Ревакцинация против новой коронавирусной инфекции: современное состояние проблемы (материал для подготовки лекции)

• Костинов Михаил Петрович
• Андреева Наталия Петровна
• Раичич Стефан Радолюб
• Костинова Аристица Михайловна

Резюме

В статье обобщены и систематизированы результаты исследований, проведенных в разных странах, касающиеся научного обоснования необходимости ревакцинации против новой коронавирусной инфекции. Приведены данные об эффективности, реактогенности, иммуногенности различных вакцин, применяемых для проведения ревакцинации населения за рубежом. Особое внимание уделено результатам исследований по изучению сравнительной эффективности ревакцинации с применением вакцин разного типа.

Ключевые слова:новая коронавирусная инфекция; COVID-19; SARS-CoV-2; вакцины; ревакцинация; бустерная вакцинация

Циркуляция различных штаммов SARS-CoV-2 и сохраняющиеся высокие уровни заболеваемости новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) требуют проведения массовой вакцинации, а также обоснования подходов к ревакцинации.

В мире выделено не менее 5 основных вариантов штаммов SARS-CoV-2, среди них B.1.1.7 (Великобритания), B.1.351 (США), P.1 (Бразилия), B.1.427 и B.1.429 (США, Калифорния), B.1.617, или дельта (Индия), B.1.1.529, или омикрон (ЮАР, Ботсвана), XE - мутация подвидов омикрон-штамма BA.1 и BA.2 (Великобритания).

При определении необходимости ревакцинации специалисты считают важным оценивать характер циркулирующего штамма SARS-CoV-2, тип применяемой вакцины, а также особенности организма человека - его восприимчивость к инфекции. Как известно, "золотым стандартом" выявления восприимчивости организма к возбудителю инфекционной болезни является исследование уровня защитных антител. Однако данное исследование не рассматривается как обязательное для решения вопроса о необходимости ревакцинации. Это обусловлено тем, что еще не установлены уровни протективных антител или защитных клеток, обеспечивающих поддержание напряженного иммунитета к возбудителю.

Продолжаются поиски и изучение потенциальных маркеров, характеризующих состояние иммунной защиты. Определение уровня сероконверсии проводят стандартными методами, при этом статус выявляемой серопозитивности индивида зависит от чувствительности и специфичности проводимого анализа. В этой связи получаемые исследователями результаты не всегда сопоставимы.

В качестве международного стандарта измерения гуморального иммунитета Всемирная организация здравоохранения утвердила такой маркер, как BAU (binding antibody units - единицы связывающих антител), который пока не вошел в рутинную практику исследований.

В условиях продолжающейся активной мутации генов коронавируса, в результате которой каждый реассортант с определенной цикличностью приводит к новым волнам заболеваемости, проведение вакцинации до сих пор не везде носит полномасштабный характер. В России вакцинация проводится по эпидемическим показаниям, а срок ревакцинации определен не ранее чем через 6 мес после первичной вакцинации [1].

В других странах рекомендации по срокам проведения ревакцинации различаются. В США по рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний (СDС) срок ревакцинации сократили с 6 до 5 мес. 6-месячный интервал для бустерной вакцинации установили для мРНК вакцин Comirnaty (Pfizer/BioNTech) и Spikevax (Moderna). Интервал для бустерной вакцинации векторной вакциной на основе аденовируса человека Johnson & Johnson - каждые 2 мес [2]. В Великобритании рассматривается вопрос о введении бустерной дозы вакцины через 3 мес.

В определении сроков ревакцинации, как отмечено выше, определенное значение имеет тип вакцины, используемой для массовой вакцинации. Высокий профиль серопротекции используемых вакцин позволяет делать выводы об эпидемиологической эффективности вакцинации против коронавирусной инфекции. Например, в недавно проведенных исследованиях показано, что больше всего от коронавируса защищены переболевшие люди, прошедшие вакцинацию [3], что объяснимо и весьма ожидаемо.

Израиль - одна из первых стран, в которой стали проводить массовую ревакцинацию. В октябре 2021 г. в журнале The New England была опубликована статья, в которой приведены результаты масштабного исследования эффективности бустерных доз вакцин против COVID-19 [4]. Ученые анализировали данные более 1 млн пациентов старше 60 лет, разделив их на группы - получивших и не получивших бустерные дозы. По крайней мере, через 12 дней после введения бустерной дозы частота подтвержденной COVID-19 была в 11,3 раза [95% доверительный интервал (ДИ) 10,4-12,3] ниже в группе с проведенной бустеризацией, чем в группе без нее, а частота тяжелого течения заболеваний была ниже в 19,5 раза (95% ДИ 12,9-29,5).

В Великобритании с 1 по 30 июня 2021 г. в рамках маскированного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования II фазы COV-BOOST по сравнительной оценке безопасности и иммуногенности 7 вакцин против COVID-19 в качестве 3-й бустерной дозы для людей, полностью привитых ранее 2 дозами векторной вакцины на основе нереплицирующегося аденовируса шимпанзе ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) или мРНК-вакциной BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), были обследованы 3498 человек [5]. В исследовании приняли участие 2878 людей старше 30 лет, проживающих в Великобритании, которые соответствовали критериям отбора и получили вакцину против COVID-19 или контрольную четырехвалентную менингококковую конъюгированную вакцину (Pfizer MenACWY; 1:1:1:1).

Первую дозу вакцины против COVID-19 участники получили в период с декабря 2020 г. по февраль 2021 г. Выборка - социальные и медицинские работники, а также жители домов престарелых 75 лет и старше.

Средний возраст участников в группе ChAd/ChAd (AstraZeneca) составлял 53 года (межквартильный размах 44-61 год) в младшей возрастной группе и 76 лет (73-78 лет) в старшей возрастной группе. У участников в группе BNT/BNT (Pfizer-BioNTech) средний возраст - 51 год (41-59 лет) в младшей возрастной группе и 78 лет (75-82 года) в старшей возрастной группе. В исследуемых группах ChAd/ChAD и BNT/BNT 676 (46,7%) и 770 (53,6%) участников соответственно - женщины.

В группе BNT/BNT 3-я, бустерная доза была получена не ранее чем через 84 дня после 2-й дозы, в группе ChAd/ChAd - не ранее чем через 70 дней. Каждую группу разделили на подгруппы A, B и C, внутри которых случайным образом определяли реципиентов одной из вакцин или контрольных участников. В группе А тестировали вакцины: белковую субъединичную NVX-CoV2373 (NVX, Novavax), половину дозы NVX и ChAd; в группе B - BNT, инактивированную вакцину VLA2001 (VLA, Valneva), половину дозы VLA и векторную вакцину на основе аденовируса человека Ad26.COV2.S (Ad26, Janssen); в группе C - mRNA1273 (m1273, Moderna), немецкую мРНК вакцину CVnCov (CVn, CureVac) и половину дозы BNT. Люди контрольной группы получили вакцину MenACWY против менингококковой инфекции. Все вакцины вводили внутримышечно, в плечо.

В течение первых 7 дней после введения бустерной дозы регистрировали побочные эффекты. Антительный и клеточный иммунный ответ оценивали на 28-й день у всех участников - проводили измерение уровня антител IgG к S-белку SARS-CoV-2, анализ нейтрализации псевдовирусов, несущих S-белки исходного уханьского штамма коронавируса и штамма дельта, нейтрализации живого уханьского вируса, Т-клеточный ответ на антигены уханьского штамма, а также штаммы альфа, бета и дельта. Из общей выборки была выделена когорта для оценки динамики иммунного ответа. Антительный ответ у участников данной когорты оценивали на 0, 7 и 28-й дни, клеточный - на 0, 14 и 28-й дни с учетом возраста участников (30-69 или 70 лет и старше).

По результатам исследования 3 вакцины показали повышенную реактогенность: m1273 в группах ChAd/ChAd и BNT/BNT, ChAd и Ad26 в группе BNT/BNT. На 28-й день после 3-й дозы уровень антител в группе ChAd/ChAd возрастал в 1,8-32,2 раза. Наименьший прирост уровня антител давала половина дозы VLA, наибольший - m1273. Для m1273 также наблюдали значительное усиление клеточного ответа против уханьского штамма (в 3,6 раза). В группе BNT/BNT после 3-й дозы титры антител возросли в 1,3-11,5 раза. Наиболее слабый эффект также дала половина дозы VLA, наиболее сильный - m1273. После m1273 клеточный ответ усиливался максимум в 4,7 раза. Половина дозы VLA не повышала клеточный ответ в обеих группах, при этом полная доза VLA чаще всего вызывала серьезные побочные эффекты (5 из 24 случаев).

Показатели иммунного ответа у участников разных возрастных групп были примерно одинаковыми. Нейтрализующая активность антител против уханьского штамма коррелировала с таковой против штамма дельта, но во втором случае была несколько ниже. Максимальный антительный ответ регистрировали на 7-й день для половины дозы BNT, полной дозы BNT и m1273 для обеих групп. В остальных случаях титр антител увеличивался с 7-го по 28-й день после прививки. Авторы отметили, что уменьшение дозировки BNT вдвое никак не влияло на побочные эффекты, но обеспечивало эффект, равносильный полной дозе. Таким образом, пришли к заключению о возможности уменьшения дозировки мРНК-вакцин для проведения 3-й прививки. Данная рекомендация, безусловно, позволяет увеличить количество доступных доз вакцины.

Результаты у людей возрастной группы 30-69 лет были такими же, как и в возрастной группе 70 лет и старше. Наиболее распространенными местными и общими реакциями оказались боль в месте введения вакцины и усталость. Нежелательные явления чаще наблюдали у людей возрастной группы 30-69 лет. Всего было зарегистрировано 24 серьезных нежелательных явления: 5 в контрольной группе (2 в контрольной группе A, 3 в контрольной группе B и ни одного в контрольной группе C), 2 в Ad26, 5 в VLA, 1 в группе, получившей половину дозы VLA, 1 в BNT, 2 в группе, получившей половину дозы BNT, 2 в ChAd, 1 в CVn, 2 в NVX, 2 в группе, получившей половину дозы NVX, и 1 в m1273.

К ограничениям исследования авторы относят отсутствие в выборке участников моложе 30 лет и короткий промежуток времени между введением 2-й и 3-й дозой вакцины (меньше чем промежуток между 1-й и 2-й дозой вакцины), что могло привести к менее выраженному воздействию на формирование T-клеточного ответа и иммунологической памяти.

По мнению исследователей, системам и учреждениям здравоохранения разных стран в дальнейшем следует разработать критерии по выбору бустерной вакцины для конкретной группы населения, взяв за основу иммунологические данные, побочные эффекты, доступность и эпидемическую ситуацию.

В ходе исследования наблюдали за 843 208 участниками в возрасте 50 лет и старше, имевшими в анамнезе по крайней мере 5 мес тому назад 2 дозы BNT162b2, из которых 758 118 (90%) получили бустер в течение 54-дневного периода исследования. Показано, что смерть по причине COVID-19 зарегистрирована у 65 участников в группе с бустеризацией (0,16 на 100 тыс. человек в день) и у 137 участников в группе без нее (2,98 на 100 тыс. человек в день) [6]. Скорректированный коэффициент риска смерти от COVID-19 в группе, имевшей бустер, по сравнению с группой без него составил 0,10 (95% ДИ от 0,07-0,14; р<0,001). Следовательно, среди участников, получивших бустерную вакцинацию, по крайней мере через 5 мес после 2-й дозы BNT162b2 летальность от COVID-19 на 90% была более низкой, чем среди участников исследования, которые не получали ревакцинацию.

В исследовании A. Spitzer и соавт. участвовали 1928 добровольцев, средний возраст которых составил 44 года (IQR, 36-52 года), из них 1381 (71,6%) - женщины [7]. Участники завершили двукратную вакцинацию в среднем за 210 дней (205-213 дней) до включения в исследование. В общей сложности 1650 (85,6%) участников получили бустерную дозу. В течение 39 дней наблюдения заражение SARS-CoV-2 подтверждено у 44 участников, а у 31 (70,5%) из них были выявлены клинические симптомы заболевания. 5 случаев заражения SARS-CoV-2 произошли у участников, получивших бустерную иммунизацию, и у 39 участников, не получивших ее. Соотношение рисков заражения SARS-CoV-2 составило 0,07 (95% ДИ 0,02-0,20), что подтверждает эпидемиологическую эффективность ревакцинации.

Известно, что вакцины против COVID-19, выпускаемые на разных платформах, различаются по эффективности, продолжительности защитного действия и частоте побочных эффектов. Q. He и соавт. исследовали возможные преимущества гетерологичной стратегии прайм-бустинга (prime-boost), в которой использовали различные комбинации 4 типов ведущих кандидатов на вакцину против COVID-19. Эти кандидатные вакцины проходят клинические испытания в Китае, доклиническое тестирование было проведено на животных [8]. Результаты показали, что последовательная иммунизация аденовирусной векторной вакциной с последующим введением вакцин разных типов (инактивированной, рекомбинантной, субъединичной, мРНК-вакцины) специфически повышала уровни нейтрализующих антител и способствовала модуляции иммунного ответа на преимущественное формирование нейтрализующих антител. Более того, гетерологичный режим прайм-бустинга с аденовирусной векторной вакциной также улучшал Th1-зависимый Т-клеточный ответ.

Полученные результаты дают новые идеи для разработки и применения вакцин против COVID-19. Данный подход отчасти был осуществлен в России, где на практике применяют вакцины, индуцирующие различные механизмы формирования иммунного ответа, первой из которых для массовой иммунизации была использована векторная вакцина.

Имеются данные о применении гомологичных и гетерологичных бустерных вакцин против COVID-19.

Клиническое исследование I-II фазы, проведенное в 10 центрах в США, включало взрослых, завершивших курс вакцинации против COVID-19 по крайней мере за 12 нед до начала исследования, не имели тяжелого острого респираторного синдрома в анамнезе и получили бустерную инъекцию 1 из 3 вакцин: мРНК-1273 (Moderna) в дозе 100 мкг, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson-Janssen) или BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) в дозе 30 мкг. Первичными результатами анализа были безопасность, реактогенность и иммуногенность на 15-й и 29-й дни исследования. Из 458 участников, включенных в исследование, 154 получили вакцину мРНК-1273, 150 - векторную Ad26.COV2.S и 153 - мРНК вакцину BNT162b2 в качестве бустерных вакцин; 1 участник назначенную вакцину не получал.

Показано, что более чем половина реципиентов отметили боль в месте инъекции, недомогание, головную боль или миалгию. Для всех комбинаций вакцин титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 увеличились в 4-73 раза, а титры связывающих антител увеличились в 5-55 раз. Гомологичные бустеры увеличивали титры нейтрализующих антител в 4-20 раз, тогда как гетерологичные увеличивали титры в 6-73 раза. Уровень спайк-специфического Т-клеточного ответа увеличивался во всех подгруппах, кроме подгруппы, получившей гомологичный бустер Ad26.COV2.S. Количество CD8⁺-Т-клеток было более устойчивым у реципиентов, получивших Ad26.COV2.S, в то время как гетерологичная бустерная иммунизация вакциной Ad26.COV2.S существенно увеличивала спайк-специфические CD8⁺-T-клетки у реципиентов, получавших мРНК-вакцину.

Таким образом, гомологичные и гетерологичные бустерные вакцины показали приемлемый профиль безопасности и были иммуногенными у взрослых, завершивших курс первичной вакцинации против COVID-19 не менее чем за 12 нед до начала исследования [9].

Исследование гетерологичной и гомологичной бустерной вакцинации против COVID-19 было проведено в Бразилии с 16 августа по 1 сентября 2021 г. среди участников, ранее получавших 2 дозы инактивированной цельновирионной вакцины CoronaVac (Sinovac, Китай). Показано, что уровни антител были низкими через 6 мес после предшествующей иммунизации 2 дозами CoronaVac. Установлено, что все 4 вакцины, введенные в виде 3-й бустерной дозы, вызывали значительное увеличение количества связывающих и нейтрализующих антител. Однако гетерологичная вакцина приводила к более сильным иммунным ответам [10].

В ходе многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования II фазы (CombiVacS) изучена реактогенность и иммуногенность бустера BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) у реципиентов в возрасте 18-60 лет в 5 университетских госпиталях Испании, получивших до этого единичную дозу вакцины ChAdOx1-S (AstraZeneca). По результатам исследователями было установлено, что мРНК вакцина BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), введенная в качестве 2-й дозы у людей, первично вакцинированных векторной вакциной ChAdOx1-S (AstraZeneca), индуцировала сильный иммунный ответ с приемлемым и управляемым профилем реактогенности [11].

Имеются данные о применении 3-й дозы вакцины BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) у людей старше 16 лет, получивших 2 дозы вакцины BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) по 30 мкг не менее 6 мес назад, после чего им была введена 3-я доза вакцины BNT162b2 или плацебо. Авторами были оценены безопасность и эффективность вакцины против COVID-19 через 7 дней после введения 3-й дозы. В общей сложности 5081 участник получил 3-ю дозу BNT162b2, а 5044 участника - плацебо. Средний интервал между 2-й и 3-й дозой составил 10,8 мес в группе получивших ревакцинацию, и 10,7 мес в группе получивших плацебо; медиана наблюдения составила 2,5 мес. Местные и общие реакции после введения 3-й, бустерной, дозы, как правило, были легкими либо отсутствовали. Не установлено новых нежелательных явлений и не зарегистрировано ни одного случая миокардита или перикардита. 3-я доза вакцины BNT162b2 обеспечила эффективность 95,3% в отношении COVID-19 по сравнению с двумя дозами вакцины BNT162b2 [12].

Заключение

Проведенные исследования продемонстрировали эффективность ревакцинации против новой коронавирусной инфекции. Наилучший эффект достигается введением в качестве бустирующей дозы вакцины, гетерологичной по отношению к использованной для вакцинации. Незначительные нежелательные явления, возникающие после ревакцинации и даже их отсутствие у отдельных возрастных групп свидетельствуют о важности проведения ревакцинации против COVID-19 прежде всего в группах риска.

Литература

1. Официальный сайт Министерства здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации "Порядок проведения вакцинации взрослого населения против COVID-19". URL: https://minzdrav.gov.ru/news/2021/07/02/16927-utverzhdeny-vremennye-metodicheskierekomendatsii-poryadok-provedeniya-vaktsinatsii-vzroslogonaseleniya-protiv-covid-19

2. Официальный сайт Центра по контролю заболеваний США. COVID-19 Vaccine Booster Shots. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/booster-shot.html

3. Schmidt F., Weisblum Y., Rutkowska M. et al. High genetic barrier to SARS-CoV-2 polyclonal neutralizing antibody escape // Nature. 2021. Vol. 600, N 7889. P. 512-516.

4. Bar-On Y.M., Goldberg Y., Mandel M. et al. Protection of BNT162b2 vaccine booster against COVID-19 in Israel // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 15. P. 1393-1400.

5. Munro A.P.S, Janani L., Cornelius V. et al. Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial // Lancet. 2021. Vol. 398, N 10 318. P. 2258-2276.

6. Arbel R., Hammerman A., Sergienko R. et al. BNT162b2 vaccine booster and mortality due to COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 26. P. 2413-2420.

7. Spitzer A., Angel Y., Marudi O. et al. Association of a third dose of BNT162b2 vaccine with incidence of SARS-CoV-2 infection among health care workers in Israel // JAMA. 2022. Vol. 327, N 4. P. 341-349.

8. He Q., Mao Q., An C. et al. Heterologous prime-boost: breaking the protective immune response bottleneck of COVID-19 vaccine candidates // Emerg. Microbes Infect. 2021. Vol. 10, N 1. P. 629-637.

9. Atmar R.L., Lyke K.E., Deming M.E. et al. Homologous and heterologous COVID-19 booster vaccinations // N. Engl. J. Med. 2022. Vol. 386. P. 1046-1057.

10. Clemens S.A.C., Weckx L., Clemens R. et al. Heterologous versus homologous COVID-19 booster vaccination in previous recipients of two doses of CoronaVac COVID-19 vaccine in Brazil (RHH-001): a phase 4, non-inferiority, single blind, randomised study // Lancet. 2022. Vol. 399, N 10 324. P. 521-529.

11. Borobia A.M., Carcas A.J., Pérez-Olmeda M. et al. Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial // Lancet. 2021. Vol. 398, N 10 295. P. 121-130.

12. Moreira E.D., Kitchin N., Xu X. et al. Safety and efficacy of a third dose of BNT162b2 COVID-19 vaccine // N. Engl. J. Med. 2022. Vol. 386. P. 1910-1921.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)