Патогенетические аспекты развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы при ВИЧ-инфекции

• Чернышева Ольга Олеговна
• Гаджикулиева Мадина Маратовна
• Цыганова Елена Валерьевна

Резюме

ВИЧ-ассоциированные Т- и В-клеточные лимфомы встречаются у 40% пациентов с ВИЧ-инфекцией. Среди различных лимфом у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), наиболее часто диагностируются неходжкинские лимфомы (NHLs). В развитых странах NHLs являются наиболее распространенной причиной смерти у ЛЖВ и составляют от 23 до 30% всех летальных исходов на фоне развития синдрома приобретенного иммунодефицита. В большинстве случаев NHLs диагностируют у пациентов с низким иммунным статусом, высокой вирусной нагрузкой и характеризуются агрессивным клиническим течением. Одной из наиболее часто выявляемых лимфом у ЛЖВ является диффузная В-крупноклеточная лимфома. В статье рассмотрены особенности патогенетического развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Ключевые слова:ВИЧ-инфекция; диффузная В-крупноклеточная лимфома; СПИД; лимфома; ВИЧ-ассоциированная лимфома

Несмотря на предпринимаемые мировым сообществом усилия по контролю заболеваемости инфекцией, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), она остается одной из нерешенных проблем здравоохранения. По данным Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИД (UNAIDS), ежегодная заболеваемость ВИЧ-инфекцией с 2010 по 2021 г. снизилась только на 32%, что значительно меньше установленного целевого показателя по снижению ежегодного числа впервые выявленных случаев ВИЧ (на 83% к 2021 г.) [1]. В структуре заболеваемости людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), злокачественные новообразования (ЗНО) составляют 25-40% и являются одной из основных причин смерти (28%) пациентов с ВИЧ-инфекцией на фоне развития СПИД. Из числа всех ЗНО, ассоциированных с ВИЧ, у 40% ЛЖВ на разных стадиях заболевания диагностируются лимфомы Т- и В-клеточного происхождения [2]. Известно о более высоком риске развития неходжкинских лимфом (NHLs), низкодифференцированных В-клеточных лимфом (фолликулярной и мелкоцитарной лимфом), Т-клеточных лимфом (в том числе кожной Т-клеточной лимфомы кожи, периферических Т-клеточных лимфом) и лимфомы Ходжкина у пациентов с ВИЧ-инфекцией по сравнению с неинфицированными [3].

В большинстве случаев (до 90%) у ЛЖВ диагностируют лимфомы В-клеточного происхождения, среди которых наиболее часто встречаются NHLs [4]. В развитых странах NHLs являются одной из причиной смерти пациентов с ВИЧ-инфекцией, составляя от 23 до 30% всех летальных исходов пациентов на стадии СПИД [2]. В структуре NHLs у ЛЖВ наиболее часто диагностируют диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), лимфому Беркитта, первичную лимфому центральной нервной системы, плазмобластную и первичную выпотную лимфомы [5]. На долю ДВКЛ приходится 45-50% случаев, лимфомы Беркитта - около 40%, остальные NHLs выявляются не более чем у 10% пациентов с ВИЧ-инфекцией [3, 6]. Как правило, NHLs диагностируют на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у пациентов с низким иммунным статусом, высокой вирусной нагрузкой, и они характеризуются агрессивным клиническим течением [2]. Более высокая частота выявления NHLs у пациентов с ВИЧ-инфекцией при сохраняющихся низких показателях выживаемости обусловливает необходимость изучения особенностей патогенеза NHLs для модификации существующих методов терапии [7].

Цель работы - анализ и систематизация данных об особенностях патогенетических аспектов развития ДВКЛ у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы

Проведен системный анализ 61 статьи, в том числе 57 иностранных, за 2002-2022 гг. Поиск публикаций для анализа проведен в базах данных PubMed, Web of Science, Scopus, еLibrary, Google Scholar по ключевым словам: ДВКЛ, ВИЧ-инфекция. Приоритет отдавали результатам рандомизированных контролируемых исследований, систематическим обзорам с метаанализом. Исключены тезисы и дублирующие статьи.

Результаты и обсуждение

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Диффузная В-крупноклеточная лимфома - гетерогенная группа неходжкинских лимфоидных опухолей, морфологическим субстратом которых являются крупные лимфоидные В-клетки. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ДВКЛ является наиболее часто встречающимся типом неходжкинских лимфом и составляет от 30 до 40% NHL в разных географических регионах [8]. Поскольку ДВКЛ является генетически и фенотипически гетерогенной, однозначных молекулярно-генетических изменений, связанных с развитием заболевания, не установлено. ДВКЛ ассоциирована с возникновением ряда генетических аберраций (табл. 1), из которых наиболее распространенными являются различные варианты транслокаций генов BCL6 и BCL2, а также аберрации гена MYC [9]. Гены BCL6, BCL2, MYC относятся к основным онкогенам, изучение которых необходимо для понимания патогенеза развития злокачественных новообразований.

Семейство MYC включает 3 гена: C-MYC, N-MYC и L-MYC. К основной функции синтезируемых одноименных белков относится модуляция транскрипции генов, регулирующих клеточный рост, пролиферацию, дифференцировку, поддержание плюрипотентности клеток [11]. Функционирование MYC осуществляется за счет формирования гомо- или гетеродимерных комплексов MYC/MYC или MYC/МАХ. Указанные димеры присоединяются к промоторной области целевого гена, после чего комплекс приобретает сродство к гистонацетилтрансферазе HAT1, способствующей модификации гистонов посредством присоединения остатков уксусной кислоты. Ацетилированные гистоны приобретают отрицательный заряд и отталкиваются друг от друга, что обеспечивает транскрипцию генов-мишеней [12].

Помимо инициации экспрессии генов, белки MYC могут также ингибировать процесс транскрипции генов, содержащих последовательность E-boxes в промоторе [13]. В случае присоединения MYC/МАХ к последовательности E-boxes происходит замещение субъединицы MYC на MAD с образованием гетеродимера MAD/MAX. Поскольку MAD/MAX не обладает сродством к HAT1, ранее сформированный эффект локального расплетания ДНК прекращается [11]. Кроме того, MAD/MAX способствует привлечению к фрагменту ДНК гистондеацетилазы, отщепляющей остатки уксусной кислоты от гистонов. Потеря ацетильной группы также способствует приобретению ДНК исходной конформации, что затрудняет экспрессию генов [14]. Среди генов, экспрессия которых контролируется MYC, выделяют факторы перехода клетки в S-фазу клеточного цикла (CCND2 и CDK) и гены-супрессоры клеточного деления. MYC также обеспечивает супрессию р53-зависимого механизма апоптоза [15]. При ДВКЛ аберрации гена с-MYC выявляют в 5-14 % случаев, которые в большинстве случаев представлены амплификацией, точечными мутациями и транслокацией кодирующей последовательности в область генов тяжелых или легких цепей иммуноглобулинов (Ig). Предполагают, что избыточная активация с-MYC является инициаторным онкогенным событием, результатом которого становится преодоление клеткой ингибиторного эффекта физиологических репрессоров [16, 17].

Ген BCL6 является протоонкогеном и кодирует одноименный белок [16]. Протеин BCL6 связывается с мотивом TTCCT(A/C)GAA ДНК в комплексе с корепрессорами. В результате образуется высокостабильный комплекс, ингибирующий транскрипцию целевых генов, участвующих в активации факторов MAPK, NF-AT, NF-κB и c-MYC, сигнального пути JAK/STAT. Белковые продукты целевых генов также участвуют в процессе распознавания повреждения ДНК (ATM, TP53, CDKN1A, CDKN1B) и в контроле активации B-клеток T-лимфоцитами [18]. Результатом функционирования BCL6 является ускользание клетки от р53-зависимого механизма апоптоза, ингибирование терминальной дифференцировки и активации В-лимфоцитов [19]. При формировании ДВКЛ описано 3 основных варианта переноса кодирующих последовательностей BCL6 в область промоторов генов тяжелой или легкой цепи Ig: t(3;14)(q27;q32), t(2;3)(p12;q27), t(3;22)(q27;q11.2) [18]. В случае избыточной экспрессии BCL6 вследствие транслокации формируются предпосылки для бесконтрольного клеточного деления и иммортализации недифференцированных В-лимфоцитов [16, 20].

Белок BCL2 также отнесен к семейству BCL и функционально является антиапоптотическим протеином [21]. Если BCL6 регулирует процесс апоптоза путем непосредственного связывания с ДНК, то BCL2 ингибирует каспаза-зависимый механизм апоптоза в результате инактивации фактора APAF1 либо путем связывания и инактивации проапоптотического белка ВАХ [16].

Развитие ДВКЛ сопровождается переносом кодирующей последовательности BCL2 t(14;18)(q32;q21) с последующим влиянием энхансера генов тяжелых цепей В-клеточного рецептора иммуноглобулина на экспрессию BCL2. В случае возникновения канцерогенной транслокации и последующей гиперэкспрессии BCL2 В-лимфоцит способен дозреть до стадии наивной В-клетки IgM/D⁺. В случае распознавания наивной клеткой-носительницей t(14;18) антигена происходит активация В-лимфоцита с последующим делением и формированием клеточного клона [18]. Однако ввиду гиперэкспрессии BCL2 потомки данной клетки устойчивы к апоптозу, и их пролиферация не может быть завершена обычными механизмами контроля иммунного ответа. Сформировавшийся клеточный клон длительно персистирует в организме, однако развитие лимфомы в данном случае невозможно без накопления дополнительных генетических аберраций [16, 18].

Особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы при ВИЧ-инфекции

Среди различных факторов риска развития NHLs особо выделяют иммунодефицитные состояния. В данном контексте иммунопатогенетические особенности ВИЧ-инфекции могут рассматриваться в качестве индукторов канцерогенеза NHLs, в частности диффузной В-крупноклеточной лимфомы [22].

ВИЧ-индуцированные изменения в В-лимфоцитах

Несмотря на отсутствие рецептора CD4 на поверхности В-лимфоцитов, инфицирование клеток возможно посредством взаимодействия gp120 ВИЧ с VH3 (variable heavy chain 3) мембранных иммуноглобулинов или лектиновыми рецепторами С-типа. Предполагают возможность опосредованного взаимодействия ВИЧ через белки системы комплемента с CD21-рецептором на поверхности В-клеток [23]. Помимо воздействия на В-лимфоциты в результате инфицирования, в ходе ВИЧ-инфекции возможно изменение их функциональной активности посредством индукции секреции цитокинов другими иммунными клетками. По сравнению со здоровыми людьми в плазме крови ЛЖВ определяется повышенная концентрация интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-10 (IL-10), фактора некроза опухолей α (TNFα) и интерферона β (IFN-β) [24]. Результатом указанных реакций становится гиперактивация В-лимфоцитов с развитием спонтанной секреции IgG, IgM, IgA и снижением чувствительности к антигенной стимуляции [25]. Наблюдающаяся гипергаммаглобулинемия является результатом поликлональной активации В-клеток [26]. Кроме гиперактивации множества клонов, у ЛЖВ выявляют преобладание В-лимфоцитов со сниженной экспрессией CD21 (CD21low) [27]. Учитывая выявленные у ЛЖВ изменения, считается, что происходит фенотипический сдвиг В-лимфоцитов в направлении проплазмацитарной популяции лимфоидных клеток [26]. Помимо снижения экспрессии CD21, для В-клеток при ВИЧ-инфекции характерен повышенный уровень экспрессии таких клеточных маркеров, как CD80, CD86 и CD38. Однако, несмотря на исходно более высокий уровень экспрессии CD86 и CD80, у пациентов с ВИЧ-инфекцией не наблюдается ожидаемого повышения данных маркеров в условиях антигенной стимуляции. При этом для В-лимфоцитов характерен более высокий уровень проапоптотической CD95 со склонность к апоптозу [28]. Указанные фенотипические изменения согласуются с теорией о парадоксальной активации В-лимфоцитов: В-клетки характеризуются гиперэкспрессией активационных маркеров и проплазмацитарным фенотипом, но не способны адекватно реагировать на антигенную стимуляцию [26].

Развитие диффузной В-крупноклеточной лимфомы на фоне инфицирования ВИЧ-1

Среди признаков канцерогенеза выделяют поддержание пролиферативного сигнала, уклонение от супрессоров роста и апоптоза, "иммортализацию" клетки, геномную нестабильность, немутационное эпигенетическое перепрограммирование, нарушение клеточного метаболизма, фенотипическую пластичность, ускользание из-под иммунного ответа, стареющие клетки, опухоль-ассоциированное воспаление, инвазию и метастазирование, ангиогенез, полиморфные микробиомы [29]. В случае инфицирования ВИЧ-1 процесс злокачественной трансформации В-клеток может быть обусловлен как структурными особенностями вирионов, так и развивающимися на фоне инфекции системными иммунопатологическими реакциями [26].

В частности, воздействие структурных белков ВИЧ-1 может инициировать канцерогенез посредством индукции специфических для ДВКЛ генетических аберраций с вовлечением в процесс генов BCL6, BCL2 и с-MYC. Кроме того, компоненты вирионов ВИЧ-1 способны обусловливать дополнительную активацию пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей, что также способствует малигнизации В-лимфоцитов. По данным С. Giagulli и соавт., точечная мутация белка ВИЧ р17 "дикого типа" (refp17) с заменой аргинина (R) на глицин (G) в позиции 76 (p17R76G) способствовала стимуляции пролиферации В-лимфоцитов [30]. Возникновение мутации приводило к изменению водородных связей во вторичной структуре белка, как следствие - к нарушению фолдинга и олигомеризации р17. В результате в p17R76G происходило высвобождение функционального эпитопа, изначально скрытого в процессе классического фолдинга refp17. Как предполагают, данный эпитоп взаимодействует с еще не определенным рецептором на поверхности В-клеток, что приводит к запуску сигнального пути PTEN/PI3K/Akt (рис. 1). Результатом сигналинга становится активация антиапоптотических молекул (CASP-9, CASP-7, DFF-45, NPM, YWHAZ, Src, PAX2, MAPK8), а также молекул, стимулирующих клеточное деление (CDK1, CDK2, CDK8, CHEK1, CHEK2, GSK-3 β, NPM, PAK1, PP2C-α), что, по мнению авторов, может способствовать развитию лимфом [30].

Среди других вирусных белков, участвующих в канцерогенезе ДВКЛ, выделяют белки Vpr, Vpuи Tat. Vpr индуцирует появление двуцепочечных разрывов ДНК в инфицированных клетках, что повышает вероятность канцерогенных мутаций. Vpu, в свою очередь, способствует адгезии злокачественных клеток на эндотелиальных клетках. Считают, что белок Tat является одним из факторов индукции ангиогенеза [26].

Помимо структурных белков ВИЧ, злокачественным трансформациям клеток также могут способствовать фрагменты генетического материала вируса, высвобождающиеся из инфицированных клеток в проопухолевых экзосомах. В исследовании L. Chen и соавт. были изучены канцерогенные свойства экзосом, содержащих РНК фрагмент TAR (transactivator response element). Источником экзосом являлись инфицированные Т-лимфоциты, а также плазма крови ЛЖВ. Показано, что полученные проопухолевые экзосомы in vitro инициировали клеточную пролиферацию и экспрессию онкогенов посредством активации сигнального пути EGFR/TLR3 с последующим фосфорилированием ERK1/2 [31]. В более ранних исследованиях аналогичные экзосомы in vitro способствовали ингибированию апопотоза в клетках-реципиентах за счет снижения интенсивности синтеза протеинов BIM и CDK9 [32]. Однако ввиду того что экспрессия рецептора EGFR не характерна для В-лимфоцитов, возможное участие проопухолевых экзосом в генезе ДВКЛ и конкретный канцерогенный механизм остаются неизвестными (см. рис. 1) [26].

Среди иммунопатологических факторов, способствующих развитию ДВКЛ, отдельно выделяют хроническую гиперактивацию иммунной системы. На фоне ВИЧ-инфекции гиперактивация В-лимфоцитов характеризуется фенотипическим сдвигом в сторону проплазмацитарного фенотипа с развитием гипергаммаглобулинемии [26]. Указанные изменения В-лимфоцитов инициируют переключение класса Ig, что сопровождается повышенной вероятностью канцерогенных генетических аберраций, в частности транслокациями BCL6/IGH, BCL2/IGH, с-MYC/IGH [33].

Одним из молекулярных механизмов, обеспечивающих реализацию переключения класса Ig, является активация фермента AID (Activation-induced deaminase), обеспечивающего двойные разрывы цепей ДНК [34]. Полагают, что гиперактивация AID ассоциирована с более высоким риском транслокации c-MYC/IGH и развитием В-клеточных лимфом. В исследовании G. Godsmark и соавт. было показано, что экспрессия AID влияла на геномную нестабильность, клеточную пролиферацию, миграцию и развитие резистентности к химиотерапевтическим препаратам [35]. Помимо неспецифической иммунной активации, непосредственное взаимодействие вирусного gp120 с лектиновыми рецепторами С-типа В-лимфоцитов также способствует гиперэкспрессии AID [26]. Другим механизмом индукции экспрессии AID является взаимодействие вирионов ВИЧ, несущих на своей поверхности CD40L хозяина, с В-лимфоцитами [36].

Одним из основных факторов, провоцирующих развитие злокачественных новообразований (ЗНО) у ВИЧ-инфицированных пациентов, является тяжелая иммуносупрессия. С одной стороны, прогрессивное снижение функций иммунной системы сопровождается присоединением вторичных инфекций, в том числе вызванных потенциально онкогенными вирусными агентами [37]. Развитие ДВКЛ связано с инфицированием вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Установлено, что у больных ВИЧ-инфекцией около 90% случаев иммунобластного подтипа ДВКЛ ассоциировано с инфицированием EBV [2]. Однозначные механизмы онкогенного воздействия EBV остаются неизученными. Среди факторов, способствующих малигнизации В-клеток, выделяют протеин вируса Эпштейна-Барр - LMP1 (Latent Membrane Protein 1). Предполагают, что воздействие LMP1 обусловлено молекулярной мимикрией белка под CD40-зависимый сигналинг В-лимфоцитов с активацией антиапоптотических сигнальных путей NF-κB и Akt [38]. Другим фактором, способствующим развитию лимфопролиферативных заболеваний у ЛЖВ, считается EBV-протеин EBNA2 (EBV-encoded Nuclear Antigen 2). Считают, что EBNA2 также опосредует активацию антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей в В-лимфоцитах [39].

Стойкое снижение функциональной активности CD4⁺- и CD8⁺-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов обеспечивает ускользание опухолевых клеток из-под иммунного ответа [40]. Среди основных факторов формирования противоопухолевого иммунного ответа можно условно выделить эффективное функционирование антиген-презентирующих клеток (АПК), NK-клеток [натуральные (естественные) киллеры, Natural killer cells], CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов, а также синтез специфических антител, способствующих реализации эффекторных механизмов как врожденного, так и приобретенного иммунитета [41].

В случае инфицирования ВИЧ-1 наблюдается значительное снижение числа популяции АПК, в частности дендритных клеток (ДК) либо за счет непосредственного поражения вирионамии и последующего апоптоза, либо в результате снижения степени дифференцировки мДК (миелоидные ДК) на фоне гиперпродукции INF α [42]. Помимо количественного истощения популяции ДК, у ЛЖВ также наблюдается изменение их функциональной активности. Предполагается, что взаимодействие вириона ВИЧ-1 c молекулой DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) снижает эффективность TLR-индуцированной активации ДК. Хроническая иммунная активация на фоне ВИЧ-инфекции способствует частичному созреванию ДК и дальнейшей толерантности к стимуляции [43]. Помимо количественного и функционального истощения АПК, при ВИЧ-инфекции также наблюдается изменение функционирования NK-клеток. В частности, NK-клетки ВИЧ-инфицированных зачастую характеризуются снижением экспрессии рецептора NCR (natural cytotoxicity receptors), а также внутриклеточным содержанием перфорина и гранзима А, что опосредует значительное снижение цитотоксического эффекта. Помимо неэффективности цитотоксической функции, NK-клетки у ЛЖВ характеризуются длительной неполной активацией (экспрессируют HLA-DR, CD69), что приводит к постепенному истощению и анергии клеточной популяции лимфоцитов [44].

Указанные иммунопатологические реакции АПК и NK-клеток, ранее описанные функциональные и качественные изменения CD4⁺-, CD8⁺-Т-лимфоцитов и В-клеток на фоне собственно опухолевых адаптационных механизмов ускользания из-под иммунного ответа значительно снижают эффективность элиминации канцерогенных клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Влияние ВИЧ-1 на микроокружение диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Процесс опухолевого формирования, прогрессии и метастазирования напрямую связывают с образованием особой молекулярно-клеточной ниши вокруг канцерогенных клеток - опухолевого микроокружения (Tumor Microenvironment, ТМЕ) [45]. ТМЕ представлено стромой с клетками различного типа: фибробласты, опухоль-ассоциированные фибробласты, миофибробласты, гладкомышечные клетки, перициты, эндотелиоциты, базофилы, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, NK-клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги, ДК, а также сигнальные молекулы, хемокины, цитокины, факторы роста [46, 47]. Поскольку канцерогенез является многоступенчатым процессом, формирование ТМЕ начинается на самых ранних этапах развития новообразования и осуществляется за счет двух основных типов взаимодействия: аутокринной стимуляции пролиферации опухолевых клеток посредством сигнальных молекул и паракринного взаимодействия опухолевых клеток и компонентов окружающих тканей [46]. Образующиеся при этом медиаторы, с одной стороны, способствуют привлечению в очаг опухолевого роста иммунокомпетентных клеток, фибробластов, миелоидных клеток, а с другой - изменяют внеклеточный матрикс, инициируют и поддерживают неоваскуляризацию [47]. Сформированные кровеносные сосуды отличаются извитостью и высокой проницаемостью, что обеспечивает возможность более агрессивного течения заболевания с высокой вероятностью метастазирования [46]. Привлекаемые в область ЗНО фибробласты, Т-лимфоциты, макрофаги, развиваясь одновременно с ростом опухоли, в ряде случаев меняют свой фенотип и также способствуют опухолевой прогрессии [45]. Таким образом, канцерогенез рассматривается не как автономный клеточный процесс, а как системное патологическое состояние с формированием межклеточных взаимодействий злокачественных клеток с компонентами опухолевого микроокружения [46]. Однако компоненты ТМЕ могут взаимодействовать не только со злокачественными клетками, но и с факторами внутренней среды организма, а также между собой. Имеются данные о воздействии ВИЧ-инфекции на микроокружение СПИД-ассоциированных лимфом, в частности ДВКЛ [48]. Среди особенностей ТМЕ ДВКЛ у ЛЖВ выделяют ряд факторов, из них наиболее значимыми представляются изменение инфильтрации ТМЕ иммунокомпетентными клетками, изменение фенотипа макрофагов на противовоспалительный (М2-фенотип), а также интенсивный ангиогенез (табл. 2) [49].

Процесс неоангиогенеза обеспечивается рядом стимулирующих и ингибирующих регуляторных факторов. Установлено, что вирусный протеин Tat в своей структуре содержит последовательность с высоким содержанием аргинина и лизина, сходную с функционально активной последовательностью таких ангиогенных факторов, как VEGF (Vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor). Ввиду молекулярного сходства Tat и VEGF, вирусный протеин может с высокой аффинностью связываться с рецептором VEGFR и индуцировать сигнальный каскад VEGFR-2/KDR с последующей стимуляцией ангиогенеза [50]. При этом Tat может присутствовать в микроокружении ДВКЛ независимо от инфицирования CD4⁺-клеток ТМЕ или поражения самих В-лимфоцитов. В связи с этим Tat представляется перспективной терапевтической мишенью для таргетной терапии ДВКЛ у пациентов с ВИЧ-инфекцией [50].

Помимо протеина Tat, среди компонентов вириона ВИЧ-1 процесс ангиогенеза также способен активировать белок р17. Предполагают, что молекулярная структура р17 схожа со структурой IL-8 [49], в результате чего р17 обладает высоким сродством к хемокиновым рецепторам СXCR1 и CXCR2. Из-за взаимодействия р17 с данными рецепторами инициируется ряд внутриклеточных сигнальных каскадов, результатами активации которых становятся стимуляция ангиогенеза в эндотелиальных клетках и формирование капилляроподобных структур [50, 51].

Ввиду индуцируемого ВИЧ снижения числа CD4⁺-клеток в опухолевом микроокружении ДВКЛ при ВИЧ-инфекции наблюдается изменение состава опухоль-инфильтрирующих иммунокомпетентных клеток. В исследовании J.G. Taylor и соавт. было показано, что преобладающим пулом иммунных клеток опухолевого микроокружения ДВКЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов являлись CD8⁺ Т-лимфоциты, в то время как количество CD4⁺ и FOXP3⁺ (forkhead box P3) Т-клеток было значительно снижено. При этом доля опухоль-инфильтрирующих TIA1⁺ (intracellular antigen of type 1 T cells) цитотоксичных лимфоцитов (CTL) была значительно снижена у ЛЖВ по сравнению с ВИЧ-негативными пациентами. Однако как в группе ВИЧ-инфицированных, так и среди ВИЧ-негативных пациентов микроокружение ДВКЛ характеризовалось уменьшением числа CD56^+-NK- и NKT-клеток [49]. Также был изучен уровень экспрессии маркеров ингибирования цитотоксической функции Т-клеток и индукции апоптоза - PD1 (Programmed cell death protein 1) и PDL1 (Programmed death-ligand 1). Т-лимфоциты микроокружения ДВКЛ у пациентов с ВИЧ-инфекцией характеризовались повышенным уровнем экспрессии PD1, в то время как интенсивность экспрессии PDL1 значительно не изменялась по сравнению с неинфицированными ВИЧ [49].

Другим клеточным компонентом опухолевого микроокружения, способствующим прогрессии новообразования, считаются опухоль-ассоциированные макрофаги [52], которые также являются одной из основных мишеней ВИЧ-1 и источником распространения вируса [53]. В случае ДВКЛ инфицированные макрофаги идентифицируются в ТМЕ не более чем у 39-40% пациентов [49, 54]. Несмотря на то что репликация ВИЧ в макрофагах значительно уменьшает экспрессию CD163 и способствует изменению клеточного фенотипа на провоспалительный (М1), макрофаги микроокружения ДВКЛ у ЛЖВ характеризуются скоординированной экспрессией CD68 и CD163, что позволяет предположить альтернативное перепрограммирование макрофагов опухолевыми клетками с изменением фенотипа в направлении противовоспалительного (М2) [49, 55].

Перепрограммирование макрофагов на М2-фенотип, в свою очередь, также способствует опухолевой прогрессии [56]. Помимо обеспечения прогрессии заболевания в результате перепрограммирования на М2-фенотип, макрофаги, инфицированные ВИЧ-1, могут рассматриваться в качестве одних из основных индукторов развития лимфопролиферативных заболеваний у ЛЖВ [49]. В исследовании E. Zenger и соавт. макрофаги ТМЕ ВИЧ-инфицированных пациентов, умерших в результате прогрессии лимфом, были имплантированы мышам SCID (severe combined immunodeficiency). Перед имплантацией методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) было подтверждено инфицирование макрофагов ВИЧ-1. В течение последующих 3 мес у 74% лабораторных животных развились агрессивные мышиные лимфомы, содержащие в своем микроокружении человеческие макрофаги. Интересным представляется тот факт, что при введении Т-лимфоцитов тех же пациентов мышам SCID развития лимфом у лабораторных животных не наблюдалось [57].

Перспективы разработки экспериментальных препаратов

Особенности патогенетического развития ДВКЛ при ВИЧ-инфекции, с одной стороны, обусловливают более агрессивное клиническое течение заболевания (рис. 2), с другой - являются потенциальными мишенями для модификации терапии с разработкой экспериментальных препаратов.

Определение тактики лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами во многом зависит от общего состояния больного и наличия активного инфекционного процесса. В большинстве случаев терапевтические схемы соответствуют протоколам лечения лимфом у неинфицированных [7]. Тем не менее общая и бессобытийная выживаемость у ЛЖВ на фоне общепринятых принципов лечения характеризуется более низкими показателями по сравнению с ВИЧ-негативными пациентами [6]. При этом использование полихимиотерапии сопровождается рядом побочных эффектов, среди которых наблюдается выраженная иммуносупрессия с критическим снижением числа CD4⁺-клеток [58].

При поиске потенциальных мишеней особое внимание уделяется молекулярно-генетическим особенностям биологического развития ДВКЛ в условиях ВИЧ-инфекции [26]. Поскольку ТМЕ ДВКЛ характеризуется более высоким уровнем экспрессии PD1 Т-лимфоцитами, становится возможным использование ингибиторов PD1/PDL1 с целью предотвращения супрессии цитотоксичного ответа и апоптоза Т-лимфоцитов. В исследовании К. Lurain и соавт. была изучена эффективность терапии NHLs у ВИЧ-инфицированных пациентов с использованием комбинации пембролизумаб ± помалидомид. Частота ответа на терапию составила 50% с более выраженным эффектом в отношении лимфом, ассоциированных с гамма-герпесвирусами. Показатель бессобытийной выживаемости составил 4,1 мес, а общая выживаемость - 14,7 мес [59].

Поскольку у пациентов с ВИЧ-инфекцией опухолевое микроокружение лимфом характеризуется более выраженным процессом ангиогенеза, другой перспективной мишенью для таргетной терапии ДВКЛ у ЛЖВ является использование ингибиторов сосудистого роста [49]. Исследуется возможность использования моноклонального антитела к VEGF (бевацизумаб) в терапии пациентов с другим СПИД-ассоциированным ЗНО - саркомой Капоши [59,60]. Имеются также данные об эффективности бевацизумаба в комбинации с метотрексатом при лечении ДВКЛ с экстранодальным распространением (достигнуто нивелирование экстранодальных очагов) [61].

Заключение

Таким образом, ВИЧ-инфекция способствует развитию ДВКЛ посредством индукции канцерогенных мутаций, поддержания пролиферативного и антиапоптотического сигналов, а также инициации ангиогенеза и обеспечения ускользания опухолевых клеток из-под иммунного ответа. Формирование онкогенных транслокаций с-MYC/IGH возможно за счет гиперактивации AID и длительно персистирующего переключения класса иммуноглобулинов. Также вероятность канцерогенных мутаций в В-лимфоцитах увеличивается на фоне воздействия вирусного протеина Vpr и высвобождаемых инфицированными клетками проопухолевых экзосом. Поддержание пролиферативного и антиапоптотического сигналов обеспечивается в результате взаимодействия с В-клетками вирусного белка р17, проопухолевых экзосом и гиперактивации AID. Присоединение вторичных инфекций, в частности EBV, на фоне прогрессивно снижающейся функции иммунной системы сопровождается высвобождением компонентов вириона EBV - LMPs и EBNA, которые также способствуют иммортализации инфицированных клеток посредством индукции пролиферативных сигнальных каскадов. Кроме того, иммунодефицитное состояние способствует ускользанию опухолевых клеток из-под иммунного ответа. Дальнейшая прогрессия ДВКЛ обеспечивается изменениями в опухолевом микроокружении в виде более интенсивного ангиогенеза, изменения состава иммунокомпетентных клеток ТМЕ со снижением числа CTL, повышением экспрессии ингибирующих рецепторов и перепрограммированием макрофагов на М2-фенотип. Указанные патологические взаимодействия опосредуют более агрессивное клиническое течение ДВКЛ у ЛЖВ. Дальнейшее изучение молекулярно-генетических механизмов биологического развития ДВКЛ на фоне ВИЧ-инфекции является перспективным направлением для разработки таргетных препаратов лечения ДВКЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. In danger: UNAIDS Global AIDS Update 2022. Geneva : Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, 2022.

2. Berhan A., Bayleyegn B., Getaneh Z. HIV/AIDS associated lymphoma: Review // Blood Lymphat. Cancer. 2022. Vol. 12, N 3. P. 1-45. DOI: https://doi.org/10.2147/BLCTT.S361320

3. Pongas G.N., Ramos J.C. HIV-associated lymphomas: Progress and new challenges // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 5. P. 14-47. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11051447

4. Vangipuram R., Tyring S.K. AIDS-associated malignancies // Cancer Treat. Res. 2019. Vol. 177. P. 1-21. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-03502-0_1

5. Riedel D.J., Rositch A.F., Redfield R.R. et al. HIV-associated lymphoma subtype distribution, immunophenotypes and survival in an urban clinic population // Leuk. Lymphoma. 2015. Vol. 57, N 2. P. 1-7. DOI: https://doi.org/10.3109/10428194.2015.1055483

6. Wu D., Chen C., Zhang M. et al. The clinical features and prognosis of 100 AIDS-related lymphoma cases // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 53-81. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-41869-9

7. Hübel K. The changing landscape of lymphoma associated with HIV infection // Curr. Oncol. Rep. 2020. Vol. 2, N 11. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11912-020-00973-0

8. Thandra K.C., Barsouk A., Saginala K. et al. Epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma // Med. Sci. 2021. Vol. 9, N 1. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.3390/medsci9010005

9. Schmitz R., Wright G.W., Huang D.W. et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378, N 15. P. 1396-1407. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa180144 5

10. Li S., Young K.H., Medeiros L.J. Diffuse large B-cell lymphoma // Pathology. 2018. Vol. 50, N 1. P. 74-87. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pathol.2017.09.006

11. Duffy M.J., O’Grady S., Tang M. et al. MYC as a target for cancer treatment // Cancer Treat. Rev. 2021. Vol. 94. P. 102-154. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2021.102154

12. Yoshida G.J. Emerging roles of Myc in stem cell biology and novel tumor therapies // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018. Vol. 37, N 1. P. 1-20. DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-018-0835-y

13. Zielke N., Vaharautio A., Liu J., Kivioja T., Taipale J. Upregulation of ribosome biogenesis via canonical E-boxes is required for Myc-driven proliferation // Dev Cell. 2022. Vol. 57, N 8. P. 1024-1036. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.03.018

14. Gao Y., Zhang H., Lirussi F. et al. Dual inhibitors of histone deacetylases and other cancer-related targets: A pharmacological perspective // Biochem. Pharmacol. 2020. Vol. 182. P. 114-124. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114224

15. Lourenco C. et al. MYC protein interactors in gene transcription and cancer // Nat. Rev. Cancer. 2021. Vol. 21, N 9. P. 579-591. DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-021-00367-9

16. Salam S.D., Thit E.E., Teoh S.H. et al. C-MYC, BCL2 and BCL6 translocation in B-cell non-Hodgkin lymphoma cases // J. Cancer. 2020. Vol. 11, N 1. P. 190-198. DOI: https://doi.org/10.7150/jca.36954

17. Collinge B., Ben-Neriah S., Chong L. et al. The impact of MYC and BCL2 structural variants in tumors of DLBCL morphology and mechanisms of false-negative MYC IHC // Blood. 2021. Vol. 137. P. 2196-2208. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020007193

18. Мисюрина А.Е., Мисюрин В.А., Варях Е.А. и др. Роль экспрессии генов c-MYC, BCL2 и BCL6 в патогенезе диффузной В-крупноклеточной лимфомы // Клиническая онкогематология. 2014. Т. 7, № 4. С. 512-521.

19. Basso K., Dalla-Favera R. BCL6: Master regulator of the germinal center reaction and key oncogene in B cell lymphomagenesis // Adv. Immunol. 2010. Vol. 105. P. 193-210. DOI: https://doi.org/10.1016/S0065-2776(10)05007-8

20. Kawabata K.C., Zong H., Meydan C. et al. BCL6 maintains survival and self-renewal of primary human acute myeloid leukemia cells // Blood. 2021. Vol. 137, N 6. P. 812-825. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2019001745

21. Ladokhin A.S. Regulation of apoptosis by the Bcl-2 family of proteins: Field on a brink // Cells. 2020. Vol. 9, N 9. P. 2121. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9092121

22. Meister A., Hentrich M., Wyen C. et al. Malignant lymphoma in the HIV-positive patient // Eur. J. Haematol. 2018. Vol. 101, N 1. P. 119-126. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13082

23. He B., Qiao X., Klasse P.J. et al. HIV-1 envelope triggers polyclonal Ig class switch recombination through a CD40-independent mechanism involving BAFF and C-type lectin receptors // J. Immunol. 2006. Vol. 176, N 7. P. 3931-3941. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.7.3931

24. Bordoni V., Sacchi A., Casetti R. et al. Cytokine Impact of ART on dynamics of growth factors and cytokines in primary HIV infection // Cytokine. 2020. Vol. 125. P. 139-148. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.154839

25. Honge B.L., Petersen M.S., Jespersen S. et al. T-cell and B-cell perturbations are similar in ART-naive HIV-1 and HIV-1/2 dually infected patients // AIDS. 2019. Vol. 33, N 7. P. 1143-1153. DOI: https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000002185

26. de Carvalho P.S., Leal F.E., Soares M.A. Clinical and molecular properties of human immunodeficiency virus-related diffuse large B-cell lymphoma // Front. Oncol. 2021. Vol. 11. Article ID 675353. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.675353

27. Lau D., Lan L.Y., Andrews S.F. et al. Low CD21 expression defines a population of recent germinal center graduates primed for plasma cell differentiation // Sci. Immunol. 2017. Vol. 10. P. 1-14. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aai8153

28. Yan J., Zhang S., Sun J. et al. Irreversible phenotypic perturbation and functional impairment of B cells during HIV-1 infection // Front. Med. 2017. Vol. 11, N 4. P. 536-547. DOI: https://doi.org/10.1007/s11684-017-0592-x

29. Hanahan D. Hallmarks of cancer: New dimensions // Cancer Discov. 2022. Vol. 12, N 1. P. 31-46. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059

30. Giagulli C., D’Ursi P., He W. et al. A single amino acid substitution confers B-cell clonogenic activity to the HIV-1 matrix protein p17 // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. P. 1-13. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-06848-y

31. Chen L., Feng Z., Yue H. et al. Exosomes derived from HIV-1-infected cells promote growth and progression of cancer via HIV TAR RNA // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, N 1. P. 45-85. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07006-2

32. Narayanan A., Iordanskiy S., Das R. et al. Exosomes derived from HIV-1-infected cells contain trans-activation response element RNA // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288, N 27. P. 20 014-20 033. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M112.438895

33. Chiarle R., Zhang Y., Frock R.L. et al. Genome-wide translocation sequencing reveals mechanisms of chromosome breaks and rearrangements in B cells // Cell. 2011. Vol. 147, N 1. P. 107-119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.049

34. Rios L.S., Cloete B., Mowla S. Activation-induced cytidine deaminase: In sickness and in health // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2020. Vol. 146, N 11. P. 2721-2730. DOI: https://doi.org/10.1007/s00432-020-03348-x

35. Godsmark G., de Souza Rios L.A., Mowla S. Activation-induced cytidine deaminase promotes proliferation and enhances chemoresistance and migration in B-cell lymphoma // Anticancer Res. 2021. Vol. 41, N 1. P. 237-247. DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres.14770

36. Epeldegui M., Thapa D.R., De la Cruz J. et al. CD40 ligand (CD154) incorporated into HIV virions induces activation-induced cytidine deaminase (AID) expression in human B lymphocytes // PLoS One. 2010. Vol. 5, N 7Article ID 11448. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011448

37. Roetman J.J., Apostolova M.I., Philip M. Viral and cellular oncogenes promote immune evasion // Oncogene. 2022. Vol. 41, N 7. P. 921-929. DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02145-1

38. Yun S.M., Kim Y.S., Hur D.Y. LMP1 and 2A induce the expression of Nrf2 through Akt signaling pathway in Epstein-Barr virus-transformed B cells // Transl. Oncol. 2019. Vol. 12, N 5. P. 775-783. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.02.009

39. Shannon-Lowe C., Rickinson A.B., Bell A.I. Epstein-Barr virus-associated lymphomas // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2017. Vol. 372, N 1732. Article ID 20160271. DOI: https://doi.org/10.1098/rstb.2016.0271

40. Shmakova A., Germini D., Vassetzky Y. HIV-1, HAART and cancer: A complex relationship // Int. J. Cancer. 2020. Vol. 146, N 10. P. 2666-2679. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.32730

41. Шубина И.Ж., Сергеев А.В., Мамедова Л.Т. и др. Современные представления о противоопухолевом иммунитете // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 3. С. 19-28.

42. Rhodes J.W., Tong O., Harman A.N. et al. Human dendritic cell subsets, ontogeny, and impact on HIV infection // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 10-18. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01088

43. Mohamed H., Miller V., Jennings S.R. et al. The evolution of dendritic cell immunotherapy against HIV-1 infection: Improvements and outlook // J. Immunol. Res. 2020. Vol. 25. Article ID 9470102. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/9470102

44. Alrubayyi A., Ogbe A., Moreno Cubero E. et al. Harnessing natural killer cell innate and adaptive traits in HIV infection // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 39-45. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00395

45. Arneth B. Tumor microenvironment // Medicina (Kaunas). 2019. Vol. 56, N 1. P. 15. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina56010015

46. Зибиров Р.Ф., Мозеров С.А. Характеристика клеточного микроокружения опухоли // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. 2018. Т. 7, № 2. С. 67‑72. DOI: https://doi.org/10.17116/onkolog20187267-72

47. Олейник Е.К., Шибаев М.И., Игнатьев К.С. и др. Микроокружение опухоли: формирование иммунного профиля // Медицинская иммунология. 2020. Т. 22, № 2. C. 207-220. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-TMT-1909

48. Pantanowitz L., Carbone A., Dolcetti R. Microenvironment and HIV-related lymphomagenesis // Semin. Cancer Biol. 2015. Vol. 34. P. 52-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2015.06.002

49. Taylor J.G., Liapis K., Gribben J.G. The role of the tumor microenvironment in HIV-associated lymphomas // Biomark. Med. 2015. Vol. 9, N 5. P. 473-482. DOI: https://doi.org/10.2217/bmm.15.13

50. Dandachi D., Morón F. Effects of HIV on the tumor microenvironment // Adv. Exp. Med. Biol. 2020. Vol. 1263. P. 45-54. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-44518-8_4

51. Liu Q., Li A., Tian Y. et al. The CXCL8-CXCR1/2 pathways in cancer // Cytokine Growth Factor Rev. 2016. Vol. 31. P. 61-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2016.08.002

52. Binnewies M., Pollack J.L., Rudolph J. et al. Article Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy // Cell Rep. 2021. Vol. 37, N 3. Article ID 109844. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109844

53. Veenhuis R.T., Abreu C.M., Shirk E.N. et al. HIV replication and latency in monocytes and macrophages // Semin. Immunol. 2021. Vol. 51. P. 114-127. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101472

54. Huysentruyt L.C., McGrath M.S. The role of macrophages in the development and progression of AIDS-related non-Hodgkin lymphoma // J. Leukoc. Biol. 2010. Vol. 87, N 4. P. 627-632. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.0809564

55. Cassol E., Cassetta L., Alfano M. et al. Macrophage polarization and HIV-1 infection // J. Leukoc. Biol. 2010. Vol. 87, N 4. P. 599-608. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.1009673

56. Boutilier A.J., Elsawa S.F. Macrophage polarization states in the tumor microenvironment // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 13. P. 6995. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22136995

57. Zenger E., Abbey N.W., Weinstein M.D. et al. Injection of human primary effusion lymphoma cells or associated macrophages into severe combined immunodeficient mice causes murine lymphomas // Cancer Res. 2002. Vol. 62, N 19. P. 5536-5542.

58. Noy A. Optimizing treatment of HIV-associated lymphoma // Blood. 2019. Vol. 134, N 17. P. 1385-1394. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791400

59. Lurain K., Ramaswami R., Mangusan R. et al. Use of pembrolizumab with or without pomalidomide in HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma // J. Immunother. Cancer. 2021. Vol. 9, N 2. P. 20-27. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2020-002097

60. Uldrick T.S., Wyvill K.M., Kumar P. et al. Phase II study of bevacizumab in patients with HIV-associated Kaposi’s sarcoma receiving antiretroviral therapy // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, N 13. P. 1476-1483. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2011.39.6853

61. Ahmed H., James A., Enghelberg M. Successful use of intravitreal bevacizumab and methotrexate in a case of neovascularization of the iris and pseudohypopyon secondary to recurrent diffuse large B-cell lymphoma // Cureus. 2022. Vol. 14, N 2. P. 22-28. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.22578

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)