Течение и исходы COVID-19 у госпитализированных пациентов с учетом уровня лимфопении

• Ботабаев Тимур Абдырахманович
• Ульянова Яна Савельевна
• Краснова Елена Игоревна
• Позднякова Лариса Леонидовна
• Хохлова Наталья Игоревна

Резюме

Цель исследования - выявление связи между тяжестью течения, исходами COVID-19 и лимфопенией у госпитализированных пациентов.

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование историй болезни 560 взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 различной степени тяжести, госпитализированных в ГБУЗ НСО "ГИКБ № 1" с декабря 2021 г. по апрель 2022 г.

У всех пациентов по данным историй болезни проанализированы анамнез жизни и болезни, клинические симптомы в динамике заболевания, показатели базового лабораторного исследования, рентгенографии и/или мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки. Уровень лимфоцитов ниже 1,3×10⁹/л (согласно лабораторным нормативам) принимали за абсолютную лимфопению.

Результаты. В соответствии с целью исследования больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены 353 больных COVID-19 с выявленной при поступлении в стационар абсолютной лимфопенией (<1,3×10⁹/л). Во 2-ю группу вошли 207 пациентов без зарегистрированной при поступлении абсолютной лимфопении. В 1-й группе пневмония диагностировалась чаще - у 69,4% пациентов, чем в группе сравнения - у 36,2% (p<0,001). Корреляционный анализ по Спирмену между степенью дыхательной недостаточности и абсолютным уровнем лимфоцитов выявил обратную связь средней силы (r=-0,572), а между степенью дыхательной недостаточности и уровнями С-реактивного белка и ферритина - в обоих случаях прямую связь умеренной силы (r =0,377 и 0,433 соответственно).

В случаях нормализации количества лимфоцитов к 6-му дню госпитализации или уменьшения лимфопении до незначительной (≥1,0×10⁹/л) большая часть больных переносили заболевание без пневмонии (21%), с пневмонией без дыхательной недостаточности (24,8%) или с дыхательной недостаточностью I или II степени (47,1%), и лишь 7% (n=11) - с дыхательной недостаточностью III степени и редкими летальными исходами (n=2).

При прогрессировании лимфопении на 6-й день госпитализации либо сохранении количества лимфоцитов <0,8×10⁹/л пневмонию регистрировали в 100% случаев, в том числе у 73,2% - с дыхательной недостаточностью III степени и летальным исходом у половины больных (53,6%).

Заключение. У госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 при наличии абсолютной лимфопении при поступлении в стационар установлены достоверно бо́льшая частота пневмонии по сравнению с больными без лимфопении. Выявлена обратная корреляционная связь средней силы между степенью дыхательной недостаточности и абсолютным уровнем лимфоцитов. Прогрессирование лимфопении или ее сохранение к 6-му дню госпитализации установлено при тяжелой степени COVID-19 и развитии неблагоприятного исхода.

Ключевые слова:лимфопения; COVID-19; пневмония; дыхательная недостаточность

За время пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) в Новосибирской области было зарегистрировано 310 012 случаев болезни [1]. Показатель заболеваемости COVID-19 составил в 2020 г. 1003,2, в 2021 г. - 2392,6, а в 2022 г. - 7718,58 на 100 тыс. населения [1]. С 2020 по 2022 г. от новой коронавирусной инфекции и ее осложнений в Новосибирской области скончались 12 723 человека [1]. Каждая волна увеличения заболеваемости COVID-19 была обусловлена циркуляцией нового штамма [2]. В 2022 г. в Российской Федерации, как и во всем мире, доминировал вариант вируса омикрон, характеризующийся высокой контагиозностью, но более низкой вирулентностью по сравнению с вариантом дельта [3]. Несмотря на более благоприятное течение инфекционного процесса, вызванного вариантом вируса омикрон, регистрировали большое количество летальных случаев среди людей пожилого возраста и коморбидных пациентов [4].

Неблагоприятный исход болезни не зависел от выраженности и длительности виремии [5]. Доказано, что он обусловлен вирусным цитопатическим поражением легочной паренхимы и патологической бесконтрольной гиперактивацией иммунной системы с развитием "цитокинового шторма", характеризующегося выбросом в кровяное русло провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1b, ИЛ-6, ИЛ-18, что приводит к фатальным патоморфологическим изменениям микрососудистого русла органов и систем [6, 7]. Во время циркуляции дельта-варианта вируса симптомы "цитокинового шторма" появлялись на 7-10-й дни болезни [8]. Самыми распространенными лабораторными маркерами развития "цитокинового шторма" были нарастание уровня С-реактивного белка (СРБ) и ферритина в крови [9, 10]. В некоторых клиниках контролировали уровень ИЛ-6, но использование данного метода ограничено из-за его высокой стоимости [11]. Задержка введения препаратов, ингибирующих ИЛ-6 и его рецепторы, может привести к обширным поражениям легких и сердца у пациентов старшего возраста, у больных с сопутствующими заболеваниями и стать фатальной [12].

В клинической диагностике одним из наиболее доступных и информативных методов, позволяющих диагностировать тяжелую форму COVID-19, является определение лейкоцитарной формулы с подсчетом количества лимфоцитов [13]. Имеются доказательства неблагоприятной прогностической значимости лимфопении, сопровождающей течение сепсиса и тяжелых инфекций [14]. Установлено, что наиболее чувствительным и ранним маркером неблагоприятного течения COVID-19 еще до развития "цитокинового шторма" является наличие лимфопении, выраженной в абсолютных числах [15]. Однако данных о прогностической роли степени лимфопении и ее динамики в течении COVID-19 у взрослых больных недостаточно.

Цель исследования - выявление связи между тяжестью течения, исходами COVID-19 и лимфопенией у госпитализированных пациентов.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование историй болезни 560 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 различной степени тяжести, госпитализированных в ГБУЗ НСО "ГИКБ № 1" с декабря 2021 г. по апрель 2022 г.

Критерии включения в исследование: возраст 15 лет и старше; наличие COVID-19 подтверждено выявлением РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в материале мазка из носоглотки.

Критерии невключения: наличие других заболеваний и состояний, сопровождающихся развитием лимфопении (ВИЧ-инфекция, первичный иммунодефицит, онкогематологические и аутоиммунные заболевания, длительный прием иммунодепрессантов на амбулаторном этапе по поводу хронических сопутствующих заболеваний, беременность).

У пациентов, включенных в исследование, проведен анализ анамнеза жизни и болезни, показателей клинического анализа крови и мочи, уровней аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), мочевины, креатинина, ферритина, СРБ, прокальцитонина. Оценены результаты бактериологического исследования мокроты, крови, мочи и/или бронхоальвеолярной жидкости. Проанализированы результаты двукратного клинического анализа крови: при поступлении больных в стационар (оценка наличия лимфопении: выявлена или нет) и на 6-й день госпитализации (контроль абсолютного уровня лимфоцитов в динамике). Нижняя граница нормального значения числа лимфоцитов соответствовала 1,3×10⁹/л (согласно референсным значениям лаборатории клиники). Уровень лимфоцитов ниже этого показателя считали лимфопенией. Принята следующая градация степеней лимфопении: число лимфоцитов от 1,3 до 1,0×10⁹/л оценивали как незначительную лимфопению, от 1,0 до 0,5×10⁹/л - как умеренную, ниже 0,5×10⁹/л - как тяжелую.

Использовали следующие инструментальные методы исследования: рентгенографию и/или мультиспиральную компьютерную томографию органов грудной клетки, электрокардиографию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Определение тяжести течения COVID-19 и объема медикаментозной терапии проводили в соответствии с актуальной версией Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [16]. Степень острой дыхательной недостаточности (ДН) определяли в соответствии с рекомендациями Национального руководства по пульмонологии [17] и по критерию насыщения SpО₂ артериальной крови.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 10.0 и Microsoft Office Excel в операционной среде Windows 10. Рассчитывали экстенсивные показатели, средние величины исследуемых параметрических показателей (М) и среднюю ошибку (m). Достоверность различий (р) определяли с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни (U-критерий) и Пирсона (χ²). Если в таблице 2×2 хотя бы одна из сравниваемых частот была менее 10, использовали двусторонний точный критерий Фишера для получения значения достигнутого уровня значимости (р). Для определения шансов благоприятного исхода вычисляли отношение шансов (ОШ), их 95% доверительные интервалы (ДИ). Для количественной оценки статистического изучения связи между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Среди 560 пациентов с COVID-19 преобладали женщины - 58,6% (328 из 560). Возраст больных варьировал от 15 до 100 лет и составил в среднем 56,5±5,7 года.

Сопутствующая патология выявлена у большинства больных - 76,3% (427 из 560). Частота сопутствующих заболеваний приведена на рис. 1.

Среди сопутствующей патологии чаще всего регистрировали гипертоническую болезнь. Отмечено, что практически у 2/3 больных COVID-19 протекал на фоне ≥2 хронических заболеваний.

На I этапе исследования больные были разделены на 2 группы. В 1-ю (основную) группу включены 353 больных COVID-19 с выявленной при поступлении в стационар лимфопенией (<1,3×10⁹/л), среди них преобладали женщины (58,4%), доля мужчин - 41,6%. Во 2-ю группу (группу сравнения) вошли 207 пациентов с COVID-19 без зарегистрированной при поступлении лимфопении, в которой также преобладали женщины (57,5 против 42,5% мужчин). Средний возраст больных в 1-й группе составил 57,5±7,2 года, во 2-й - 55,4±4,2 года. В основной группе пациенты были госпитализированы в среднем через 6,6±5,2 дня болезни, в группе сравнения - через 6,5±5,2 дня от начала заболевания. Таким образом, обе группы по полу, возрасту и срокам госпитализации были сопоставимы.

Сравнение частоты выявления поражения легких у больных выявило достоверно более частое развитие пневмонии в основной группе: 69,4% (245 из 353) против 36,2% (75 из 207) в группе сравнения, χ²= 58,634, p<0,001.

Проведенный корреляционный анализ по Спирмену между степенью ДН и абсолютным уровнем лимфоцитов выявил обратную связь средней силы (r=-0,572), а между степенью ДН и уровнями СРБ и ферритина в обоих случаях - прямую корреляционную связь умеренной силы (r=0,377 и 0,433 соответственно).

На II этапе исследования был проведен анализ частоты регистрации пневмонии у 192 больных COVID-19, госпитализированных на ранних сроках болезни (1-4-й день). Установлено, что у 64,3% (72 из 112) пациентов с лимфопенией, поступивших в первые 4 дня болезни, поражение легких встречалось чаще, чем у пациентов без лимфопении, - 21,2% (17 из 80), χ²=34,757, p<0,001.

На III этапе исследования во второй точке контроля (6-й день госпитализации) проанализированы динамика лимфопении и тяжесть поражения легких. Из 353 пациентов с лимфопенией при поступлении содержание лимфоцитов на 6-й день госпитализации было определено у 254. У 157 (61,8%) из 254 число лимфоцитов возросло до уровня >1,0×10⁹/л и у 118 (75%) из 254 нормализовалось (≥×10⁹/л). При этом у 33 (21%) из 157 больных заболевание протекало без поражения легких, а у 39 (24,8%) из 157 - с развитием пневмонии легкой степени тяжести без признаков ДН (рис. 2).

Пневмония с развитием ДН I или II степени установлена у 47,1% (74 из 157), а у 7% (11 из 157) заболевание протекало с развитием тяжелой пневмонии, ДН III степени. Из них 2 пациента 86 лет, поступили на 2-й день заболевания, остальные 9 - в более поздние сроки (от 7-го до 15-го дня болезни). У всех 11 больных отмечен неблагоприятный коморбидный фон: сахарный диабет 2-го типа, ожирение, у 4 пациентов - ишемическая болезнь сердца, кардиосклероз, цереброваскулярная болезнь. Большая часть больных (98,7%) выписана из стационара с улучшением через 17±3 дня госпитализации, за исключением 2 пациентов в возрасте 64 и 75 лет, поступивших на 7-й и 8-й дни заболевания с тотальным поражением легких, повлекшим летальный исход.

Примерно в 1/3 анализируемых случаев COVID-19 с исходной лимфопенией (38,2%, или 97 из 254 пациентов) на 6-й день госпитализации регистрировали прогрессирование уровня лимфопении: число лимфоцитов сохранялось <1,0×10⁹/л, а в 28,3% (72 из 254) было <0,8×10⁹/л. Пневмония с признаками ДН зарегистрирована во всех 97 случаях, а у 2/3 пациентов - 73,2% (71 из 97) развивалась ДН III степени достоверно чаще, чем в группе больных с положительной динамикой лимфопении, χ²=120,15, p<0,001 (см. рис. 2). Заболевание закончилось летальным исходом у 52 (53,6%) из 97 больных в связи с прогрессированием ДН в различные сроки госпитализации (от 2-го до 30-го дня).

Полученные результаты согласуются с данными других авторов. Для оценки лимфопении как маркера тяжести COVID-19 [18] проведен метаанализ 10 исследований, в которых показано, что тяжелое течение заболевания связано со снижением количества лимфоцитов, и это может быть использовано для раннего выявления пациентов с возможным прогрессированием пневмонии и ДН. В ходе метаанализа 7 исследований, проведенного с участием 1905 пациентов, показано, что увеличение уровня СРБ (ОШ 3,0; 95% ДИ 2,1-4,4), лимфопения (ОШ 4,5; 95% ДИ 3,3-6,0) и повышение уровня лактатдегидрогеназы (ОШ 6,7; 95% ДИ 2,4-18,9) достоверно связаны с тяжестью заболевания [19]. Также имеются данные о 81 пациентах со среднетяжелым течением пневмонии и 43 больных с тяжелой ее формой. Установлена достоверно чаще регистрирующаяся абсолютная и относительная лимфопения у пациентов с тяжелой пневмонией, потребовавшей кислородной поддержки и интенсивной терапии [13]. При обследовании 70 больных, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии COVID-центра ФКБУ ФНКЦ ФМБА России, выявили предикторы тяжелого течения пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и риска неблагоприятного исхода. В их числе мужской пол, возраст старше 70 лет и исходная лимфоцитопения <0,98×10⁹/л, далее следуют лабораторные проявления гипервоспалительной реакции организма [11].

Полученные результаты с учетом опубликованных данных позволяют считать, что уровень лимфопении является важным прогностическим признаком тяжелого течения COVID-19 с развитием объемного поражения легких и ДН.

Заключение

Анализ частоты поражения легких у 560 взрослых госпитализированных больных с COVID-19 позволил установить достоверно более частое развитие пневмонии в группе больных с абсолютной лимфопенией при поступлении в стационар: 69,4 по сравнению с 36,2% в группе пациентов без лимфопении, χ²= 58, 634, p<0,001. Выявлено, что у пациентов, госпитализированных в первые 4 дня болезни, при наличии лимфопении при поступлении поражение легких также встречалось чаще - в 64,3% случаев, чем у пациентов без лимфопении - 21,2% , χ²= 34,757, p<0,001.

Выявлена обратная корреляционная связь средней силы между степенью ДН и абсолютным уровнем лимфоцитов при поступлении.

В случаях нормализации количества лимфоцитов или уменьшения лимфопении до незначительной степени к 6-му дню госпитализации часть больных переносили заболевание без пневмонии или с пневмонией без ДН (45,8%), и лишь у 7% развилась ДН III степени с редкими летальными исходами (2 человека). Тогда как при прогрессировании лимфопении на 6-й день госпитализации или сохранении ее с числом лимфоцитов <0,8×10⁹/л частота развития пневмонии составляла 100%. Тяжелая степень ДН (III) у этих больных регистрировалась достоверно чаще, чем в группе больных с положительной динамикой лимфопении (χ²=120,15, p<0,001), частота летального исхода составила 53,6%.

Прогрессирование лимфопении или ее сохранение к 6-му дню госпитализации отмечено при тяжелом течении COVID-19 и развитии неблагоприятного исхода.

Таким образом, для раннего прогноза течения COVID-19 необходимо учитывать уровень лимфоцитопении и другие клиническо-лабораторные предикторы, что позволит избрать рациональную тактику ведения пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мониторинг инфекционной заболеваемости Новосибирской области. Информационный ресурс ООО "НПО “КРИСТА”" - Криста BI и iМониторинг. URL: https://www.iminfin.ru/areas-of-analysis/health/perechen-zabolevanij?territory=50000000

2. Aleem A., Akbar Samad A.B., Slenker A.K. Emerging variants of SARS-CoV-2 and novel therapeutics against coronavirus (COVID-19). 2022 Oct 10 // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022 Jan. PMID: 34033342.

3. Assessment of the further spread and potential impact of the SARS-CoV-2 Omicron variant of concern in the EU/EEA [Электронный ресурс]. URL: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-19th%20update-27-jan-2022.pdf (дата обращения: 15.03.2023).

4. Глыбочко П.В, Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Факторы риска раннего развития септического шока у больных тяжелым COVID-19 // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 11. С. 17-23.

5. Meo S.A., Meo A.S., Al-Jassir F.F., Klonoff D.C. Omicron SARS-CoV-2 new variant: global prevalence and biological and clinical characteristics // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021. Vol. 25, N 24. P. 8012-8018. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202112_27652 PMID: 34982465.

6. Ершов А.В., Сурова В.Д., Долгих В.Т., Долгих Т.И. Цитокиновый шторм при новой коронавирусной инфекции и способы его коррекции // Антибиотики и химиотерапия. 2020. Т. 65, № 11-12. С. 27-37.

7. Mehta P., McAuley D.F., Broun M. COVID-19 consider cytokine storm syndromes and immunosuppression // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 229. P. 1033-1034. DOI: https://doi.org/101016/s0140-6736(20)30628-0

8. Bouzid D., Visseaux B., Kassasseya C., Daoud A., Fémy F., Hermand C. et al.; IMProving Emergency Care (IMPEC) FHU Collaborators Group. Comparison of patients infected with Delta versus Omicron COVID-19 variants presenting to Paris Emergency Departments: a retrospective cohort study // Ann. Intern. Med. 2022. Vol. 175, N 6. P. 831-837. DOI: https://doi.org/10.7326/M22-0308 Epub 2022 Mar 15. PMID: 35286147; PMCID: PMC8941485.

9. Zhang Z.L., Hou Y.L., Li D.T., Li F.Z. Laboratory findings of COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2020. Vol. 80, N 6. P. 441-447. DOI: https://doi.org/10.1080/00365513.2020.1768587

10. Cheng L., Li H., Li L., Liu C., Yan S., Chen H. et al. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Lab. Anal. 2020. Vol. 34, N 10. Article ID e23618. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.23618; PMID: 33078400; PMCID: PMC7595919.

11. Клыпа Т.В., Бычинин М.В., Мандель И.А., Андрейченко С.А., Минец А.И., Колышкина Н.А. и др. Клиническая характеристика пациентов с COVID-19, поступающих в отделение интенсивной терапии. Предикторы тяжелого течения // Клиническая практика. 2020. Т. 11, № 2. С. 6-20.

12. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19): значение ингибиторов IL-6 // Пульмонология. 2020. Т. 30, № 5. С. 629-644. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-629-644

13. Прищепенко В.А., Юпатов Г.И., Окулич В.К. Прогнозирование тяжелого течения заболевания у пациентов с вирусными пневмониями, предположительно вызванными COVID-19 // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2020. Т. 19, № 3. С. 69-78.

14. Finfer S., Venkatesh B., Hotchkiss R.S., Sasson S.C. Lymphopenia in sepsis-an acquired immunodeficiency? // Immunol. Cell Biol. 2023. Vol. 101, N 6. P. 535-544. DOI: https://doi.org/10.1111/imcb.12611; PMID: 36468797.

15. Lee J., Park S.S., Kim T.I., Lee D.Y., Kim D.W. Limphopenia as a biological predictor of outcomes in COVID-19 patients: a nationwide cohort study // Cancer (Basel). 2021. Vol. 13. P. 471.

16. Временные методические рекомендации "Профилактика диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 17 (14.12.2022).

17. Пульмонология : национальное руководство / под ред. А.Г. Чучалина. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014.

18. Нuang G., Kovalic A.J., Graber C.J. Prognostic value of leukocytosis and lymphopenia for coronavirus diseases severity // Emerg. Infect. Dis. 2020. Vol. 26, N 8. P. 1839-1841. DOI: https://doi.org/10.3201/eid2608.201160

19. Zhang Z.L., Hou Y.L., Li D.T., Li F.Z. Laboratory findings of COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2020. Vol. 80, N 6. P. 441-447. DOI: https://doi.org/10.1080/00365513.2020.1768587

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)