По данным Н.Д. Ющука [1], В.И. Покровского и В.В. Малеева [2], бруцеллезная инфекция эпидемиологически и эпизоотологически недостаточно контролируется и приносит значительный экономический и социальный ущерб субъектам России с развитым животноводством (Северо-Кавказский, Южный и Сибирский федеральные округа).
Известно, что для бруцеллеза характерно вовлечение в патологический процесс почти всех органов и систем. Изменения со стороны мочевыделительной и половой систем описаны как характерные для пациентов с хроническим бруцеллезом и встречаются в 48,8% случаев [3-12], при этом у 18,7% больных в моче обнаруживается белок, у 11,6% - преходящие нарушения концентрационной функции почек, у 11,6% женщин - нарушение менструального цикла, сальпингоофориты и метриты и у 5,3% - привычное невынашивание беременности [3, 4, 6, 12-18].
Известно, что в патогенезе бруцеллезной инфекции могут участвовать некоторые цитокины [интерлейкины (ИЛ) -1 и -6, фактор некроза опухоли α (ФНОα)], что сказывается на состоянии здоровья женщин репродуктивного возраста при бруцеллезном поражении мочеполовой системы [6, 9, 10].
В научной литературе сведений о цитокиновом статусе при поражении почек у больных бруцеллезом женщин немного [4, 9, 18]. В связи с этим очевидно, что необходимо дальнейшее изучение механизмов поражения почек у женщин, больных различными клиническими формами бруцеллеза, для усовершенствования лечения.
Цель исследования - оценка взаимосвязи цитокинового статуса с поражением почек у больных бруцеллезом женщин.
Материал и методы
В исследование вошли 180 женщин репродуктивного возраста (15-50 лет), у 150 из них диагностировали бруцеллез различных клинических форм, а 30 были практически здоровы. От всех участников исследования получено информированное согласие (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
Всем больным проводили общеклинические лабораторные исследования: клинический анализ крови, мочи и кала. Определяли альбуминурию/протеинурию с помощью тест-полосок, микроальбуминурию, мочевину, креатинин. Были проведены проба Реберга (клиренс эндогенного креатинина), проба Зимницкого, анализ по Нечипоренко, анализ кала, биохимический анализ крови. Для подтверждения диагноза бруцеллеза использовали реакцию Райта, Хеддльсона, реакцию пассивной гемагглютинации с бруцеллезным эритроцитарным диагностикумом, внутрикожную аллергическую реакцию - пробу Бюрне, бактериологические методы выделения бруцелл из проб крови в лаборатории Республиканской противочумной станции. Инструментальные исследования включали рентгенографию, ультросонографию органов брюшной полости и почек на аппарате ультразвукового исследования с допплерографией, магнитно-резонансную томографию. Оценка цитокинового статуса включала определение ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα в сыворотке крови больных иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства ЗАО "Вектор-Бест" (Россия).
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью статистического пакета программы Statistica 10 (StatSoft). Определяли среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (±SD). Для непараметрических количественных данных определяли медиану (Ме) и квартили: 25% и 75% процентили (Р25, Р75). Для расчета достоверности различий использован непараметрический критерий Манна-Уитни [19]. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
У 51 (34%) больных бруцеллезом женщин были выявлены клинико-функциональные нарушения почек, позволяющие характеризовать их как бруцеллезную нефропатию.
У женщин, больных различными клиническими формами бруцеллеза, был проведен анализ цитокинового статуса.
Снижение уровня гемоглобина при бруцеллезе может быть результатом воздействия на организм провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИФН-β, -γ, ФНОα, неоптерина), так как они подавляют высвобождение железа из клеток макрофагов, разрастание эритроидного ростка за счет угнетения выработки эритропоэтина в почках. Выявлена обратная слабая корреляционная связь между уровнем гемоглобина и концентрацией ИЛ-1β (Rxy -0,164; р=0,05 при числе степеней свободы к=178), ИЛ-6 (Rxy -0,044; р>0,05) и ФНОα (Rxy -0,190; р<0,05).
Анализ результатов определения ИЛ-6 показал, что амплитуда колебаний уровня ИЛ-6 в крови при бруцеллезе значительная по сравнению с группой здоровых женщин. Поэтому разница между уровнем ИЛ-6 в крови у больных бруцеллезом различных форм не отличается статистически достоверно от референсных значений. Тем не менее медианные значения ИЛ-6 при остром и хроническом бруцеллезе в 4-4,5 раза превышали норму (табл. 2).
Сравнительный анализ уровня ФНОα в группах больных бруцеллезом и здоровых женщин показал, что на фоне бруцеллезной инфекции отмечается 3-кратное превышение медианы уровня провоспалительного цитокина ФНОα относительно медианы в норме. У больных острым и хроническим бруцеллезом выявлено превышение медианного значения ИЛ-6 по сравнению с нормой в 3,2 раза (табл. 3).
&hide_Cookie=yes)
Данные биохимического анализа крови показали, что уровень ревматоидного фактора значительно повышен при бруцеллезе, особенно с поражением почек. Аналогичная картина наблюдалась и с уровнем С-реактивного белка (СРБ) и циркулирующих иммунных комплексов (см. табл. 3).
Сравнительный анализ уровня ревматоидного фактора у больных бруцеллезом различных клинических форм показал, что наибольший уровень ревматоидного фактора наблюдался при хроническом бруцеллезе (Ме 25; Р25 = 21 МЕ/мл, а Р75 = 25 МЕ/мл) по сравнению с подострым бруцеллезом (Ме 13; Р25 = 12 МЕ/мл, Р75 = 18 МЕ/мл), в то время как для всех форм бруцеллеза (Ме 19; Р25 = 15 МЕ/мл, а Р75 = 22 МЕ/мл) характерно значительное повышение уровня ревматоидного фактора по отношению к нормальным значениям у здоровых женщин (Ме 2; Р25 =1 МЕ/мл и Р75 = 5 МЕ/мл).
Показатели уровней ревматоидного фактора и СРБ у женщин, больных бруцеллезом, с поражением почек, являющихся индикаторами аутоиммунных реакций в организме, также превышали аналогичные показатели группы больных бруцеллезом без поражения почек и здоровых людей.
Таким образом, результаты проведенного сравнительного анализа уровня цитокинов свидетельствуют о том, что течение бруцеллезной инфекции у женщин с поражением почек имеет связь с цитокиновым статусом больных. Данный факт может служить обоснованием для применения цитокиновых показателей с целью оценки эффективности терапии бруцеллеза и его осложнений.
Для оценки тяжести течения бруцеллеза рекомендуется внедрение и широкое применение у этой категории больных исследований цитокинового статуса с определением концентрации в крови ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα, а также уровня ревматоидного фактора и СРБ.
Результаты проведенного исследования показали, что у 47 (31,3%) больных бруцеллезом женщин обнаружены клинико-функциональные нарушения почек, позволяющие характеризовать их как бруцеллезную нефропатию, проявляющуюся лейкоцитурией, микропротеинурией, диффузными изменениями в почках, снижением скорости клубочковой фильтрации (табл. 4).
Таким образом, у больных бруцеллезом женщин, особенно с поражением почек, обнаружены иммуноопосредованные изменения, проявляющиеся активизацией острофазных белковых реакций (повышение уровня ревматоидного фактора и СРБ), увеличением концентрации в крови ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. 4-е изд. перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 656 с.
2. Покровский В.И., Малеев В.В. Актуальные проблемы инфекционной патологии // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1999. № 2. С. 17-20.
3. Анащенко А.В., Евдокимов А.В., Шульдяков А.А., Ляпина Е.П. Урогенитальная патология у больных хроническим бруцеллезом // Материалы III межрегиональной научно-практической конференции "Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики". Астрахань, 2012. С. 11-13.
4. Антонова Т.В. Поражение почек при бруцеллезе // Нефрология. 2000. Т. 24, № 4. С. 31-33.
5. Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Магомедова А.С., Тагирбекова А.Р Бруцеллез : пособие. М., 2005.
6. Даниялбекова З.М. Клинико-патогенетическая оценка состояния антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Махачкала, 2000.
7. Загоскина Т.Ю. Теоретические и прикладные аспекты конструирования твердофазных иммунохимических тест-систем для диагностики бруцеллеза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Владивосток, 2004.
8. Кутманова А.З. Патология почек при бруцеллезе : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2001.
9. Ghaznavi-Rad E., Zarinfar N. Brucellosis in pregnancy // Arak Med. Univ. J. 2012. Vol. 14, N 6. Suppl. 3. P. 100-108.
10. Mohammad K.I., Ghazaly M.M., Zaalouk T.K., Morsy A.T. Renal function in women of reproductive age with brucellosis // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2011. Vol. 41, N 2. P. 485-496.
11. Tiryaki O., Usalan C., Aydin A. An unusual manifestation of brucellosis infection: acute renal failure // Ren. Fail. 2010. Vol. 32, N 6. P 747 - 749.
12. Wareth G., Bottcher D., Melzer F., Shehata A.A. et al. Experimental infection of chicken embryos with recently de-scribed Brucella microti: pathogenicity and pathological findings // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. 2015. Vol. 41. P. 28-34.
13. Белозеров Е.С., Змушко Е.И. Органопатология при бруцеллезе // Зоонозы: актуальные вопросы в клинике и эксперименте // Сборник научных трудов VI Республиканской научно-практической конференции "Зоонозы: актуальные проблемы в клинике и эксперименте". Махачкала, 2000. С. 131-137.
14. Ляпина Е.П., Шульдякова А.А., Спирина В.Ф. Хронический бруцеллез: этиология, патогенез, клиника, лечение. Саратов : КУБиК, 2010. 149 с.
15. Ceylan K., Karahocagil M.K., Soyoral Y., Sayarlioglu H. et al. Renal involvement in Brucella infection // Urology. 2009. Vol. 73, N 6. P 1179-1183.
16. Dagli O., Dokur M., Guzeldag G., Ozmen Y. Acute renal failure due to Brucella melitensis // J. Infect. Dev. Ctries. 2011. Vol. 5, N 12. P 893-895.
17. Onaran M., Sen I., Polat F., Irkilata L. et al. Renal brucelloma: a rare infection of the kidney // Int. J. Urol. 2005. Vol. 12, N 12. P 1058-1060.
18. Туманян С.С., Туманян С.В., Рымашевский А.Н. Предикторы почечной дисфункции и возможности ее интенсивной коррекции у женщин с преэклампсией и алиментарным ожирением // Анест. и реаниматол. 2015. Т. 60, № 1. С. 42-44.
19. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. М. : Практика, 1998.
References
1. Yushchuk N.D., Vengerov Yu.Ya. Lectures on infectious diseases. 4th ed., revised and additional. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 656 p. (in Russian)
2. Pokrovskiy V.I., Maleev V.V. Actual problems of infectious pathology. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 1999; (2): 17-20. (in Russian)
3. Anashchenko A.V., Evdokimov A.V., Shuldyakov A.A., Lyapina E.P. Urogenital pathology in patients with chronic brucellosis. In: Materials of the III Interregional scientifi c-practical conference "Infectious Diseases of Adults and Children. Actual Issues of Diagnosis, Treatment and Prevention". Astrakhan’, 2012: 11-3. (in Russian)
4. Antonova T.V., Kutmanova A.Z., Te V.E. Lesion of the kidney in brucellosis. Nefrologiya [Nephrology (Saint Petersburg)]. 2000; 4 (4): 31-4. (in Russian)
5. Akhmedova M.D., Tagirova Z.G., Magomedova A.S., Tagirbekova A.R. Brucellosis: guide. Moscow, 2005. (in Russian)
6. Daniyalbekova Z.M. Clinical and pathogenetic assessment of the state of antioxidant and immune systems in patients with brucellosis: Autoabstract of Diss. Makhachkala, 2000. (in Russian)
7. Zagoskina T.Yu. Theoretical and applied aspects of the design of solid-phase immunochemical test systems for the diagnosis of brucellosis: Autoabstract of Diss. Vladivostok, 2004. (in Russian)
8. Kutmanova A.Z. Pathology of the kidneys with brucellosis: Autoabstract of Diss. Saint Petersburg, 2001. (in Russian)
9. Ghaznavi-Rad E., Zarinfar N. Brucellosis in pregnancy. Arak Med Univ J. 2012; 14 (6 Suppl 3): 100-8.
10. Mohammad K.I., Ghazaly M.M., Zaalouk T.K., Morsy A.T. Renal function in women of reproductive age with brucellosis. J Egypt Soc Parasitol. 2011; 41 (2): 485-96.
11. Tiryaki O., Usalan C., Aydin A. An unusual manifestation of brucellosis infection: acute renal failure. Ren Fail. 2010; 32 (6): 747 - 9.
12. Wareth G., Bottcher D., Melzer F., Shehata A.A., et al. Experimental infection of chicken embryos with recently de-scribed Brucella microti: pathogenicity and pathological findings. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2015; 41: 28-34.
13. Belozerov E.S., Zmushko E.I. Organopathology with brucellosis. In: Zoonoses: current issues in the clinic and experiment. In: A collection of scientific papers of the VI Republican scientific and practical conference "Zoonoses: Current Problems in the Clinic and Experiment". Makhachkala, 2000: 131-7. (in Russian)
14. Lyapina E.P., Shul’dyakova A.A., Spirina V.F. Chronic brucellosis: etiology, pathogenesis, clinic, treatment. Saratov. KUBiK. 2010: 149 p. (in Russian)
15. Ceylan K., Karahocagil M.K., Soyoral Y., Sayarlioglu H., et al. Renal involvement in Brucella infection. Urology. 2009; 73 (6): 1179-83.
16. Dagli O., Dokur M., Guzeldag G., Ozmen Y. Acute renal failure due to Brucella melitensis. J Infect Dev Ctries. 2011; 5 (12): 893-5.
17. Onaran M., Sen I., Polat F., Irkilata L., et al. Renal brucelloma: a rare infection of the kidney. Int J Urol. 2005; 12 (12): 1058-60.
18. Tumanyan S.S., Tumanyan S.V., Rymashevski A.N. Predictors of renal dysfunction and its correction in women with brucellosis. Anesteziologiya i reanimatologiya [Anesthesiology and Reanimatology]. 2015; 60 (1): 42-4. (in Russian)
19. Glantz S. Primer of biostatistics. Transl. from Engl. Moscow: Praktika, 1998. (in Russian)