Особенности патогенеза COVID-19 (в помощь лектору)

• Хайтович Александр Борисович
• Ермачкова Полина Андреевна

Резюме

Цель работы - обобщение особенностей патогенеза COVID-19 на основе систематического анализа данных отечественной и иностранной литературы.

Материал и методы. Проведен обзор публикаций в научной электронной библиотеке и открытых международных базах данных. Поиск проведен по ключевым словам: коронавирус, патогенез COVID-19. Было отобрано 25 оригинальных исследований, которые направлены на изучение поэтапного механизма патогенеза SARS-CoV-2, включая специфические рецепторы и их строение, а также 35 научных литературных обзоров.

Результаты. Представлено описание патофизиологических процессов, возникающих в организме человека после инфицирования SARS-CoV-2. Аналитический обзор проведен по следующим рубрикам: строение рецептора ACE2 и его экспрессия в организме хозяина; механизм взаимодействия структур вируса с рецепторами клеток; активация иммунного ответа и продукция цитокинов; активация калликреин-кининовой системы при COVID-19; универсальность повреждения легких и развитие острого респираторного дистресс-синдрома; повреждение эндотелия сосудов и разобщение микроциркуляции; COVID-19-ассоциированная коагулопатия; COVID-19 и генерализованный вирусный васкулит.

Заключение. Патогенез новой коронавирусной инфекции обусловлен как свойствами SARS-CoV-2 (мутации в геноме, антигенная структура, вирулентность, цитопатическое действие на клетки), так и состоянием организма хозяина (реактивность иммунного ответа, наличие сопутствующих заболеваний). Понимание особенностей патогенеза новой коронавирусной инфекции позволит разрабатывать новые эффективные лекарственные препараты для лечения COVID-19 и меры предупреждения развития постковидного синдрома.

Ключевые слова:коронавирус; патогенез COVID-19; SARS-CoV-2; "цитокиновый шторм"

Коронавирусы (Coronaviridae) - многочисленное семейство РНК-содержащих вирусов, инфицирующих как животных, так и людей (зоонозы и антропозоонозы). Вирусы различных родов (Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus) способны вызывать разные по клиническим проявлениям и степени тяжести течения заболевания - от бессимптомных и легких до случаев развития тяжелого острого респираторного синдрома. В настоящее время случаи инфекции могут вызывать эпидемические и пандемические процессы. Из всего семейства коронавирусов выделяют 7 видов, подразделяющихся на 2 группы. Первая группа включает 4 сезонных вируса, которые циркулируют среди населения круглый год и преимущественно вызывают острые респираторные вирусные заболевания с поражением верхних отделов дыхательных путей: HCoV 229E, HCoV NL63, HCoV HKU1, HCoV ОС43. Заболевание, как правило, имеет легкую и среднюю степень тяжести. Вторая группа состоит из особо опасных коронавирусов человека: SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 [1].

Цель работы - обобщение особенностей патогенеза COVID-19 на основе систематического анализа данных отечественной и иностранной литературы.

Проведен обзор публикаций в научной электронной библиотеке и открытых международных базах данных по ключевым словам: коронавирус, патогенез COVID-19. Было отобрано 25 оригинальных исследований, которые направлены на изучение поэтапного механизма патогенеза SARS-CoV-2, включая специфические рецепторы и их строение, а также 35 научных обзоров литературы.

Патогенез COVID-19 представляет этапный процесс, который начинается с попадания вируса в организм. Выделяют следующие этапы: попадание SARS-CoV-2 воздушно-капельным путем в верхние отделы дыхательных путей в результате контакта с инфицированным (больным или носителем); проникновение SARS-CoV-2 в организм в результате взаимодействия рецепторов вируса с рецепторами соматических клеток; вирусная репликация внутри соматических клеток организма и дальнейшая дезинтеграция клеточных структур в месте первичного внедрения в организм; активация иммунной системы (естественная резистентность и адаптационный иммунитет); постепенно нарастающая выработка молекул цитокинов, приводящая к развитию патологических процессов в системах организма (например, поражение легочной ткани, отек легких, дисфункция микроциркуляторного русла, системный вирусный васкулит органов и тканей, состояние гиперкоагуляции, а также дерматологические, офтальмологические, эндокринные проявления, повреждение центральной и периферической нервных систем, патология мочевыделительной и репродуктивной систем) [2-7].

Строение рецептора ACE2 и его экспрессия в организме

Проникновение вируса в организм осуществляется через входные ворота (клетки верхних дыхательных путей, желудка, кишечника). Внедрение в клетку происходит при наличии рецепторов ангиотензин-преращающего фермента 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) и TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2), которые экспрессируются на альвеолоцитах II, клетках тонкой кишки, эндотелии артерий и вен, гладкомышечных клетках артерий, а также обнаружены в сердце, надпочечниках, головном мозге и т.д. [2, 8-10].

ACE2 - мембранный белок-ингибитор, экзопептидаза, основной функцией которого является блокирование активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью разрушения ангиотензина II (АТ-II) с образованием ангиотензина 1-7 (АТ 1-7) и гидролиз АТ-I в ангиотензин 1-9 (АТ 1-9) [8]. Механизм заключается в ферментативном отщеплении аминокислоты от АТ-II, а продукт реакции оказывает вазоконстрикторное действие при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Чрезмерная активация РААС (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, патологией сердечно-сосудистой системы) является одной из основных причин тяжелого течения COVID-19. В настоящее время применение медикаментозной блокады РААС ингибиторами АСЕ и блокаторами рецепторов АТ-II остается одной из наиболее обсуждаемых тем.

ACE2 экспрессируются на поверхности различных клеток, включая органы дыхания, желудочно-кишечного тракта (пищевод, печень, кишечник), сердца, почек, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга (гипоталамуса) и гипофиза, эндотелия артериальных и венозных сосудов тканей и органов, а также гладкомышечных клеток артерий (включая головной мозг) и макрофагов, однако на эндотелии синусоидных капилляров печени АСЕ2 отсутствует [2, 8-10].

Путем секвенирования и картирования РНК в клетках дыхательных путей человека in situ установлено, что экспрессия ACE2 и TMPRSS2 значительно выше в реснитчатом эпителии слизистой оболочки носа по сравнению с реснитчатым эпителием бронхов и альвеолоцитами II типа [11].

Большое значение в механизме повреждения имеет изменение баланса мембраносвязанной и растворимой форм АСЕ2, в результате чего наблюдается дефицит защитного действия фермента на уровне тканей [8, 11]. Также важно отметить роль баланса ACE/ACE2 в патогенезе и течении COVID-19. Как указывалось, АСЕ обеспечивает превращение AT-I в AT-II; AT-II - вазоконстриктор, вызывающий окислительный стресс и гипертензию. С другой стороны, активность ACE контролируется ACE2, который превращает AТ-II в AТ 1-7, вазодилататор [3, 12-14]. У пациентов с гипертензией или диабетом гиперактивность ACE приводит к большей выработке AТ-II, чем АТ (1-7), из АТ-II под действием АСЕ2. В результате это приводит к нарушению функции эндотелия, ингибированию NO, гипоксии, сердечной недостаточности, агрегации тромбоцитов, инфаркту миокарда и нарушениям работы почек [4, 13-16]. Дисрегуляция АСЕ2 при COVID-19 приведет к ослаблению его кардиопротективного эффекта и развитию аномальной легочной гемодинамики [17].

Механизм взаимодействия структур вируса с рецепторами клеток

Специфическое взаимодействие вируса с клеткой организма происходит благодаря расположенному на поверхности вируса спайкового или шипового белка (S-белок). Он состоит из двух субъединиц - S1 и S2, и каждая отвечает за последовательные процессы: S1 связывается с рецептором, состоит из рецептор-связывающего домена (receptor binding domain, RBD), а S2 сливается с мембраной и содержит мембраносвязывающий домен (membrane binding domain, MBD) [2, 4, 11, 15, 16].

В S1 расположена область непосредственного контакта - рецептор-связывающий мотив (receptor binding motif, RBM), содержащий независимые домены: N-терминальный (N-terminal domain - NTD) и C-терминальный (C-domain - CD) [1, 11]. Домен CD RBD S-белка HCoV отвечает за распознавание специфического рецептора клетки организма (он может отличаться у разных видов HCoV). Одновременно он является основной мишенью для вирус-нейтрализующих антител. Субъединица S1 необходима для первичного контакта с рецептором клетки-хозяина, она и определяет клеточный тропизм вируса. S2 содержит несколько комплексов белков: белок слияния (fusion peptide, FP); гептадный повтор 1 (heptad repeat 1, HR1); гептадный повтор 2 (heptad repeat 2, HR2); трансмембранный домен (transmembrane domain, ТМ); центральную спираль (central helix, CH); коннекторный домен (connector domain, CD); цитоплазматический хвост (cytoplasmic tail, CT) [4].

Ключевым моментом взаимодействия SARS-CoV-2 с ACE2 клетки является ферментативное расщепление S-белка под действием фермента фурина и протеазы TMPRSS2 [12, 14]. Степень экспрессии рецепторов определяется активностью молекул микроРНК, которые регулируют транскрипционную и посттранскрипционную активность генов [14].

При попадании в организм структурный S-белок через субъединицу S1 в области его рецептор-связывающего мотива (находится на рецептор-связывающем домене) взаимодействует с внеклеточно расположенным доменом АСЕ2 с высокой степенью аффинности [14]. Однако первичное взаимодействие вируса с клеткой-мишенью начинается с гепарансульфатного протеогликана, который обеспечивает контакт внутренних структур клетки с компонентами внеклеточного пространства. На этом феномене могут быть созданы химиотерапевтические препараты противовирусного действия.

Следующий этап заключается в слиянии оболочки вируса с клеточной мембраной и проникновении внутрь клетки через субъединицу S2 (мембраносвязующего домена). Первичное взаимодействие S1 с ACE2 приводит к изменению структуры S2 - из метастабильной формы в более стабильную. Следовательно, связывание спайкового S-белка с рецептором ACE2 соматической клетки является начальным этапом для адгезии и проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени. В исследованиях показано, что аффинность связывания ACE2 SARS-CoV-2 в 10-20 раз выше, чем SARS-CoV [15, 16]. Конечным процессом является полное освобождение нуклеокапсида в цитоплазму [2].

На сродство протеина S с рецептором ACE2 влияет температура. Показано, что при низких температурах степень аффинности значительно увеличивается, а при высоких температурах (например, сезонные температурные колебания) степень и кинетика адсорбции и репликации вируса повышены, что приведет к более быстрой трансмиссии и распространению вируса в организме [16].

Установлено, что на проникновение вируса могут повлиять некоторые факторы самого организма хозяина, например дополнительные рецепторы и корецепторы. Опубликованы исследования, предполагающие, что другие рецепторы и белки на поверхности клетки могут способствовать проникновению SARS-CoV-2 в клетку. Секвенирование генома SARS-CoV-2 показало, что основным рецептором является ACE2. Обсуждается роль трансмембранного гликопротеина CD147, участвующего в межклеточном распознавании [16, 17], и белка нейропилина-1, продукта гена NRP1 [13]. Обычный механизм вторжения SARS-CoV-2 в организм происходит поэтапно: с помощью спайкового белка вирус цепляется за ACE2 на поверхности клетки и проникает в нее. Но в результате мутации коронавирус может не использовать рецепторы ACE2. Это указывает на то, что коронавирус находится под "селективным давлением", которое заставляет его искать новые способы проникновения в клетки в обход стандартной схемы с использованием рецептора ACE2. Поэтому, по всей видимости, должен быть альтернативный рецептор, с помощью которого вирус проникает в клетки.

Активация иммунного ответа и продукция цитокинов

В случае адекватной реакции иммунной системы рекрутированные к очагу инфицирования Т-клетки обеспечивают протективное действие и ограничивают репликацию и распространение SARS-CoV-2. Обнаружено, что вирус обладает механизмом подавления иммунного ответа (эвазией), при котором он завершается путем супрессии и уничтожения эффекторных клеток иммунной системы Т-регуляторными и дендритными клетками [18]. Они продуцируют или индуцируют синтез в других клетках интерлейкинами (IL-10, IL-35) и трансформирующим фактором роста β (transforming growth factor β, TGF-β), что приводит к повреждению тканей и эндотелия сосудов "цитокиновым штормом" [18, 19].

Тяжелая форма заболевания протекает по такому механизму: вначале иммунный ответ контролируется интерфероном (IFNs), IL-21 и TGF-β, которые направлены на переключение синтеза антител на IgG1 и IgA1. На более поздних стадиях ИФН не образуется, а иммунный ответ контролируется IL-21 и TGF-β, что приводит к переключению на синтез антител класса IgA2. Это связано с тем, что при тяжелом течении заболевания происходит большой выброс супрессорной молекулы - TGF-β1. Клетки не мигрируют в легочную ткань и вносят незначительный вклад в гуморальный иммунитет к SARS-CoV-2, а большинство антител не являются специфичными к белку S или RBD [18]. Соответственно предполагается, что тяжелое течение COVID-19 связано не с "цитокиновым штормом", а с индукцией более сложного комплекса иммуносупрессивных цитокинов, и блокирование TGF-β1 является терапевтической мишенью.

J. Weiner и соавт. [20] предположили, что причина различного течения COVID-19 среди людей разных групп - наличие в геноме человека среди генов HLA (human leukocytes antigen) нескольких комбинаций слабых генов. Например, вариант HLA-C*04:01 слабо распознает и способствует удержанию фрагментов при заражении SARS-CoV-2. Носители этой комбинации в 2 раза чаще переносят заболевание тяжелой степени тяжести с поддержкой искусственной вентиляции легких. Отмечается разнообразие неэффективных вариантов HLA среди жителей разных стран, например в странах Азии число тяжелых случаев COVID-19 связывают с HLA-B*46:0, а в Европе и США преобладает HLA-C*04:01. Следовательно, причина тяжелого течения COVID-19 может зависеть от способности комплексов HLA удерживать вирусные белки. Если прочность связывания с вирусом низкая, то замедленная реакция иммунной системы будет приводить к росту вирусной нагрузки, что может спровоцировать гиперактивацию иммунитета и сопутствующие осложнения [20].

Активация калликреин-кининовой системы при COVID-19

Рецептор АСЕ2 оказывает влияние на активацию калликреин-кининовой системы. Результатом ее активации АСЕ2 является высвобождение активного метаболита брадикинина (DABK). В результате вирусной инвазии и потери основных функций АСЕ2 нарушаются работа ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и инактивация DABK, при этом усиливается передача сигналов через брадикининовый рецептор В1R. Последствие - рекрутинг лейкоцитов и пропотевание жидкости в легочную ткань [4, 21, 22]. Активация В2-рецепторов приводит к запуску сигнальных путей, в результате чего происходит расширение сосудов и увеличение их проницаемости, формирование отеков, понижение артериального давления и возникновение боли [9, 22].

Связь между калликреин-кининовой и РАС заключается в том, что рецептор В2 способен образовать гетеродимеры с другими рецепторами РАС, и это, вероятно, может повышать риск формирования тромбов [5]. Следовательно, работа РАС регулирует и тормозит активность кининовой системы (АСЕ разрушает брадикинин, а АСЕ2 - расщепляет метаболит DABK). Поэтому при инфицировании вирусом и повреждении АСЕ2 нарушается баланс образования и деградации брадикинина, что приводит к "брадикининовому шторму". Кроме расширения сосудов и увеличения их проницаемости с оттоком жидкости в легкие, также происходит накопление гиалуроновой кислоты, затрудняющее процесс газообмена между капиллярами и альвеолярным воздухом [23].

В качестве причины возникновения ангионевротического отека легких при COVID-19 авторы указывают на брадикинин, а точнее на активацию его рецепторов В1 и В2 в эндотелии. Поэтому при терапевтическом воздействии на ранних стадиях болезни и блокировании этих рецепторов у инфицированных SARS-CoV-2 можно предотвратить развитие ОРДС [24].

Универсальность повреждения легких и развитие острого респираторного дистресс-синдрома

В результате адгезии и проникновения вируса в клетки с помощью АСЕ2 происходит нарушение работы альвеолоцитов, что препятствует нормальной динамике обмена газами. Ткань легких подвергается фиброзу, а альвеолы наполняются жидкостью из-за повышенной сосудистой проницаемости и острой системной воспалительной реакции [23, 25]. Лейкоциты, "прибывшие" в очаг воспаления, начинают активно синтезировать факторы агрегации тромбоцитов, протеазы, лейкотриены и др., что вызывает отложение фибрина, формирование гиалиновых мембран в альвеолах, образование микротромбов в капиллярах легких. Следующая за воспалительным процессом дисфункция эндотелия приводит к отеку легких [23, 25, 26]. Запускается процесс апоптоза клеток на фоне генерализованной воспалительной реакции [27]. Происходит отрицательное воздействие на синтез сурфактанта, он теряет свои свойства и разрушается, что приводит к коллапсу альвеол. Описанные механизмы лежат в основе развития ОРДС у пациентов с COVID-19 [25-28].

Дальнейшее прогрессирование процессов и развитие пневмонии усиливают фиброз легких и могут привести к организации фибротических процессов даже после полного выздоровления. Путем синтеза макрофагами провоспалительных цитокинов (IL-1β, фактор некроза опухоли α) повышается активность гиалуронан-синтазы 2 (HAS2) в альвеолярном эпителии, эндотелиальных клетках и фибробластах, что приводит к чрезмерной секреции гиалуроновой кислоты в просвет альвеол [29]. Лекарственное воздействие на эти процессы может способствовать улучшению состояния пациента, увеличению площади поверхности газообмена [30, 31]. Описанные процессы и системная гипоксия развиваются в течение 10-14 дней у пациентов с заболеванием средней и тяжелой степенью тяжести [31].

Повреждение эндотелия сосудов и разобщение микроциркуляции

Ведущей причиной повреждения эндотелия при инфицировании SARS-CoV-2 является наличие на клетках сосудистого русла (гладкомышечных клетках и перицитах) рецептора АСЕ2. Данный рецептор был обнаружен в сосудах практически всех органов (включая сосуды головного мозга). Основные проявления дисфункции эндотелия заключаются в нарушении биодоступности и снижении синтеза оксида азота (вазодилататор) с помощью угнетения активности эндотелиальной NO-синтазы (NOS) [32].

Проникновение вируса в клетки влечет за собой повреждение эндотелия, его дисфункцию и периваскулярное воспаление. Как уже отмечалось, при взаимодействии SARS-CoV-2 с АСЕ2 нарушается работа РАС, повышается концентрация АТ-II и меняется сосудистый тонус. Это усиливает воспаление, повреждается ткань легких и стимулирует развитие ОРДС [32, 33]. Последующее повреждение сосудов органов и тканей может привести к развитию полиорганной недостаточности и летальному исходу. Выделяют 2 вида пневмонии, связанных с SARS-CoV-2: L-тип (характерны незначительная степень поражения легких, отек и выраженная гипоксемия) и Н-тип (высокая степень поражения, отек, шунтирование крови "справа налево") [32]. Помимо дисфункции АСЕ2, дисбаланса АСЕ/АСЕ2 и воздействия цитокинов, авторы рассматривают роль активации нейтрофилов и повреждения клеток сосудов активными формами кислорода и ферментами (гиалуронидазы, повреждающие гликокалис) [34].

COVID-19-ассоциированная коагулопатия

Одним из компонентов в патогенезе COVID-19 является нарушение реологических свойств крови, что определяется как гиперкоагуляционный статус, а впоследствии как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Исследования показали, что при тяжелом течении COVID-19 происходит активация системы коагуляции, приводящая к генерализованной коагулопатии [6] и связанной с ней летальностью из-за развития эндотелиальной дисфункции в сочетании с коагулопатией (венозной/артериальной тромбоэмболией или геморрагическими синдромами). Механизм развития коагулопатии при COVID-19 напрямую связан с повреждением эндотелия и может быть описан классической триадой Вирхова. Инфицирование SARS-CoV-2 индуцирует эндотелиит, активацию иммунных клеток, нарушение тонуса сосудов, повышение проницаемости стенки и гипоксемию. Изменение скорости кровотока, в свою очередь, представлено формированием микротромбов в мелких сосудах легочной ткани и окклюзии микрососудов.

Клинически синдром коагулопатии и эндотелиальная дисфункция при COVID-19 у пациентов определяется по концентрации биомаркеров в плазме крови. К ним относят фактор Виллебранда (VWF), фактор VII, тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена (tPA) и его ингибитор (PAI-1), Е- и Р-селектин [35-37]. Вслед за системной дисфункцией эндотелия происходит нарушение гемостаза, что проявляется тромбоцитопенией. Уменьшение количества тромбоцитов связывают с несколькими факторами: воздействием цитокинов; непосредственным влиянием вируса на клетки мегакариоцитарного ряда; аутоиммунным повреждением тромбоцитов; усиленным использованием тромбоцитов в сосудистом русле для формирования тромбов.

Следовательно, контроль состояния системы гемостаза у больных COVID-19 является неотъемлемой частью для оценки степени тяжести болезни, а также своевременной терапии.

COVID-19 и генерализованный вирусный васкулит

Считается, что COVID-19 является вирусным васкулитом с преимущественным поражением артериол, в то время как повышение концентрации VWF - один из важных факторов патогенеза COVID-19-ассоциированной коагулопатии [38]. Помимо быстро прогрессирующего поражения легких и нарушения функции газообмена, тяжелые случаи заболевания могут привести к полиорганной системной недостаточности, вызванной системным васкулитом. Поэтому патологические процессы в сосудах микроциркуляторного русла и артериолах следует изучать в рамках системного васкулита или васкулопатии [7].

Наиболее уязвимы к развитию васкулита при COVID-19 артерии среднего и мелкого калибра. Механизм развития васкулита начинается с эндотелиального повреждения и его дисфункции в результате непосредственного действия вируса и цитокинов. Однако васкулит может принимать генерализованный характер и, кроме сосудов легких, происходит деструкция мелких артериол коронарных артерий при коронавирусном миокардите [37]. Повреждение сердечно-сосудистой системы при COVID-19 на фоне развития генерализованного васкулита и коагулопатии повышает риск развития инфаркта, инсульта, нарушения ритма, сердечной недостаточности.

Инактивация вирусом рецепторов АСЕ2 может вызвать или усугубить артериальную гипертензию (особенно у страдающих сахарным диабетом) из-за повышенной выработки АТ-II [2, 9, 11] с последующим развитием системной воспалительной реакции с локализованным воспалением сосудистой стенки [32].

Следует отметить, что описанные патологические механизмы являются лишь частью патогенеза COVID-19. Установлено, что во время и после перенесенного COVID-19 реализуется повреждающее воздействие вируса и на другие органы и системы. Описаны случаи острой почечной недостаточности, заболевания репродуктивных органов, поражение центральной и периферической нервных систем, включая ишемический инсульт и развитие психических заболеваний (депрессия, посттравматическое и обсессивно-компульсивное расстройства). Кроме того, зарегистрированы случаи внезапной потери слуха, офтальмологические заболевания (конъюнктивит, глаукома, хемоз), кожные проявления болезни (экзантемы, сыпи, "ковидные пальцы", крапивница) [39-41].

Заключение

Патогенез новой коронавирусной инфекции обусловлен как свойствами SARS-CoV (мутации в геноме, антигенная структура, вирулентность, цитопатическое действие на клетки), так и состоянием организма хозяина (реактивность иммунного ответа, наличие сопутствующих заболеваний). Одним из обязательных патологических процессов при COVID-19 является развитие вирусной пневмонии с различной степенью поражения легочной ткани, что может осложниться ангиогенным отеком легких и ОРДС. Патофизиологические процессы включают эндотелиальную дисфункцию с нарушением сосудистого тонуса и, как следствие, повреждение и окклюзию микроциркуляторного русла (развитие генерализованного вирусного васкулита), а также коагулопатию (синдром гиперкоагуляции), микротромбообразование и нарушение гемодинамики в жизненно важных органах. Процесс локального и затем генерализованного воспаления может спровоцировать развитие "цитокинового шторма". Проявлениями этих патологических состояний у больных могут быть ДВС-синдром, полиорганная недостаточность, сепсис, шок и летальный исход.

Понимание особенностей патогенеза новой коронавирусной инфекции позволит разрабатывать новые эффективные лекарственные препараты для лечения COVID-19 и меры предупреждения развития постковидного синдрома.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)