Резистентность ВИЧ-1 к препаратам первой линии антиретровирусной терапии

• Капустин Дмитрий Вячеславович
• Краснова Елена Игоревна
• Налимова Татьяна Михайловна
• Крикливая Надежда Павловна
• Халиков Максим Равильевич
• Екушов Василий Евгеньевич
• Тотменин Алексей Владимирович
• Готфрид Людмила Геннадьевна
• Гашникова Мария Петровна
• Сивай Мария Владимировна
• Хохлова Наталья Игоревна
• Демченко Светлана Владимировна
• Ульянова Яна Савельевна
• Гашникова Наталья Матвеевна

Резюме

Цель исследования - анализ резистентности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам первой линии у ВИЧ-инфицированных на фоне применения схем антиретровирусной терапии (АРТ) с различным генетическим барьером к лекарственной устойчивости.

Материал и методы. Выполнено обследование 271 больного с диагнозом "ВИЧ-инфекция" на разных стадиях заболевания, в возрасте от 21 года до 59 лет, наблюдавшихся в 2018-2022 гг. в Центре по профилактике и борьбе со СПИД в составе ГБУЗ НСО "ГИКБ № 1" г. Новосибирска и получавших АРТ.

Критерии включения пациентов в исследование: выявленная вирусологическая неэффективность на фоне ранее проводимой успешной АРТ препаратами первой линии, когда в течение 3-6 мес регистрировался неопределяемый уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ. Выполнен ретроспективный анализ степени приверженности пациентов АРТ по следующим критериям: отсутствие пропусков приема препарата - высокая степень приверженности; однократные пропуски - средняя; прерывание схемы лечения более чем на 7 дней - низкая. У всех больных оценивали пути инфицирования ВИЧ, показания к обследованию, принадлежность к группам риска заражения. На базе ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" проведено исследование ВИЧ-1 на лекарственную устойчивость и генотипирование.

Результаты. По совокупности всех зарегистрированных мутаций ВИЧ-1 резистентные варианты выявлены у 148 (54,6%) из 271 больных с вирусологической неудачей АРТ. Чаще других регистрировали сочетание мутаций к препаратам из группы нуклеозидных (НИОТ) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) - в 89 (60,1%) из 148 случаев. Наиболее устойчивыми к развитию мутаций ВИЧ-1 оказались схемы: TDF + 3TC + LPV/r - 4 (9,8%) из 41 случая резистентности и TDF + 3TC + DTG - 8 (16,7%) из 48 случаев, что ниже, чем в группах с ABC + 3TC + EFV и TDF + 3TC + EFV(p<0,05).

У 237 больных проведено генотипирование ВИЧ-1, выявлены 4 генетических варианта: субтип A (14,7%), субтип B (1,3%), CRF63_02A (81,9%) и рекомбинантные варианты, образованные с участием субтипа А и CRF02_AG (1,7%), CRF03_AB (0,4%). Резистентные варианты ВИЧ-1 чаще встречались у инфицированных CRF63_02A - 121 (62,4%) из 194 по сравнению с другими генотипами вируса - 10 (23,3%) из 43 (p<0,001). Все выявленные случаи резистентности к препаратам из группы ингибиторов протеазы и интегразы были зарегистрированы только для CRF63_02A6 ВИЧ-1.

Заключение. Установлено широкое распространение в Новосибирской области рекомбинантного ВИЧ CRF63_02A (81,9%) среди ВИЧ-инфицированных с вирусологической неэффективностью АРТ. Показана высокая частота регистрации мутаций резистентности при этом генетическом варианте ВИЧ-1 (62,4%) по сравнению с другими вариантами (23,3%). В связи с этим требуется проведение обследования для определения резистентности ВИЧ у пациентов с вирусологической неудачей на фоне АРТ. Рекомендовано внедрение скрининга первичной лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов из групп риска с учетом уровня приверженности АРТ.

Ключевые слова:ВИЧ-инфекция; ВИЧ-1; резистентность; генетический барьер к устойчивости; антиретровирусная терапия; мутации; приверженность терапии

Противодействие распространению ВИЧ-инфекции является одной из главных задач мирового здравоохранения. Благодаря расширению доступа к эффективным средствам профилактики, диагностики и лечения, успехам в лечении оппортунистических инфекций ВИЧ-инфекция перешла в категорию поддающихся терапии хронических болезней [1]. Однако существуют потенциальные причины возможной вирусологической неэффективности проводимого режима антиретровирусной терапии (АРТ): недостаточная приверженность, нежелательные межлекарственные взаимодействия и нарушения всасывания препарата, первичная или приобретенная резистентность ВИЧ-1.

Одним из важных критериев эффективного антиретровирусного препарата (АРВП) является генетический барьер к развитию резистентности вируса - порог, выше которого развивается клинически значимая устойчивость ВИЧ. Сохраняющаяся репликация вируса на фоне приема АРТ приводит к накоплению достаточного количества критических мутаций для преодоления противовирусной активности АРП. Генетический барьер к резистентности ВИЧ определяется рядом факторов: количеством критических мутаций, необходимых для потери терапевтической активности препарата; уровнем ранее существовавшей устойчивости и скоростью репликации резистентных штаммов ВИЧ [2]. Назначение препаратов с низким генетическим барьером у не приверженных лечению пациентов приводит к стремительному развитию лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к АРВП [3, 4].

Своевременное выявление вариантов ВИЧ, устойчивых к АРВП, и коррекция терапии позволяют предотвратить формирование новых мутаций вируса, перекрестной лекарственной устойчивости и восстановить эффективность лечения [5].

Цель исследования - анализ резистентности ВИЧ-1 к АРВП первой линии у ВИЧ-инфицированных на фоне применения схем АРТ с различным генетическим барьером к лекарственной устойчивости.

Материал и методы

Выполнено обследование 271 больного с диагнозом "ВИЧ-инфекция" на разных стадиях болезни, в возрасте от 21 до 59 лет, наблюдавшихся с марта 2018 г. по август 2022 г. в Центре по профилактике и борьбе со СПИД в составе ГБУЗ НСО "ГИКБ № 1" г. Новосибирска и получавших АРТ.

Критерии включения пациентов в исследование: выявленная вирусологическая неэффективность лечения на фоне ранее проводимой успешной АРТ препаратами первой линии (когда в течение 3-6 мес регистрировался неопределяемый уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ).

В исследовании учитывали следующие критерии нарушения приверженности АРТ: отсутствие пропуска приема препарата - высокая степень приверженности; однократные пропуски приема - средняя; прерывание схемы лечения более чем на 7 дней - низкая.

У всех включенных в исследование пациентов анализировали следующие эпидемиологические данные: путь инфицирования, показания к обследованию на ВИЧ-инфекцию, принадлежность к группе риска заражения.

Для генотипирования и анализа резистентности ВИЧ из 250 мкл плазмы крови пациентов выделяли РНК ВИЧ-1 с использованием набора "ДельтаМаг ВГВ/ВГС/ВИЧ" (С-8893, "Вектор-Бест", Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Для получения вирус-специфического фрагмента, кодирующего область протеазы-ревертазы вируса (PR-RT, протяженностью 1300 нт), применяли схему гнездовой полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием лабораторного набора праймеров. Первый раунд амплификации проводили с применением лиофилизированного набора "РеалБест Мастер микс ОТ" ("Вектор-Бест", Россия), а второй - с БиоМастер HS-Taq ПЦР-Color (2×) ("БиоЛабМикс", Россия). Последовательность нуклеотидов полученных фрагментов определяли методом прямого секвенирования по обеим цепям с помощью автоматического генетического анализатора ABI PRISM 3130xl DNA Analyzer (Applied Biosystems, США). Расшифрованные последовательности ВИЧ-1 собирали и редактировали в программе Sequencher 4.1 Software (GeneCodesCorporation, AnnArbor, Мичиган, США) и сравнивали с соответствующими референс-последовательностями различных субтипов и рекомбинантных форм ВИЧ-1 из международной базы данных (LosAlamosHIV-1 database) с применением программ ClustalW Multiple alignment и BioEdit software 7.2.5 [6]. Филогенетический анализ выполняли с помощью MEGA 6.0.6, используя метод объединения ближайших соседей (neighboroining method, NJ) на основе двухпараметрической модели Кимуры [7]. Статистическую значимость топологии филогенетического дерева оценивали через анализ бутстрепов. С использованием интернет-ресурса jpHMM (http://jphmm.gobics.de/submission_hiv.html) исследовали возможные мозаичные последовательности. Анализ наличия мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью ВИЧ-1, проводили с помощью специализированного интернет-ресурса (https://hivdb.stanford.edu) с учетом рекомендаций Всемирной организации здравоохранения по эпидемиологическому надзору за перечнем мутаций лекарственной устойчивости [8].

Анализ генетического барьера резистентности ВИЧ-1 проводили в зависимости от режима терапии у пациентов с различной степенью приверженности.

Статистический анализ данных выполняли посредством программы Statistica 10. Различия частотных характеристик качественных переменных оценивали с использованием критерия χ² Пирсона. Различия средних значений количественных показателей определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Для количественной оценки связи между явлениями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

Среди обследованных пациентов преобладали мужчины - 153 (56,4%). Возраст пациентов варьировал от 18 до 59 лет и в среднем составил 35,4±2,85 года. Для данной выборки пациентов установлено доминирование полового гетеросексуального пути передачи ВИЧ-инфекции - 64,8%. На долю парентерального пути инфицирования (внутривенное введение психоактивных веществ) пришлось 31,5% случаев, полового гомосексуального пути - 0,4%, неуточненного пути - 3,3% (рис. 1).

У мужчин чаще регистрировали парентеральный путь передачи ВИЧ-инфекции - 78 (50,9%) из 153 случаев против 30 (25,4%) из 118 у женщин (p<0,05).

По результатам ретроспективного анализа степени приверженности АРТ установлено, что у 131 (48,3%) из 271 больного имелись пропуски приема препаратов, в том числе низкая приверженность - у 86 (31,7%); средняя - у 45 (16,6%) пациентов. Обследованные пациенты получали разные схемы АРТ. Проведен анализ степени приверженности при различных режимах терапии (рис. 2).

Часть пациентов получали препараты первой линии альтернативного ряда: 2 (2,4%) человека - TDF + 3TC + RAL; 3 человека - TDF + 3TC + DRV/r и 1 человек - Ф-AZT + 3TC + RAL с высокой степенью приверженности (см. рис. 2).

Установлено, что пациенты, получавшие схему TDF + 3TC + DTG, имели достоверно чаще высокую степень приверженности (85,4%) по сравнению с больными на режимах терапии TDF + 3TC + EFV и TDF + 3TC + LPV/r (42,1 и 31,7% соответственно; p<0,001).

По совокупности всех зарегистрированных мутаций резистентные варианты ВИЧ-1 выявлены у 148 (54,6%) из 271 обследованного с вирусологической неудачей АРТ. Из 148 резистентных вариантов ВИЧ-1 чаще других выявляли сочетание мутаций устойчивости к препаратам из группы НИОТ и ННИОТ - в 89 (60,1%) случаях. Изолированные мутации к НИОТ встречались в 23 (15,5%) случаях; к ННИОТ - в 18 (12,2%). Сочетание мутаций резистентности к НИОТ и ингибиторов интегразы (ИИ) установлено у 6 (4,1%) больных. Доля пациентов с устойчивостью к НИОТ и ингибиторам протеазы (ИП) - 3 (2%); НИИОТ + ИИ - 2 (1,4%). Комбинация мутаций сразу к 3 классам препаратов выявлена у 6 больных: у 4 - к НИОТ + ННИОТ + ИИ и у 2 - к НИОТ + ННИОТ + ИП. У 1 (0,6%) пациента зарегистрирована изолированная мутация к ИИ (рис. 3).

Среди всех резистентных вариантов ВИЧ (n=148) наиболее часто встречались следующие мутации к препаратам из группы НИОТ: M184V - в 56,1% случаев, K75R - в 14,2%, L74V - в 12,8%. К препаратам из группы ННИОТ чаще регистрировались мутации K103N (37,8%) и E138A (18,9%). Мутации, обусловливающие резистентность к препаратам из группы ИИ, в основном были представлены R263K (2,1%), N155H (2,8%) и T97A (3,4%), а в 2022 г. впервые выявлен вариант ВИЧ-1 с сочетанием сразу 4 мутаций к ИИ: E138K + G140A + S147G + Q148K.

Резистентные к ИП варианты мутаций представлены M46I (2,8%) и T74P (2,8%). Распределение всего спектра выявленных мутаций резистентности ВИЧ представлено в табл. 1.

Генотипирование исследованной выборки ВИЧ-1 выявило 4 генетических варианта: субтип A (14,7%), субтип B (1,3%), CRF03_AB (0,4%), CRF63_02A (81,9%) и уникальные рекомбинантные варианты, образованные с участием субтипа А6 и CRF02_AG (1,7%). Резистентные варианты ВИЧ-1 встречались чаще у инфицированных вирусом генотипа CRF63_02A - 121 (62,4%) из 194 по сравнению с другими генотипами вируса - 10 (23,3%) из 43 (p<0,001). Все выявленные случаи резистентности ВИЧ к препаратам из групп ИП и ИИ зарегистрированы только среди больных с генотипом ВИЧ CRF63_02A.

Проведен анализ генетических барьеров к резистентности и их влияния на вирусологический ответ в зависимости от схемы АРТ, анализ частоты развития мутаций резистентности ВИЧ к АРВП и степени приверженности к АРТ при использовании схем с различным генетическим барьером к устойчивости.

К схемам с низким генетическим барьерам к устойчивости отнесены: ABC + 3TC + EFV и TDF + 3TC + EFV.

Схема ABC + 3TC + EFV

Среди 59 пациентов, получавших схему лечения ABC + 3TC + EFV в качестве первой линии, резистентные варианты ВИЧ-1 выявлены у большинства инфицированных - 50 (84,7%). Более чем у половины больных с выявленной лекарственной устойчивостью возбудителя (n=50) имелись нарушения приверженности: низкая - у 22 (44%) и средняя - у 10 (20%). Доля людей с высокой приверженностью АРТ составила 18 (36%) из 50. Среди 9 больных, у которых не зарегистрирована резистентность ВИЧ-1 к АРВП, нарушений приверженности не выявлено.

Согласно профилю лекарственной устойчивости (табл. 2), самые уязвимые позиции в схеме ABC + 3TC + EFV выявлены у препаратов абакавир и ламивудин - 47,5%, преимущественно за счет развития мутации M184V и M184I.

Резистентность к зидовудину установлена у 6,7% больных, перекрестная резистентность к тенофовиру - у 6 (10,4%) больных за счет мутации K65R в комбинации с M184V и др. Среди ННИОТ наиболее часто выявляли устойчивость к препаратам эфавиренз и невирапин - 38,9% за счет формирования мутации K103N, как изолированной, так и в сочетании с другими. Перекрестная резистентность к ННИОТ II поколения встречалась редко - к этравирину (6,8%), доравирину (6,8%), рилпивирину (5%), преимущественно за счет сочетания мутаций V106I, A98G, H221Y, Y181C. Устойчивости к препаратам из группы ИИ и ИП не выявлено.

Схема TDF + 3TC + EFV

Среди пациентов, получавших схему лечения TBC + 3TC + EFV в качестве первой линии (n=102), резистентные варианты ВИЧ-1 выявлены у 80 (78,4%) из 102. У большинства пациентов с лекарственной устойчивостью возбудителя (n=80) имелись нарушения приверженности: низкая - у 42 (52,5%), средняя - у 14 (17,5%). Доля людей с высокой приверженностью составила 24 (30%) из 80. Среди 22 больных, у которых не зарегистрировано резистентности ВИЧ-1 к АРВП, нарушений приверженности не выявлено у 17 (77,3%), средняя приверженность - у 3 (13,6%) и низкая - у 2 (9,1%) .

Согласно профилю лекарственной устойчивости (табл. 3), среди препаратов из группы НИОТ в схеме TDF + 3TC + EFV наиболее часто регистрировали мутации к ламивудину и абакавиру - 59,8%, преимущественно за счет развития мутации M184V/I. Резистентность к тенофовиру за счет развития мутаций K65R и K70E выявлена у 26 (25,3%) вариантов ВИЧ-1, что чаще, чем в группе, получающей схему ABC + 3TC + EFV (p<0,05). Резистентность к зидовудину встречалась в 1,9% случаев. Среди ННИОТ достоверно реже, чем в группе ABC + 3TC + EFV, регистрировалась устойчивость к эфавирензу и невирапину - 25,4% за счет формирования мутации K103N, как изолированной, так и в сочетании с другими (p<0,05). Перекрестная резистентность к ННИОТ II поколения встречалась редко: к этравирину - в 2,8%, к доравирину - в 3,7%, к рилпивирину - в 2,8% наблюдений, преимущественно за счет сочетания мутаций V106I, A98G, H221Y, Y181C. Устойчивости к препаратам из групп ИИ и ИП не выявлено.

К схемам с высоким генетическим барьером к устойчивости отнесены: TDF + 3TC + DTG и TDF + 3TC + LPV/r.

Схема TDF + 3TC + DTG

Среди пациентов, получавших схему лечения TBC + 3TC + DTG в качестве первой линии (n=48), резистентные варианты ВИЧ-1 выявлены у 8 (16,7%), что достоверно ниже, чем в группах с ABC + 3TC + EFV и TDF + 3TC + EFV(p<0,05). У большинства пациентов с выявленной лекарственной устойчивостью ВИЧ-1 (n=8) имелись нарушения приверженности: низкая - у 3 (37,5%), средняя - у 4 (50,0%). Среди 40 больных, у которых не зарегистрировано резистентности ВИЧ-1 к АРП, нарушений приверженности не было. Согласно профилю лекарственной устойчивости, среди препаратов из группы ИИ в схеме TDF + 3TC + DTG зарегистрировано 4 резистентных варианта ВИЧ, преимущественно за счет развития мутации E138K, G140A, S147G, Q148K. Из группы НИОТ устойчивость к тенофовиру за счет развития мутаций K65R и K70E выявлена у 2 вариантов ВИЧ-1; к ламивудину и абакавиру - также у 2 вариантов ВИЧ-1 за счет развития мутации M184V. Резистентность на зидовудин не была зарегистрирована.

Схема TDF + 3TC + LPV/r

Среди пациентов, получавших схему лечения TBC + 3TC + LPV/r в качестве первой линии (n=41), резистентные варианты ВИЧ-1 выявлены у 4 (9,8%), что достоверно ниже, чем в группах с ABC + 3TC + EFV и TDF + 3TC + EFV (p<0,05). Анализ уровня приверженности в данной группе показал, что у всех пациентов с выявленной лекарственной устойчивостью ВИЧ-1 (n=4) имелись нарушения приверженности - низкая в 100% случаев. Среди 37 больных, у которых не зарегистрировано резистентности ВИЧ-1 к АРП, нарушения приверженности выявлены у 24 пациентов: низкая и средняя по 32,4% соответственно. Доля людей с высокой приверженностью составила 13 (35,2%) из 37. Согласно профилю лекарственной устойчивости, среди препаратов из группы ИП в схеме TDF + 3TC + LPV/r зарегистрировано 4 резистентных варианта ВИЧ, преимущественно за счет развития мутаций M46I и T74P. Интересно отметить, что все выявленные резистентные к ИП варианты ВИЧ выявлены в 2022 г. Из группы НИОТ устойчивость к тенофовиру не выявлена; к ламивудину и абакавиру - у 1 варианта ВИЧ-1 за счет развития мутации M184V. Резистентность к зидовудину не зарегистрирована.

Возникновение приобретенной резистентности ВИЧ-1 к АРВП главным образом связано с расширением охвата лечением ВИЧ-инфицированных как в Новосибирской области, так и в других регионах РФ. Высокая частота выявления устойчивости ВИЧ к препаратам из группы НИОТ и ННИОТ в первую очередь обусловлена их более широким применением в качестве стартовой схемы лечения. Препараты из группы НИОТ (абакавир, ламивудин, тенофовир, зидовудин) составляют основу большинства схем лечения. Кроме того, важную роль в развитии резистентности играют генетический барьер устойчивости АРВП и степень приверженности больных ВИЧ-инфекцией назначенной схеме лечения. Генетический барьер устойчивости в основном обусловлен фармако-химическими свойствами лекарственного препарата, риском межлекарственных взаимодействий и его биодоступностью [9]. Препараты из группы ИИ (долутегравир), а также ИП (лопинавир/ритонавир, атазанавир, дарунавир) характеризуются высоким генетическим барьером к резистентности, в то время как некоторые ННИОТ (эфавиренз, невирапин) и НИОТ (абакавир, ламивудин), широко применяемые в клинической практике, имеют низкий генетический барьер к устойчивости [10].

Одним из ключевых моментов в проводимой АРТ является степень приверженности пациента, которая зависит от ряда факторов: пола; социального статуса; области проживания, переносимости, наличия нежелательных явлений на фоне проводимого лечения и др. [11]. Выявленная в нашем исследовании большая доля пациентов с низкой приверженностью на схемах лечения TDF + 3TC + EFV (43,1%) и TDF + 3TC + LPV/r (39%) также обусловлена более значимой по сравнению с другими препаратами, частотой регистрации нежелательных явлений на эфавиренз и лопинавир/ритонавир.

Более частая регистрация резистентных вариантов ВИЧ-1 у людей, инфицированных генотипом CRF63_02A, вероятнее всего, обусловлена высокой степенью его изменчивости и способностью к более быстрой репликации по сравнению с другими штаммами ВИЧ-1, циркулирующими на территории Новосибирской области.

Заключение

По совокупности всех зарегистрированных мутаций резистентные варианты ВИЧ-1 выявлены у 54,6% больных с вирусологической неудачей АРТ в Новосибирской области. Чаще других регистрировалось сочетание мутаций к препаратам из группы НИОТ и ННИОТ - в 60,1% наблюдений. Данное исследование подтвердило, что широко применяемые в клинической практике схемы АРТ имеют разный генетический барьер к резистентности. Так, наиболее устойчивыми к развитию мутаций ВИЧ-1 оказались схемы TDF + 3TC + LPV/r - 9,8% выявления резистентности и TDF + 3TC + DTG - 16,7%, что достоверно ниже, чем в группах с ABC + 3TC + EFV и TDF + 3TC + EFV (p<0,05). Широкое распространение на территории Новосибирской области генотипа ВИЧ CRF63_02A (81,9%) и выявленная высокая частота регистрации у этого варианта вируса мутаций резистентности (62,4%) по сравнению с другими ВИЧ-1 (23,3%), достаточно высокая распространенность первичной резистентности ВИЧ [12] определяют необходимость своевременного обследования больных с вирусологической неудачей на фоне АРТ на резистентность ВИЧ-1, а также внедрения скрининга первичной лекарственной устойчивости ВИЧ-1 у пациентов из группы риска по нарушению приверженности.

Литература

1. World Health Organization. HIV/AIDS. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids

2. Boffito M., Waters L., Cahn P., Paredes R., Koteff J., Van Wyk J. et al. Perspectives on the barrier to resistance for dolutegravir + lamivudine, a two-drug antiretroviral therapy for HIV-1 infection // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2020. Vol. 36, N 1. P. 13-18.

3. Farthing C., Khanlou H., Yeh V. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of abacavir, lamivudine and tenofovir in the treatment naive HIV-infected patients // Program and Abstracts of the 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, July 13-16, 2003.

4. Clutter D.S., Jordan M.R., Bertagnolio S., Shafer R.W. Paris, France, Abstract 43. HIV-1 drug resistance and resistance testing // Infect. Genet. Evol. 2016. Vol. 46. P. 292-307.

5. Бобкова М.Р Лекарственная устойчивость ВИЧ. Москва : Человек, 2014. 288 с.

6. Hall T.A. BioEdit: a user-friendly biological sequence alignment editor and analysis program for Windows 95/98/NT // Nucl. Acids Symp. Ser. 1999. Vol. 41. P. 95-98.

7. Tamura K., Stecher G., Peterson D. et al. MEGA6: molecular evolutionary genetics analysis version 6.0 // Mol. Biol. Evol. 2013. Vol. 30, N 12. P. 2725-2729. DOI: https://doi.org/10.1093/molbev/mst197

8. Tang M.W., Liu T.F., Shafer R.W. The HIVdb system for HIV-1 genotypic resistance interpretation // Intervirology. 2012. Vol. 55, N 2. P. 98-101. DOI: https://doi.org/10.1159/000331998

9. Luber A.D. Genetic barriers to resistance and impact on clinical response // MedGenMed. 2005. Vol. 7, N 3. P. 69.

10. Clutter D.S., Jordan M.R., Bertagnolio S., Shafer R.W. HIV-1 drug resistance and resistance testing // Infect. Genet. Evol. 2016. Vol. 46. P. 292-307.

11. Ющук Н.Д., Федяева О.Н., Сирота Н.А. Стратегии оценки приверженности к антиретровирусной терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией // Клиническая медицина. 2016. Т. 94, № 1. С. 42-47.

12. Капустин Д.В., Краснова Е.И., Халиков М.Р., Позднякова Л.Л., Хохлова Н.И., Максименко Л.В. и др. Анализ распространенности первичной резистентности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам в Новосибирской области // Терапия. 2022. Т. 8, № 3 (55). С. 35-41.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)