Влияние Helicobacter pylori и вируса Эпштейна-Барр на изменение экспрессии транскрипционных, ростовых факторов, PD-1, PD-L1, PD-L2 и белка LC3B в ткани рака желудка

• Августинович Александра Владимировна
• Спирина Людмила Викторовна
• Афанасьев Сергей Геннадьевич
• Волков Максим Юрьевич
• Доспан Азияна Буяновна

Резюме

Рак желудка (РЖ) занимает 3-е место в мире по показателю смертности среди злокачественных новообразований различных локализаций. Хроническое воспаление является независимым фактором риска для данной патологии. Самыми распространенными инфекционными агентами РЖ являются Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ).

Цель исследования - изучение экспрессии транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/mTOR сигнального пути, а также белка LC3B ткани опухоли желудка в зависимости от инфицирования H. pylori и ВЭБ.

Материал и методы. В исследование включены 55 больных операбельным РЖ, получивших комбинированное лечение в абдоминальном отделении клиник НИИ онкологии Томского НИМЦ. Пациенты были распределены на группы в зависимости от наличия установленной методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени инфекции H. pylori и ВЭБ. Сформированы 4 группы: 1-я группа - больные с ДНК H. рylori в ткани опухоли (n=10); 2-я группа - пациенты без ДНК H. pylori в ткани опухоли (n=45); 3-я группа - больные с ДНК ВЭБ в ткани опухоли (n=5); 4-я группа - пациенты без ВЭБ в ткани опухоли (n=50). Сочетанная инфекция на основании обнаружения ДНК H. pylori и ВЭБ диагностирована у 4 больных.

Экспрессию молекулярных показателей оценивали методом ПЦР в реальном времени. Содержание белка LC3B определяли методом вестерн-блоттинга. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 12.0.

Результаты и обсуждение. Пациенты в исследуемых группах не различались между собой по размеру опухоли, вовлеченности регионарных лимфатических узлов. Однако в случае инфицирования H. рylori и при сочетанном обнаружении с ДНК ВЭБ отмечены увеличение числа больных с низкодифференцированными опухолями и сниженный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию.

Выявлено увеличение экспрессии CAIX в 18,5 раза при наличии ДНК H. pylori, а при сочетанной инфекции данный показатель повышался в 22,1 раза по сравнению с пациентами без инфекции. У больных с ДНК H. pylori выявлен рост экспрессии PTEN в 1,6 раза по сравнению с больными без инфицирования H. рylori, что свидетельствовало об активации молекулярных сигнальных каскадов.

При наличии ДНК ВЭБ отмечено снижение экспрессии mTOR в 4,77 раза, а при сочетанном выявлении ДНК H. рylori и ВЭБ - в 6,35 раза по сравнению с больными, у которых не выявлены ДНК изучаемых инфекций. Выявленные факты указывают на вовлеченность изменения экспрессии компонентов сигнальных каскадов под влиянием ВЭБ, в том числе в случае сочетанной инфекции, которые могут быть связаны с агрессивностью раковых клеток.

В настоящее время иммуногенность опухоли связывают с рецепторами и лигандами программируемой клеточной гибели PD-1, PD-L1 и PD-L2, что в проведенном исследовании не отмечено.

Стоит отметить изменение экспрессии и содержания белка LC3B. При инфекции H. pylori и ВЭБ (группы 2 и 4) показан рост экспрессии и уровня LC3B в 2,8; 1,5 и 5,8 и 1,67 раза соответственно по сравнению с неинфицированными больными (группы 1 и 3). При этом при сочетанной инфекции в случае выявления ДНК обеих инфекций отмечался рост только белка в 1,65 раза по сравнению с инфицированными больными.

Заключение. Полученные данные подтверждают вовлеченность H. pylori и ВЭБ в молекулярные механизмы развития злокачественных новообразований желудка. В проведенном исследовании у незначительной части больных с РЖ при обнаружении ДНК H. pylori и ВЭБ возможно быстрое развитие опухолевой прогрессии за счет активации аутофагии, ангиогенеза, что подтверждается большим количеством пациентов с низкодифференцированными опухолями и увеличением количества пациентов со сниженным ответом опухоли на проведенное лечение.

Ключевые слова:рак желудка; Helicobacter pylori; вирус Эпштейна-Барр; транскрипционные факторы; ростовые факторы; PD-1; PD-L1; PD-L2; LC3B

Рак желудка (РЖ) в течение многих лет занимал первые позиции в структуре злокачественных новообразований [1]. Согласно современным представлениям, РЖ - это генетически гетерогенное заболевание, в возникновении, росте и прогрессировании которого участвует несколько различных патофизиологических механизмов [2].

Значимым инфекционным агентом в развитии РЖ является Helicobacter pylori, которая опосредует онкогенез

в клетках желудка [3]. Считается, что инфекция H. pylori и клиническая стадия болезни могут увеличить риск смерти больных РЖ [4]. Наличие H. pylori - один из независимых факторов риска прогрессирования и прогноза при РЖ [5].

Вторым инфекционным агентом, который, возможно, опосредует развитие РЖ, является вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). ВЭБ ассоциируют с возникновением отдельной группы опухолей с манифестированием мутаций значимых онкогенов и онкосупрессоров [6]. Сообщалось, что РЖ, ассоциированный с ВЭБ, связан с хроническим воспалением эпителия желудка, вызванным H. pylori [7].

Кроме того, персистирующая сочетанная инфекция H. pylori и ВЭБ способствует агрессивному течению РЖ. Молекулярные механизмы, лежащие в основе агрессивности H. pylori и ВЭБ-опосредованного РЖ, изучены недостаточно. Установлено, что коинфекция ВЭБ и H. pylori усиливала экспрессию онкогенного белка ганкирина [8]. Кроме того, показана способность H. pylori и ВЭБ активировать аутофагию [9], универсальный процесс, принимающий активное участие в онкогенезе [10, 11].

Ассоциированный с ВЭБ рак желудка имеет ряд генетических и биологических особенностей, что сопровождается вовлеченностью иммунной системы и высокой экспрессии PD-L1 - лиганда запрограммированной смерти 1 (programmed death ligand 1) [12]. Модификация микроокружения опухоли с привлечением большого количества иммунокомпетентных клеток также является признаком опухолей, развивающихся на фоне инфекции H. pylori [13, 14]. Существует связь между инфицированием H. pylori, ВЭБ и Her2neu-статусом опухоли [15, 16], это связано с вовлеченностью вирусных белков и онкогенных факторов в механизмы трансдукции сигнала в опухолевой клетке [17].

Изменение экспрессии транскрипционных и ростовых факторов играет важную роль в развитии РЖ [18]. Показано снижение экспрессии 4EBP1 в ткани РЖ под влиянием неоадъювантной терапии. Молекулярные маркеры, способные предсказывать развитие резистентности к противоопухолевой терапии, связаны с особенностями AKT/mTOR сигнального пути [19]. В целом влияние H. pylori и ВЭБ на изменение экспрессии транскрипционных, ростовых факторов в ткани рака желудка практически не изучено.

Цель исследования - изучение экспрессии транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/mTOR сигнального пути, а также белка LC3B ткани опухоли желудка в зависимости от инфицирования H. pylori и ВЭБ.

Материал и методы

В исследование включены 55 больных с диагнозом РЖ, проходивших комбинированное лечение в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ и в течение 2 мес получивших 8 курсов предоперационной полихимиотерапии по схеме FLOТ (доцетаксел - 50 мг/м², внутривенно капельно в 1-й день, оксалиплатин 85 мг/м², 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й день; фолинат кальция (лейковорин) - 200 мг/м², 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й день, фторурацил - 2400 мг/м², внутривенная 46-48-часовая инфузия в течение 2 сут).

Критерии включения в исследование: морфологически доказанный рак желудка T24N03 (по ТNM классификации Международного противоракового союза 1980 г., пересмотр 2017 г.); больные, не получавшие ранее лечение; общее удовлетворительное состояние больного; возраст больных не старше 70 лет [статус Карновского >60%, по шкале Группы исследования рака Eastern Cooperative Ocology Group (ECOG) 0-1]; согласие больного на лечение; отсутствие синхронных и метахронных, злокачественных опухолей.

Критерии невключения в исследование: общее тяжелое состояние пациента - ECOG >2; больные РЖ с метастазами при любом T и N; больные, получавшие ранее любое специфическое противоопухолевое лечение по поводу РЖ; больные с декомпенсированным опухолевым стенозом антрального отдела желудка, кровотечением из опухоли, кахексией, перфорацией, дисфагией; отказ пациента от лечения; наличие отдаленных метастазов по данным клинического обследования, включая лапароскопию (в том числе Cy+ по данным цитологического исследования лаважа брюшной полости); гиперчувствительность к препаратам. Эффективность лечения оценивали по шкале RECIST 1.1.

Пациенты распределены на группы с учетом выявленной инфекции H. pylori и ВЭБ, подтвержденной методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. ДНК H. pylori выявлена у 10 человек, ДНК ВЭБ - у 5, сочетанная инфекция ДНК H. pylori и ВЭБ была диагностирована у 4 больных.

Для анализа полученных результатов были сформированы 6 групп: 1-я группа - больные с ДНК H. рylori в ткани опухоли (n=10); 2-я группа - пациенты без ДНК H. pylori в ткани опухоли (n=45); 3-я группа - больные с ДНК ВЭБ в ткани опухоли (n=5); 4-я группа - пациенты без ВЭБ в ткани опухоли (n=50). Сочетанная инфекция на основании обнаружения ДНК H. pylori и ВЭБ была диагностирована у 4 больных (5-я группа). Контрольная (6-я) группа включала 36 больных.

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Выделение ДНК ("Экстрация 1000", "Вектор Бест", Россия) и последующую детекцию проводили, согласно инструкции производителя набора со стандартными контрольными материалами.

ДНК H. pylori и ВЭБ в биоптатах опухолевой ткани больных выявляли с использованием метода ПЦР в режиме реального времени с гибридизационно-флюоресцентной детекцией продуктов, согласно инструкции производителя ("Вектор Бест", Россия).

РНК выделяли с помощью набора RNeasy mini Kit, содержащего ДНКазу I (Qiagen, Германия). Для оценки количества выделенной РНК на спектрофотометре NanoDrop-2000 (Thermo Scientific, США) оценивали концентрацию и чистоту выделенной РНК. Концентрация РНК варьировала от 80 до 250 нг/мкл, А260/А280 = 1,95-2,05; А260/А230 = 1,90-2,31. Целостность РНК (RIN) оценивали при помощи капиллярного электрофореза на приборе TapeStation (Agilent Technologies, США) и набора R6K ScreenTape (Agilent Technologies, США). RIN составил 5,6-7,8.

Уровень экспрессии генов оценивали при помощи количественной обратно-транскриптазной ПЦР в режиме реального времени с использованием красителя SYBR Green на амплификаторе iCycler (Bio-Rad, США). Для получения кДНК на матрице РНК проводили реакцию обратной транскрипции с помощью набора OT m-MuLV-RH ("БиоЛабмикс", Россия) со случайными гексануклеотидными праймерами в соответствии с инструкцией к набору (табл. 2). ПЦР ставили в 3 репликах в объеме 25 мкл, содержащем 12,5 мкл БиоМастер HS-qPCR SYBR Blue ("БиоЛабмикс", Россия), 300 нM прямого и обратного праймеров и 50 нг кДНК.

Двухшаговая программа амплификации включала 1 цикл - 94 °С, 10 мин - предварительная денатурация; 40 циклов - 1-й шаг 94 °С, 10 с и 2-й шаг 20 с - при температуре 60 °С. Праймеры были подобраны с использованием программы Vector NTI Advance 11.5 и базы данных NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore).

В качестве референсного гена использовали ген "домашнего хозяйства" фермента GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) и уровень экспрессии каждого целевого гена нормализовали по отношению к экспрессии GAPDH. Количественный анализ экспрессии проводили по 2ΔΔСt по отношению к конститутивно-экспрессируемому гену-рефери фермента GAPDH.

Получение гомогенатов: замороженную ткань (100 мг) измельчали в жидком азоте, затем ресуспендировали в 300 мкл 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,5), содержащего 2 мМ аденозинтрифосфата, 5 мМ хлорида магния, 1 мМ дитиотреитола, 1мМ ЭДТА и 100 мМ хлорида натрия. Гомогенат центрифугировали 60 мин при 10 000 g и 4 °С, использовали далее для приготовления проб с дитиотреитолом для проведения электрофореза.

Электрофорез проводили по Laemmli в 13% полиакриламидном геле.

Вестерн-блоттинг: после электрофореза переносили полипептиды на PVDF-мембрану (Immobylon, Millipore, США) с помощью влажного переноса в блот-модуле (Bio-Rad, США). Иммунодетекцию белка LC3B в ткани проводили с использованием моноклональных антител к белку LC3B (Affinity Biosciences, США). Результаты исследования оценивали с помощью гель-документирующей системы Chemidoc (Bio-Rad, США), используя программное приложение ImageLab. Стандартизацию проводили относительно β-актина, относительное содержание которого в неизмененной ткани принимали за 100%. Результаты выражали в процентах содержания показателей в неизмененной ткани.

Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ Statistica 12.0, проверку нормальности распределения признака - с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Результаты определения экспрессии генов представлены как Me [Q1; Q3]. Тест Манна-Уитни использовали для оценки значимости различий количественных признаков. Для сравнения качественных признаков применяли критерий χ². Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Пациенты в анализируемых группах не отличались по размеру опухоли и вовлеченности в патологический процесс регионарных лимфоузлов. Однако в случае инфицирования H. рylori и при сочетанном обнаружении с ДНК ВЭБ отмечены увеличение числа больных с низкодифференцированными опухолями и сниженный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию (увеличение доли больных со стабилизаций и прогрессированием после проведенного лечения). Выявленный факт свидетельствует об агрессивном характере течения заболевания.

В результате проведенного исследования отмечено увеличение экспрессии карбоангидразы IX (CAIX) в 18,5 раза при наличии ДНК H. pylori, а при сочетанном обнаружении с ДНК ВЭБ данный показатель повышался в 22,1 раза по сравнению с пациентами, отрицательными по этим патогенам (табл. 3). CAIX - важный ангиогенный фактор, вовлеченный в процессы роста и распространения опухоли, связанный с развитием гипоксии [18].

Компоненты AKT/mTOR сигнального пути играют важную роль в сигнальной трансдукции при РЖ. Особое внимание уделяется дефициту PTEN, фосфатазе, относящейся к белкам-онкосупрессорам [20]. У больных с ДНК H. pylori выявлен рост экспрессии PTEN в 1,6 раза по сравнению с больными без H. pylori (табл. 4). При наличии ДНК ВЭБ и сочетанной инфекции был выявлен рост экспрессии GSK-3β в 6,6 и 3,3 раза соответственно по сравнению с больными без этих маркеров. Модификация экспрессионного профиля в опухоли затрагивала также экспрессию mTOR и AKT, ключевых киназ сигнального пути. Это отмечено при наличии ДНК ВЭБ при снижении mTOR в 4,77 раза и при сочетанной AKT в 6,35 раза по сравнению с больными, у которых не были выявлены ДНК изучаемых инфекций. Выявленные факты указывают на вовлеченность изменения экспрессии компонентов сигнальных каскадов под влиянием ВЭБ, в том числе в случае сочетанной инфекции, которая может быть связана с агрессивностью раковых клеток.

Иммуногенность опухоли связывают с рецепторами и лигандами программируемой клеточной гибели PD-1, PD-L1 и PD-L2, которая может изменяться под влиянием инфекционных агентов любого происхождения, в том числе вовлеченных в процессы онкогенеза. В проведенном исследовании изменений данных показателей не отмечено (табл. 5), что, вероятно, связано с небольшим количеством пациентов с опухолями желудка, у которых были выявлены ДНК H. pylori и ВЭБ.

Стоит отметить изменение экспрессии и содержания белка LC3B. При инфекции H. pylori и ВЭБ (2-я и 4-я группы) показан рост экспрессии и содержания показателя в 2,8; 1,5 и 5,8; 1,67 раза соответственно по сравнению с неинфицированными больными (1-я и 3-я группы) (табл. 6). При этом при сочетанной инфекции в случае выявления ДНК обеих инфекций отмечался рост только белка в 1,65 раза по сравнению с инфицированными больными.

Аутофагия является универсальным процессом адаптации клетки к неблагоприятным условиям, играет значимую роль в процессах онкогенеза и способствует не только опухолевому росту, но и развитию резистентности к противоопухолевому лечению [10, 19]. Полученные данные свидетельствуют об активации аутофагии, которая сопровождает развитие H. pylori и ВЭБ-ассоциированных видов РЖ, что можно использовать в персонализированной терапии опухолей данной локализации.

Хронический инфекционный процесс является значимым фактором в развитии злокачественных опухолей желудка. Отмечается активация ангиогенеза при наличии как ДНК H. pylori, так и ДНК H. pylori и ВЭБ. Имеются противоречивые данные о роли CAIX, активирующей в условиях ацидоза развитие новых сосудов [21]. Повышение экспрессии CAIX показано в ткани РЖ, связанного с развитием воспалительного процесса вследствие инфицирования H. pylori. Полученные данные свидетельствуют о роли инфекционных агентов в трансформации клеток эпителия желудка в опухолевые. В исследовании G. Wang и соавт. показаны значимость транскрипционных и ростовых факторов в развитии опухолей желудочно-кишечного тракта, их вовлеченность в процессы опухолевой прогрессии, в том числе ангиогенез, модификация опухолевого микроокружения и т.д. [18].

Инфицирование H. pylori и ВЭБ сопровождается изменением активности сигнальных каскадов [15, 16], что способствует формированию значимых молекулярно-генетических маркеров опухоли [17]. В проведенном исследовании выявлена активация PTEN, одного из показателей, характеризующих сигнальный каскад (путь), при наличии признаков инфицирования H. pylori пациента с РЖ. При обнаружении ДНК ВЭБ и в том числе одновременно с H. pylori отмечено повышение экспрессии GSK-3β на фоне снижения уровня мРНК mTOR, AKT. Известно, что модификация данного сигнального каскада является ключевым событием при развитии инвазивных свойств опухоли, что приведено в работе J. Xu и соавт. [22]. Вероятно, при инфицировании ВЭБ и сочетанном влиянии инфекционных агентов происходит модификация биологических свойств опухоли с формированием агрессивного фенотипа, что влияет на прогноз заболевания и эффективность противоопухолевой терапии.

В ранее проведенном исследовании выявлена ассоциация между PD-L1 статусом опухоли и молекулярными маркерами в опухоли [19]. Стоит отметить, что экспрессия PD-1, PD-L1, PD-L2 в опухоли не зависела от инфицирования H. рylori и ВЭБ, обнаруженных в материале злокачественных клеток. Однако выявлена активация аутофагии в опухоли, ассоциированной с инфицированием H. pylori, ВЭБ, а также при сочетанной инфекции. Аутофагия, являясь универсальным патогенетическим процессом, который определяет особенности жизнедеятельности клетки, значима и для опухолей желудочно-кишечного тракта [19, 23]. M.C. Mommersteeg и соавт. обнаружили особенности клеточного метаболизма в H. рylori-ассоциированных видах РЖ, что, вероятнее всего, связано с проявлением провоспалительных свойств и высоким риском предраковых изменений эпителия желудка, приводящих к развитию мутаций белков-онкосупрессоров и онкобелков [24]. Рост экспрессии и содержания белка LC3B, маркера аутофагосом, выявленное в проведенном исследовании свидетельствует о роли аутофагии в развитии опухолей желудка, особенно на фоне хронического воспаления, ассоциированного с инфицированием H. pylori и ВЭБ.

Заключение

Таким образом, выявлено увеличение экспрессии CAIX, компонентов AKT/mTOR сигнального пути и белка LC3B в ткани РЖ, связанное с хроническим воспалением на фоне инфицирования H. pylori и ВЭБ и развитием EVB-ассоциированного РЖ. Наиболее выраженная модификация внутриклеточного сигнального пути отмечается у больных с наличием в ткани опухоли ДНК ВЭБ и при сочетанной инфекции.

Полученные данные подтверждают вовлеченность H. pylori и ВЭБ в молекулярные механизмы развития злокачественных новообразований желудка. В проведенном исследовании у части больных РЖ при обнаружении ДНК H. pylori и ВЭБ возможно быстрое развитие опухолевой прогрессии за счет активации аутофагии, ангиогенеза, что подтверждается большим количеством пациентов с низкодифференцированными опухолями и увеличением со сниженным ответом опухоли на проведенное лечение.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Ajani J.A., D’Amico T.A., Bentrem D.J., et al. Gastric cancer, version 2.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022; 20 (2): 167-92. DOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2022.0008

2. Yeoh K.G., Tan P. Mapping the genomic diaspora of gastric cancer. Nat Rev Cancer. 2022; 22 (2): 71-84. DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-021-00412-7

3. Ishaq S., Nunn L. Helicobacter pylori and gastric cancer: A state of the art review. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2015; 8 (suppl 1): 6-14.

4. Ragab A.E., Al-Madboly L.A., Al-Ashmawy G.M., et al. Unravelling the in vitro and in vivo anti-Helicobacter pylori effect of delphinidin-3-O-glucoside rich extract from pomegranate exocarp: Enhancing autophagy and downregulating TNF-α and COX2. Antioxidants (Basel). 2022; 11 (9): 1752. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox11091752

5. Wang J., Liu X. Correlation analysis between Helicobacter pylori infection status and tumor clinical pathology as well as prognosis of gastric cancer patients. Iran J Public Health. 2018; 47 (10): 1529-36.

6. Lin H.C., Chang Y., Chen R.Y., et al. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 upregulates autophagy and promotes viability in Hodgkin lymphoma: Implications for targeted therapy. Cancer Sci. 2021; 112 (4): 1589-602. DOI: https://doi.org/10.1111/cas.14833

7. Suzuki Y., Ito S., Nomura K. et al. Multiple Epstein-Barr virus-associated gastric cancers arising in a patient with autoimmune gastritis. Intern Med. 2022 Sep 28. DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.0673-22

8. Kashyap D., Baral B., Jakhmola S., et al. Helicobacter pylori and Epstein-Barr virus coinfection stimulates aggressiveness in gastric cancer through the regulation of gankyrin. mSphere. 2021; 6 (5): 0075121. DOI: https://doi.org/10.1128/mSphere.00751-21

9. Zhang L., Sung J.J., Yu J., et al. Xenophagy in Helicobacter pylori- and Epstein-Barr virus-induced gastric cancer. J Pathol. 2014; 233 (2): 103-12. DOI: https://doi.org/10.1002/path.4351 PMID: 24633785.

10. Cao Y., Luo Y., Zou J., et al. Autophagy and its role in gastric cancer. Clin Chim Acta. 2019; 489: 10-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2018.11.028

11. Spirina L.V., Avgustinovich A.V., Afanas’ev S.G., et al. Molecular mechanism of resistance to chemotherapy in gastric cancers, the role of autophagy. Curr Drug Targets. 2020; 21 (7): 713-21. DOI: https://doi.org/10.2174/1389450120666191127113854

12. Naseem M., Barzi A., Brezden-Masley C., et al. Outlooks on Epstein-Barr virus associated gastric cancer. Cancer Treat Rev. 2018; 66: 15-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2018.03.006

13. Silva R., Gullo I., Carneiro F. The PD-1:PD-L1 immune inhibitory checkpoint in Helicobacter pylori infection and gastric cancer: A comprehensive review and future perspectives. Porto Biomed J. 2016; 1 (1): 4-11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pbj.2016.03.004

14. Shen B., Qian A., Lao W., et al. Relationship between Helicobacter pylori and expression of programmed death-1 and its ligand in gastric intraepithelial neoplasia and early-stage gastric cancer. Cancer Manag Res. 2019; 11: 3909-19. DOI: https://doi.org/10.2147/CMAR.S203035

15. Cyprian F.S., Al-Antary N., Al Moustafa A.E. HER-2/Epstein-Barr virus crosstalk in human gastric carcinogenesis: A novel concept of oncogene/oncovirus interaction. Cell Adh Migr. 2018; 12 (1): 1-4. DOI: https://doi.org/10.1080/19336918.2017.1330244

16. Algin E., Baykara M., Yilmaz G., et al. Is there any relationship between Helicobacter pylori infection and human epidermal growth factor receptor 2 expression in gastric cancer? J Cancer Res Ther. 2020; 16 (suppl): 128-32. DOI: https://doi.org/10.4103/jcrt.JCRT_891_18

17. Lin J.H., Tsai C.H., Chu J.S., et al. Dysregulation of HER2/HER3 signaling axis in Epstein-Barr virus-infected breast carcinoma cells. J Virol. 2007; 81 (11): 5705-13. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.00076-07

18. Wang G., Cheng Z., Liu F., et al. CREB is a key negative regulator of carbonic anhydrase IX (CA9) in gastric cancer. Cell Signal. 2015; 27 (7): 1369-79. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2015.03.019

19. Spirina L., Avgustinovich A., Afanas’ev S., et al. PD-L1 status in gastric cancers, association with the transcriptional, growth factors, AKT/mTOR components change, and autophagy initiation. Int J Mol Sci. 2021; 22 (20): 11176. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms222011176

20. Hu M., Zhu S., Xiong S., et al. MicroRNAs and the PTEN/PI3K/Akt pathway in gastric cancer (review). Oncol Rep. 2019; 41 (3): 1439-54. DOI: https://doi.org/10.3892/or.2019.6962

21. Nortunen M., Huhta H., Helminen O., et al. Carbonic anhydrases II, IX, and XII in Barrett’s esophagus and adenocarcinoma. Virchows Arch. 2018; 473 (5): 567-75. DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-018-2424-z

22. Xu J., Liu D., Niu H., et al. Resveratrol reverses Doxorubicin resistance by inhibiting epithelial-mesenchymal transition (EMT) through modulating PTEN/Akt signaling pathway in gastric cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2017; 36 (1): 19. DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-016-0487-8

23. Chen Q., Xu X.Y., Hou X.X., Chen S.C. The upregulation of proteins light chain 3 and autophagy-related 5 and the occurence of intestinal-type gastric cancer. J Physiol Pharmacol. 2021; 72 (6): 8. DOI: https://doi.org/10.26402/jpp.2021.6.08

24. Mommersteeg M.C., Simovic I., Yu B., et al. Autophagy mediates ER stress and inflammation in Helicobacter pylori-related gastric cancer. Gut Microbes. 2022; 14 (1): 2015238. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2021.2015238

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)