Влияние бедаквилина на течение ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом

• Баласанянц Гоар Сисаковна
• Голубь Николай Валерьевич
• Шитов Юрий Николаевич

Резюме

Установлено, что бедаквилин оказывает иммуномодулирующий эффект, воздействуя на макрофаги. Это вызвало опасения, что химиопрепарат может спровоцировать обострение ВИЧ-инфекции.

Цель исследования - изучение возможного влияния бедаквилина на течение инфекционного процесса у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза.

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование 52 пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, получавших противотуберкулезную терапию. В схему лечения туберкулеза 29 пациентам (основная группа) был включен бедаквилин; у 23 (группа сравнения) терапию осуществляли без использования этого химиопрепарата. Антиретровирусную терапию получали все пациенты. Влияние бедаквилина оценивали в интенсивную фазу лечения туберкулеза в течение 1-го (начало лечения), 4-го (середина) и 8-го месяца (завершение) терапии по числу CD4⁺-клеток и величине вирусной нагрузки. Статистическая обработка проведена с помощью пакета программ Microsoft Office, с использованием методов описательной статистики. Рассчитаны средняя арифметическая (М) и стандартное отклонение (SD). При отсутствии нормального распределения признака определены медиана и межквартильный размах [Q25; Q75]. Межгрупповые различия оценивали с помощью критериев χ², Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица; различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05.

Результаты и обсуждение. В начале интенсивной фазы лечения с использованием бедаквилина в основной и в группе сравнения уровень СD4⁺ был 116,4 [3,7; 379,6] и 144,5 [16,4; 560,1] клеток/мкл соответственно. После окончания интенсивной фазы лечения в основной и в группе сравнения показатели СD4⁺ повысились до 247,5 [20,8; 765,1] и 288 клеток/мкл [29,5; 888,5] соответственно; 8 (30,8%) и 9 (39,1%) больных в группах имели уровень >350 клеток/мкл.

В конце интенсивной фазы лечения у 92,3% пациентов основной группы вирусная нагрузка была неопределяемой, и только у 1 пациента сохранялась на уровне 46 300 копий/мл. В группе сравнения у 6 больных определяли вирусную нагрузку. Отмечено прекращение выделения возбудителя туберкулеза в 80,8% случаев в основной группе и в 65,2% случаев в группе сравнения.

Эффективность лечения по выбранным параметрам была выше в группе пациентов, получавшей бедаквилин, чем в группе сравнения.

Заключение. Бедаквилин не оказывал негативного влияния на число CD4⁺-клеток и величину вирусной нагрузки; прогрессирования ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, не зарегистрировано.

Ключевые слова:туберкулез; ВИЧ-инфекция; бедаквилин; CD4+-клетки; вирусная нагрузка; эффективность лечения

Несмотря на несомненные успехи в борьбе с туберкулезной инфекцией в мире и в России [1, 2], проблема остается актуальной по целому ряду причин, наиболее важными из которых являются распространение туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) и сочетание ТБ и ВИЧ-инфекции [1, 3]. Достаточно часто эти 2 фактора сочетаются, что делает задачу излечения больных ТБ, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией (ТБ+ВИЧ), весьма сложной [4].

В выявлении и лечении ВИЧ-инфекции неуклонно наблюдаются позитивные достижения, однако ТБ продолжают диагностировать на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [5], имеются проблемы с назначением и проведением антиретровирусной терапии (АРТ) и приверженностью пациентов лечению. Серьезным препятствием до недавнего времени было отсутствие новых эффективных противотуберкулезных препаратов (ПТП) для лечения ТБ с МЛУ МБТ (далее - МЛУ ТБ).

Внедрение в практику здравоохранения новых химиопрепаратов, включая бедаквилин, положительно повлияло на эффективность химиотерапии этой категории больных, и в настоящее время бедаквилин является ключевым препаратом для лечения МЛУ ТБ, в том числе сочетанного с ВИЧ-инфекцией [6, 7]. В связи с этим появление публикаций об иммуномодулирующем действии бедаквилина и его влиянии на макрофаги [8, 9] вызвало опасения, что препарат может спровоцировать активацию ВИЧ-инфекции. Следует учесть, что, согласно опубликованным данным, резервуаром для ВИЧ являются не только Т-лимфоциты, но и макрофаги [10, 11]. Необходимость изучения влияния бедаквилина как иммуномодулятора на течение сочетанной инфекции ТБ+ВИЧ послужила поводом для проведения данного исследования.

Цель исследования - изучение возможного влияния бедаквилина на течение инфекционного процесса у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и ТБ.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование историй болезни 52 пациентов с ТБ+ВИЧ, отобранных случайным методом. Пациенты состояли на диспансерном учете и получали противотуберкулезную терапию в ГКУЗ "Ленинградский областной противотуберкулезный диспансер" в течение 2019-2022 гг. На момент проведения исследования они получали АРТ, в большинстве случаев с применением ламивудина, тенофовира и эфавиренза. В схему лечения ТБ 29 пациентам (основная группа) был включен бедаквилин; у 23 больных (группа сравнения) терапию проводили без использования этого химиопрепарата.

Большинство в обеих группах составляли мужчины: 20 (69,0%) и 18 (78,3%) соответственно. Возраст пациентов основной группы в среднем 40,6±14,3 года, в группе сравнения - 41,6±14,1 года. В основной группе у 15 (51,7%) пациентов ТБ был выявлен впервые (зарегистрирован в год начала терапии, до этого пациенты никогда не получали ПТП). Сроки выявления ТБ варьировали, медиана составила 2,5 [1,2; 6] мес, контакт был идентифицирован у 4 (26,7%) больных, столько же пациентов не проходили флюорографическое обследование более 2 лет. Рецидивы были документированы у 14 (48,3%) пациентов, при этом общие сроки заболевания ТБ варьировали от 2 лет до 21 года, медиана - 6 лет.

В группе сравнения с впервые выявленным ТБ было 13 (56,5%) пациентов, медиана срока выявления ТБ составила 1,5 [0,8; 8,4] мес, контакт зарегистрирован у 5 (38,5%) человек, а флюорографическое обследование не выполняли более 2 лет 7 (53,8%) пациентов. Рецидивы в этой группе были зафиксированы у 10 (76,9%) из 13 больных, сроки заболевания ТБ варьировали от 3 до 36 лет, медиана - 6 лет.

По социальному статусу пациенты в группах также были сопоставимы: в основной группе 18 (62,1%), в группе сравнения все 23 (100%) были неработающими трудоспособного возраста. Пребывание в местах лишения свободы было отмечено соответственно в 15 (51,7%) и 10 (43,5%) случаях (по 6 пациентов в каждой группе имели длительные/неоднократные сроки заключения). Среднее или среднее специальное образование имели только 10 (34,5%) и 8 (34,8%) человек в основной группе и группе сравнения соответственно, у остальных пациентов было неполное среднее образование.

В основной группе 58,6% из 29 пациентов курили (как правило, длительно и много), 62,8% злоупотребляли алкоголем, 44,8% употребляли наркотики (активно или в анамнезе). Среди 23 больных группы сравнения эти неблагоприятные факторы были отмечены соответственно у 78,3; 56,5 и 73,4% человек.

Сопутствующие заболевания в основной группе распределялись следующим образом: наркомания - 19 (65,5%), вирусный гепатит С (или В+С) - 18 (62,1%), алкоголизм - (51,7%), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и нервной системы - по 9 (31,0%), вирусный гепатит В - 4 (13,8%) и другие заболевания - в единичных случаях. В группе сравнения наркомания была зарегистрирована у 18 (78,3%) пациентов, вирусный гепатит С - у 9 (39,1%), заболевания ЖКТ - у 7 (30,4%), алкоголизм - у 6 (26,1%), по 4 (17,4%) пациента с поражением нервной системы и неспецифическими заболеваниями легких, 3 (13,0%) - с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, по 2 пациента - с вирусным гепатитом В и поражением мочевыделительной системы, другие заболевания - в единичных случаях.

В основной группе среди пациентов с впервые выявленным ТБ чаще всего диагностировали диссеминированный ТБ легких (7 из 15; 46,7%) и генерализованный ТБ (4; 26,7%). Больные с рецидивами процесса также имели диссеминированный ТБ легких (8 из 14; 57,1%). У 16 (55,2%) пациентов рентгенологически обнаружили деструкции в легких. При развитии генерализованного ТБ внелегочная локализация была представлена менингитом, лимфаденитом с вовлечением периферических, внутрибрюшных лимфатических узлов, ТБ мочевыделительной системы, туберкулезным спондилитом.

В группе сравнения среди больных с впервые выявленным ТБ клинические диагнозы были аналогичными: доминировал диссеминированный ТБ легких (7 из 13; 53,8%) и генерализованный ТБ (5; 38,5%), однако при рецидивах основной клинической формой был инфильтративный ТБ легких (5 из 10; 50%). Деструкции в легких были выявлены у 14 (60,9%) больных группы сравнения; внелегочная локализация при генерализации туберкулезного процесса представлена менингитом, гонитом, экссудативным плевритом, ТБ периферических лимфатических узлов.

Все пациенты, взятые в исследование, были бактериовыделителями. В основной группе 20 (69,0%) пациентов выделяли МЛУ МБТ (устойчивость как минимум к рифампицину или рифампицину и изониазиду одновременно), у 9 (31,0%) была идентифицирована широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) МБТ, что, по классификации Всемирной организации здравоохранения до 2022 г. [12], которая использовалась на момент лечения этих пациентов, означала устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, любому из фторхинолонов и одному из инъекционных химиопрепаратов - амикацину, канамицину и капреомицину. Следует отметить, что лекарственную чувствительность МБТ изучали, выполняя различные исследования: фенотипические (посевы на твердых и жидких питательных средах) и генотипические [варианты полимеразной цепной реакции (ПЦР)]. У 8 (27,6%) пациентов основной группы резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП) определяли только методом ПЦР.

В группе сравнения 17 (73,9%) больных имели МЛУ МБТ, 6 (26,1%) - ШЛУ МБТ, и в 5 (21,7%) случаях МЛУ МБТ определяли только генотипическим методом.

Структура лекарственной устойчивости имела важное значение для принятия решения о назначении ПТП, в том числе бедаквилина, и в оценке характера лекарственной устойчивости. В основной группе устойчивость только к рифампицину и изониазиду выявлена у 7 (24,1%) пациентов, у остальных 22 (75,9%) обнаружили устойчивость МБТ к 3 ПТП и более, в среднем 8,3±4,4 ПТП. В группе сравнения устойчивость к рифампицину и изониазиду была у 5 (21,7%) больных, а 18 (78,3%) пациентов имели ШЛУ. В среднем больные имели устойчивость к 6,9±4,9 ПТП.

ВИЧ-инфекция у пациентов обеих групп на момент исследования была документирована на поздних стадиях: в основной группе у 14 (48,3%) больных - 4Б и у 15 (51,7%) - 4В; в группе сравнения - соответственно 15 (65,2%) и 8 (34,8%), согласно Российской клинической классификации [13]. В основной группе у подавляющего большинства больных (26 из 29; 89,7%) ВИЧ-инфекция была диагностирована до выявления ТБ. Длительность течения ВИЧ-инфекции варьировала от 2 до 23 лет, медиана - 9,5 (1,8; 23,5) года, при рецидивах - 10 лет. В группе сравнения пациенты болели ВИЧ-инфекцией до выявления ТБ в 82,6% случаев (19 из 23). Сроки течения ВИЧ-инфекции варьировали от 2 лет до 21 года, медиана - 8,5 [1,6; 22,3] года. Только у 3 (10,3%) пациентов основной группы и 4 (17,4%) группы сравнения ВИЧ-инфекцию диагностировали одновременно с ТБ.

При наличии длительного анамнеза ВИЧ-инфекции пациентам, безусловно, была предложена АРТ. Однако в основной группе среди больных с впервые выявленным ТБ у 8 (53,4%) из 15 он развился на фоне прекращения АРТ, 13,3% никогда не получали АРТ, чаще всего вследствие отказа, и только у 33,5% ТБ диагностирован на фоне систематической АРТ. Среди 14 случаев рецидива в основной группе прекращение АРТ или отказ от нее сопровождался развитием рецидива ТБ соответственно в 28,6 и 21,4% случаев, однако у половины пациентов ТБ развился на фоне приема препаратов.

В группе сравнения у пациентов с впервые выявленным ТБ прекращение АРТ, ее полное отсутствие или прием антиретровирусных препаратов не влиял на развитие ТБ (23,0; 38,5 и 38,5% соответственно). Среди больных с рецидивами данные были аналогичными - 30,0; 40,0 и 30,0% соответственно.

Для оценки влияния иммуномодулирующего действия бедаквилина на течение ВИЧ-инфекции были изучены показатели CD4⁺-клеток. Градацию иммунодефицита и его динамику оценивали согласно клиническим рекомендациям "ВИЧ-инфекция у взрослых" (2020) [14]:

· отсутствие или незначительный иммунодефицит - CD4 >500 клеток/мкл;

· умеренный иммунодефицит - CD4 350-499 клеток/мкл;

· выраженный иммунодефицит - CD4 200-349 клеток/мкл;

· тяжелый иммунодефицит - CD4 <200 клеток/мкл.

Оценивали течение ВИЧ-инфекции в ходе интенсивной фазы лечения ТБ по уровню РНК ВИЧ-1 в плазме [вирусная нагрузка (ВН)]. Неопределяемым уровнем считали ВН <50 копий/мл [13].

Эффективность бедаквилина определяли по прекращению бактериовыделения, которое идентифицировали с применением микробиологических методов (бактериоскопия по Цилю-Нильсену, посев материала на плотные и жидкие питательные среды) [14].

Статистическая обработка проведена с помощью пакета программ Microsoft Оffice, с использованием методов описательной статистики. Количественные переменные представляли в виде средней арифметической (М) и стандартного отклонения (SD). Вследствие несоответствия большинства выборок нормальному распределению некоторые количественные признаки представляли в виде центральной тенденции медианы и межквартильного размаха [Q25; Q75]. Межгрупповые различия определяли с помощью критерия χ², критериев Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица; различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05.

Результаты и обсуждение

Влияние бедаквилина оценивали в интенсивную фазу лечения, которая продолжалась 8 мес, согласно клиническим рекомендациям "Туберкулез у взрослых" (2020) [14]. Пациенты получали препарат в условиях контролируемой химиотерапии в стационаре. Клинико-лабораторные исследования проводили в течение 1-го (начало лечения), 4-го (середина) и 8-го месяца (завершение) интенсивной фазы терапии.

Бедаквилин назначали, согласно инструкции: в течение первых 2 нед по 400 мг 1 раз в день, далее по 200 мг 3 раза в неделю - 22 нед; всего 188 доз [15]. В условиях контролируемой терапии 188 доз получали в течение 6 мес, в последующие 2 мес бедаквилин заменяли на другой химиопрепарат, однако ввиду того что он имеет свойство накапливаться в организме, действие препарата не прекращается.

Все 188 доз получили 16 (55,2%) из 29 пациентов основной группы. 10 (34,5%) пациентов основной группы получили от 90 до 138 доз, и лечение могло оказывать непосредственное влияние на результаты исследования. 4 (10,3%) пациента прекратили лечение бедаквилином на ранних этапах (не более 74 доз) из-за развития побочных реакций (1 гепатотоксическая реакция и 2 кардиотоксические), поэтому их данные были исключены из исследования на 4-м и 8-м месяцах наблюдения. В динамике показатели CD⁺-клеток оценивали у 26 пациентов.

В начале лечения в основной группе уровень CD4⁺ варьировал в широком диапазоне - от 4 до 374 клеток/мкл, медиана - 116,4 клеток/мкл [3,7; 379,6]. В группе сравнения медиана уровня CD4⁺ составила 144,5 клеток/мкл [16,4; 560,1]. Различия между группами сравнения и внутри групп были недостоверными (р>0,05), однако у больных с рецидивами в обеих группах выявляли большее количество CD4⁺-клеток.

У 11 (37,9%) из 29 пациентов основной группы показатели CD4⁺ были <100 клеток/мкл, у 8 (27,6%) - от 100 до 200 клеток/мкл, т.е. 65,6% больных в начале лечения имели тяжелый иммунодефицит (см. таблицу) [13]. Выраженный иммунодефицит имели 9 (31,0%) больных, и только 1 (3,4%) больной был с умеренным иммунодефицитом. В группе сравнения тяжелый иммунодефицит отмечен у 14 (60,9%) из 23 пациентов: у 6 (26,1%) - до 100, у 8 (34,8%) - 100-200 клеток/мкл, выраженный - у 6 (26,1%), умеренный - у 3 (13,0%), т.е. данные были сопоставимыми.

Через 4 мес лечения уровень CD4⁺-клеток повысился в обеих группах по сравнению с исходными данными, в основной группе это повышение было достоверным, показатель составил 241,5 клеток/мкл (42,6; 840,4) (р<0,05). Тяжелый иммунодефицит был у 11 (42,3%) из 26 пациентов [у 3 (11,5%) - <100 клеток/мкл и у 8 (30,8%) - от 100 до 200 клеток/мкл], выраженный иммунодефицит отмечен у 10 (38,5%) человек, 1 (3,9%) пациент имел умеренный иммунодефицит, а у 4 (19,2%) уровень CD4⁺ был >500 клеток/мкл.

В группе сравнения (на этом этапе данные были только у 21 пациента) уровень CD4⁺ составил 247,2 клеток/мкл [14,8; 568,1). У 4 (19,1%) больных обнаружили CD4⁺ на уровне до 100 клеток/мкл, от 100 до 200 клеток/мкл - у 5 (23,8%), т.е. всего 9 (42,9%) больных имели тяжелый иммунодефицит. В 7 (33,3%) случаях отмечали выраженный, в 1 (4,7%) умеренный и в 4 (19,1%) незначительный иммунодефицит.

Окончание интенсивной фазы лечения в основной группе сопровождалось стабилизацией показателя СD4⁺-клеток, медиана - 247,5 [20,8; 765,1] (р<0,05 по сравнению с исходными данными). Как показано в таблице, низкий уровень СD4⁺ определяли у 5 (19,2%) пациентов; 6 (23,15%) пациентов имели уровень от 100 до 200 клеток/мкл, всего с тяжелым иммунодефицитом осталось 11 (42,3%) из 26 пациентов. У 7 (26,9%) больных был выраженный иммунодефицит, остальные 8 (30,8%) имели уровень >350 клеток/мкл, причем у половины из них (4; 15,4%) уровень CD4⁺ нормализовался.

В группе сравнения по окончанию интенсивной фазы также установлена стабилизация уровня CD4⁺, медиана - 288 клеток/мкл [29,5; 888,5]. У 4 (17,4%) пациентов показатель остался крайне низким, у 6 (26,1%) - от 100 до 200 клеток/мкл, тяжелый иммунодефицит выявлен у 43,5% больных. Выраженный иммунодефицит определен у 4 (17,4%) пациентов, а у 9 показатель был >350 клеток/мкл (39,1%), причем у 5 (21,7%) больных он был умеренным, а у 4 (17,4%) нормализовался.

Исследование уровня CD4⁺-клеток как одного из основных маркеров течения ВИЧ-инфекции (равно как и ТБ) показало, что до начала лечения почти у 2/3 пациентов обеих групп был тяжелый иммунодефицит и уровень CD4⁺-клеток не соответствовал норме, согласно клиническим рекомендациям по ВИЧ-инфекции [13], несмотря на то, что у 8 (27,6%) больных в основной группе и у 8 (34,8%) в группе сравнения была документирована стабилизация ВИЧ-инфекции на фоне приема АРТ. Эти данные наглядно отражают тот факт, что ТБ оказывает негативное влияние на течение ВИЧ-инфекции, так же как и ВИЧ-инфекция отягощает течение ТБ, т.е. обе инфекции утяжеляют взаимное течение.

Назначение АРТ и начало интенсивной химиотерапии уменьшили удельный вес больных с тяжелым иммунодефицитом, причем наиболее благоприятная динамика была зафиксирована по самому низкому (<100 клеток/мкл) показателю; отсутствие статистической достоверности можно объяснить только малой выборкой. Снижение было одинаковым в обеих группах, как и увеличение числа пациентов с незначительным иммунодефицитом. Это указывает на то, что отсутствуют различия между группами в темпах нормализации уровня CD4⁺-клеток и бедаквилин в краткосрочной перспективе не оказывал негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции.

Окончание интенсивной фазы лечения сопровождалось стабилизацией иммунного статуса больных ВИЧ+ТБ: ни по одной градации иммунодефицита не получено ни положительной, ни отрицательной динамики по сравнению с результатами обследования на 4-м месяце терапии. Можно констатировать, что бедаквилин, будучи иммуномодулятором [8, 9], не оказывает негативного влияния на уровень CD4⁺-клеток у больных, причем стабильность показателей на 4-м и, главное, на 8-м месяце лечения, когда пациенты уже не получали препарат, подтверждает этот вывод.

Оценка ВН показала, что до начала лечения в основной группе этот показатель варьировал в широком диапазоне - от неопределяемой до > 1×10⁶ копий/мл. В разные годы трактовка понятия "неопределяемый уровень" РНК ВИЧ-1 различалась, и его величина варьировала от <250 до <40 копий/мл, что было обусловлено техническими возможностями тест-систем ПЦР. В проведенном исследовании неопределяемый уровень РНК ВИЧ трактовали как <50 копий/мл. Ограничения ретроспективного исследования, а также кратность выполнения клинико-лабораторного обследования, регламентируемая клиническими рекомендациями "ВИЧ-инфекция у взрослых" [13], не всегда совпадала с этапами противотуберкулезной терапии, что снизило возможность анализа этого показателя.

В начале лечения неопределяемая ВН была только у 3 (18,75%) больных; столько же пациентов имели ВН <100 копий/мл, по 1 пациенту имели ВН в пределах 1000-4999 и 10 000-99 999 копий/мл, у 2 (12,5%) пациентов показатель был <1×10⁶ копий/мл, и 5 (31,25%) пациентов имели ВН >1×10⁶ копий/мл. В конце интенсивной фазы лечения 12 (92,3%) из 13 пациентов, у которых к этому сроку было выполнено исследование, имели ВН ниже уровня определения (р<0,05), и только у 1 пациента ВН сохранялась на уровне 46 300 копий/мл.

В группе сравнения до начала лечения неопределяемая ВН обнаружена в 2 (11,8%) случаях, по 2 пациента имели разные градации, от 250-999 до 4999 копий/мл (11,8 и 11,8%), и у 11 из 17 пациентов отмечены высокие показатели ВН - у 3 (17,5%) от 10 000 до 99 999 копий/мл, у 6 (35,3%) - от 100 000 до 1×10⁶ копий/мл и у 2 (11,8%) - более 1×10⁶ копий/мл. К концу интенсивной фазы лечения у 10 (62,5%) из 16 пациентов, которым к этому периоду были выполнены исследования, ВН была ниже уровня определения, однако в этой группе были 6 пациентов: 3 (18,75%), 2 (12,5%) и 1 (6,25%), у которых показатель варьировал в пределах 250-1000-4999 и 10 000-99 999 копий/мл.

Существенное уменьшение ВН, вплоть до показателей ниже уровня определения в обеих группах в процессе лечения сочетанной ВИЧ-инфекции и ТБ в интенсивной фазе, отражает положительное влияние как АРТ, так и терапии ТБ на течение ВИЧ-инфекции. Возможно, не последнюю роль играет фактор контролируемости лечения в условиях фтизиатрического стационара. Большая частота показателей с уровнем ВН ниже уровня определения в основной группе (92,3 против 62,5%) требует дополнительного углубленного изучения на большем клиническом материале, однако уже сейчас можно заключить, что активация макрофагов бедаквилином, составляющая иммуномодулирующий эффект химиопрепарата [8, 9], не сопровождается повышением ВН и прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Эффективность противотуберкулезной терапии определяли по показателю прекращения бактериовыделения. Анализ результатов лечения показал, что у 26 пациентов основной группы, завершивших интенсивную фазу и получавших значительную часть доз бедаквилина, абациллирование наступило в 21 (80,8%) случае, тогда как у 5 (19,2%) пациентов бактериовыделение сохранялось до конца интенсивной фазы лечения. В группе сравнения прекращение бактериовыделения отмечено у 15 (65,2%) из 23 пациентов, не удалось добиться эффекта абациллирования у 8 (34,8%). Прекращение бактериовыделения подтверждено многократными бактериоскопическими и культуральными исследованиями мокроты.

В основной группе в конце 1-го месяца лечения 12 (57,1%) пациентов прекратили выделять МБТ, в конце 2-го месяца - 6 (28,6%), к концу 3-го месяца - 2 (9,5%), к концу 4-го месяца - 1 (4,8%). Большинство пациентов (85,7%) прекратили бактериовыделение в течение первых 2 мес лечения. В группе сравнения результаты лечения ТБ были аналогичными: количество абациллированных пациентов составило 12 (52,2%), 4 (17,4%), 3 (13,0%) и 2 (8,7%) соответственно. Большинство пациентов - 16 (69,6%) также перестали выделять МБТ в первые 2 мес лечения.

Назначение этиотропной терапии в виде определенного набора ПТП имеет основной целью уничтожение микобактерий; при этом большая часть МБТ должна быть уничтожена в интенсивную фазу. В связи с этим на данном этапе лечения прекращение бактеривыделения является важным показателем эффективности лечения. Эффективность интенсивной фазы лечения в основной группе была выше, чем в группе сравнения, - 80,8% против 65,2%, достигая требуемых Всемирной организацией здравоохранения показателей [1]; при этом темпы абациллирования были схожими. Следует отметить, что наряду с бедаквилином пациенты получали различные ПТП резервного ряда [15], среди которых доминировали циклосерин и фторхинолоны. В схемах противотуберкулезной терапии основной группы и группы сравнения частота назначения ПТП была сопоставимой, однако в основной группе пациенты получали линезолид, которого не было у больных группы сравнения (20-76,9%), что могло повлиять на эффективноcть лечения по показателю прекращения бактериовыделения в этой группе.

Заключение

Выполненное исследование показало, что бедаквилин не оказывал негативного влияния на уровень CD4⁺-клеток, в процессе лечения их количество в крови повысилось. Окончание интенсивной фазы лечения сопровождалось стабилизацией уровня CD4⁺-клеток, что требует дополнительного осмысления как с точки зрения эффективности лечения ВИЧ-инфекции, так и с точки зрения перспектив противотуберкулезной терапии. Применение бедаквилина у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с ТБ, не приводило к повышению вирусной нагрузки и прогрессированию ВИЧ-инфекции. В группе пациентов, получавших бедаквилин, вирусная нагрузка к концу интенсивной фазы лечения была ниже определяемого уровня практически у всех пациентов. В группе сравнения вирусная нагрузка также уменьшилась. У 26 пациентов основной группы, завершивших интенсивную фазу лечения с включением бедаквилина, абациллирование наступило в 80,8% случаев, а в группе сравнения - в 65,2% случаев. Эффективность лечения пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и ТБ, получавших бедаквилин, была выше, чем в группе сравнения.

Литература

1. World health organization. Global tuberculosis report, 2021. Geneva : who, 2021. Url: https://www.who.int/publications/i/item/9789240037021

2. Васильева И.А., Тестов В.В., Стерликов С.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в годы пандемии COVID-19 - 2020-2021 гг. // Туберкулез и болезни легких. 2022. Т. 100, № 3. С. 6-12. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12

3. Стерликов С.А., Васильева И.А., Михайлова Ю.В., Кудрина В.Г., Тестов В.В. Новое определение и эпидемиология туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в 2020 году // Туберкулез и болезни легких. 2023. Т. 101, № 2. С. 14-19. DOI: https://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-2-14-19

4. Абдуллаев Р., Комисарова О., Герасимов Л. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных: распространенность, клинические проявления, эффективность лечения // Врач. 2018. Т. 29, № 11. С 11-16. DOI: https://doi.org/10.29296/25877305-2018-11-02

5. Афанасьев Е.И., Русских О.Е. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции в мире и в Российской Федерации // РМЖ. 2021. № 3. С. 24-26.

6. Жукова Е.М., Кульчавеня Е.В. Эффективность и безопасность комбинированной терапии, включающей бедаквилин, у мультиморбидного ВИЧ-позитивного больного туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. 2022. Т. 100, № 6. С. 53-58. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-6-53-58

7. Русских О.Е., Савинцева Е.В., Кудлай Д.А., Кривошеева Ж.И. Эффективность и безопасность применения препарата бедаквилин в режимах лечения у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в Удмуртской Республике // Туберкулез и болезни легких. 2023. Т. 101, № 2. С. 80-86. DOI: https://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-2-80-86

8. Genestet Ch., Bernard-Barret F., Hodille E., Ginevra C. et al. Antituberculous drugs modulate bacterial phagolysosome avoidance and autophagy in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages // Tuberculosis (Edinb). 2018. Vol. 111. P. 67-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tube.2018.05.014

9. Giraud-Gatineau A., Coya J.M., Maure A., Biton A., Thomson M., Bernard E.M. et al. The antibiotic bedaquiline activates host macrophage innate immune resistance to bacterial infection // Elife. 2020. Vol. 9. Р. e55692. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.55692

10.  Honeycutt J.B., Thayer W.O., Baker C.E., Ribeiro R.M., Lada S.M., Cao Y. et al. HIV persistence in tissue macrophages of humanized myeloid-only mice during antiretroviral therapy // Nat. Med. 2017. Vol. 23, N 5. P. 638-643. DOI: http://doi:10.1038/nm.4319

11.  Mascarau R., Woottum M., Fromint L., Gence R., Cantaloube-Ferrieu V., Vahlas Z., et al. Productive HIV-1 infection of tissue macrophages by fusion with infected CD4+ T cells // J. Cell. Biol. 2023. Vol. 222, N 5. P. e202205103. DOL: http://doi: 10.1083/jcb.202205103

12. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment//WHO/CDS/TB/2019.3. Geneva: World Health Organization, 2019. URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/

13. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации ВИЧ-инфекция у взрослых. МКБ 10: B20, B21, B22, B23, B24, Z21, 2020 . ID:79. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/79_1

14. Министерство здравоохранения Российской Федерации Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых. МКБ 10: А15-А19, 2020. ID: КР16/1. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/943

15. Инструкция по применению бедаквилина // Регистр лекарственных средств. URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/bedakvilin-3187

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)