Мультисистемный воспалительный синдром (МВС), ассоциированный с коронавирусной инфекцией COVID-19, впервые был описан в апреле-мае 2020 г., когда появились сообщение о развитии Кавасаки-подобного синдрома с последующим развитием полиорганной недостаточности и шока у детей, перенесших COVID-19 [1-3]. В мае 2020 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ввели определение multisystem inflammatory syndrome (MIS) [4]. В настоящее время наиболее часто используется определение Центра по контролю заболеваний и профилактики США (CDC), согласно которому МВС трактуется как детский (MIS-C, МВСД) при развитии заболевания в возрасте до 21 года и как взрослый (MIS-A, МВСВ) при развитии заболевания в возрасте старше 21 года [5]. Сходные критерии предлагаются экспертами ВОЗ, однако в данных рекомендациях предлагается диагностировать MIS-A начиная с 19 лет [4]. В 15-й версии Методических рекомендаций по лечению COVID-19 (актуальная версия на момент написания статьи) не приводится определения, алгоритма маршрутизации, диагностики и терапии MIS-C [6]. В настоящий момент в России нет статистически достоверных данных, касающихся частоты встречаемости MIS, так как это состояние малоизвестно и нередко остается нераспознанным [7]. В мировой научной литературе первые сообщения об MIS-A появились весной 2020 г. [8], в дальнейшем накопленный опыт был обобщен в системном обзоре, включающем 221 пациента [9]. По данным этого обзора, максимальный возраст больных - 34 года (медиана - 21 год), 70% заболевших - мужчины, манифестная форма COVID-19 выявлена у 68%, 15 (7%) человек умерли. В сравнении с детьми взрослые чаще имели в анамнезе симптоматическую инфекцию COVID-19, MIS-A чаще сопровождался поражением сердечно-сосудистой системы (миокардит, артериальная гипотензия) и реже в сравнении с MIS-A отмечались кожные проявления.
По запросу в научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru на момент написания статьи (март 2022 г.) нами найдено единственное описание MIS-A [10], однако в приведенном клиническом случае имеется ряд противоречий, и главным из них является отсутствие доказательства текущей или перенесенной инфекции COVID-19. Таким образом, по нашему мнению, для специалистов может представить интерес описание клинического случая MIS-A с доказанной связью с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2.
Клинический случай
Пациентка С., 21 год, обратилась к врачу с жалобами на подъем температуры тела до 38,5 °С, редкий сухой кашель и боль за грудиной. При амбулаторном осмотре был диагностирован трахеит и назначен амоксициллин/клавулановая кислота. На следующий день кашель усилился, температура тела повысилась до 40 °С. В последующие 3 сут лихорадка и кашель сохранялись, в связи с чем после повторного осмотра терапевта госпитализирована в ГБУЗ "ГКБ им. С.И. Спасокукоцкого ДЗМ", где при поступлении были выявлены относительный нейтрофилез в общем анализе крови, лейкоцитурия (до 30-40 клеток в поле зрения). В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) выявлены IgG к COVID-19 (коэффициент позитивности - 11,38). Проведена компьютерная томография (КТ) почек, органов грудной полости и придаточных пазух носа, патологии не выявлено. Пациентка переведена в ГБУЗ ИКБ № 1 ДЗМ для исключения инфекционной патологии.
При уточнении эпидемиологического анамнеза стало известно, что за 3 нед до настоящего заболевания пациентка перенесла COVID-19 [температура тела 37,3 °С в течение 5 дней, слабость и тошнота, обнаружена РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)], в связи с чем амбулаторно получала симптоматическое лечение.
В отделении у пациентки отмечена тахикардия [частота сердечных сокращений (ЧСС) - 122 в минуту], артериальное давление (АД) - 110/70 мм рт.ст., SpO2 - 96%. При физикальном осмотре кожные покровы и видимые слизистые чистые, увеличение и болезненность надключичного лимфоузла слева. Аускультативно дыхание проводилось во все отделы легких, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот доступен пальпации во всех отделах, печень и селезенка не увеличены. Стул без патологических изменений. Мочеиспускание безболезненное, но редкое.
Лабораторные исследования выявили тромбоцитопению (122×109/л), анемию (гемоглобин - 111 г/л), повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) 152 мг/л, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 60 ед/л. При бактериологическом исследовании проб крови и мочи бактериального роста не получено, ПЦР-исследование фекалий не выявило возбудителей кишечных инфекций. Результат ПЦР-исследования материала мазка со слизистой ротоглотки на респираторные вирусы отрицательный. На электрокардиограмме выявлена синусовая тахикардия 96 ударов в минуту, вертикальное положение электрической оси сердца и диффузные изменения миокарда левого желудочка. При эхокардиографии (ЭхоКГ) не выявлено снижения фракции выброса, расширения полостей, вегетаций на клапанах, жидкости в перикарде. Пациентке С. были назначены внутривенно цефтриаксон 2 г/сут и внутримышечно дексаметазон 20 мг/сут.
На 3-и сутки госпитализации отмечены снижение АД (80/50 мм рт.ст.), отечность конечностей, олигурия. В общем анализе крови - дальнейшее снижение числа тромбоцитов (114×109/л), уровня гемоглобина (98 г/л), лейкоцитоз (22,8×109/л) со сдвигом влево; отмечено повышение концентрации фибриногена до 6,7 г/л, ферритина до 312 мкг/л, повышение уровня СРБ до 210 мг/л, креатинин 294 мкмоль/л, мочевина 14,6 ммоль/л, снижение общего белка до 52 г/л, альбумина до 27 г/л, значительное нарастание уровня антител IgG к SARS-CoV-2 до 152,87. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия. УЗИ почек - без патологических изменений. На мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной полости патологических изменений не выявлено.
Учитывая отрицательную динамику клинической картины, снижение почечной функции, гепатоспленомегалию, повышение уровня СРБ, фибриногена и ферритина в сыворотке крови, у пациентки С. было заподозрено течение MIS-A. В связи с этим назначена терапия иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения (ВВИГ) 70 г на курс, меропенем 1 г 3 раза в сутки, внутривенно дексаметазон 20 мг, в течение 10 дней.
На фоне проводимой терапии промежуточное лабораторное исследование выявило снижение СРБ до 82 мг/л, фибриногена до 2,45 г/л, креатинина до 92 мкмоль/л, АЛТ до 33 ед/л, при этом сохранялись пониженные уровни общего белка (46 г/л) и альбумина (22 г/л). Отмечены дальнейшее снижение числа тромбоцитов до 94×109/л, уровня гемоглобина до 85 г/л, сохранение лейкоцитоза 21,2×109/л со сдвигом влево, токсическая зернистость лейкоцитов. На УЗИ определялась гепатоспленомегалия, наблюдались расширение селезеночной вены и асцит. На ЭхоКГ выявлено наличие жидкости в полости перикарда до 50 мл.
При продолжении проводимого лечения состояние пациентки улучшилось: после начала курса терапии ВВИГ не лихорадила, на 5-е сутки терапии отмечено появление положительного диуреза, купировался отечный синдром. Из лабораторных показателей отмечено снижение СРБ до 15 мг/л, уровни мочевины и креатинина нормализовались, повысились уровни общего белка (62 г/л) и альбумина (27 г/л), нормализовалось количество тромбоцитов (204×109/л) и лейкоцитов (3,9×109/л). Уровень ферритина сохранялся умеренно повышенным 229 мкг/л, сохранялось снижение уровня гемоглобина до 77 г/л.
Появление положительной динамики (снижение температуры тела, нормализация показателей гемодинамики, снижение уровня СРБ на фоне терапии ВВИГ, глюкокортикоидами) у пациентки С., перенесшей за 3 нед до настоящего заболевания COVID-19, давали дополнительное основание диагностировать мультисистемный воспалительный синдром взрослых.
Обсуждение
Патофизиология МВС изучена недостаточно. Одной из возможных причин считают аномальный иммунный ответ на COVID-19, возникающий после острой инфекции [11]. В исследовании, в которое были включены дети с COVID-19 и последующим MIS-C, было показано, что в острой фазе инфекции у них наблюдали высокие уровни интерлейкинов (ИЛ) -6, -8, -10, -17, а также высокую экспрессию CD64 и HLA-DR, что указывает на потенциальную иммунную дисрегуляцию [11, 12]. МВС встречается у молодых людей (19-25 лет) [8]. S. Morris и соавт. сообщили о 27 взрослых с положительными результатами анализов на COVID-19 в сочетании с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, дерматологическими и неврологическими симптомами [8].
Дальнейшие исследования показали, что у пациентов с МВС наблюдается широкий спектр симптомов, который включает стойкую лихорадку, желудочно-кишечные проявления (диарея, боль в животе), конъюнктивит, респираторные проявления (кашель, одышка), неврологические симптомы, сыпь и лимфаденопатию, шок, гипотензию, дисфункцию миокарда, острую дыхательную недостаточность и плевральные/перикардиальные выпоты, а также повышение уровня D-димера, прокальцитонина, фибриногена и ИЛ-6, гипоальбуминемию, гипертриглицеридемию и высокий уровень печеночных ферментов [13-16]. На ЭхоКГ, как правило, выявляют снижение функции левого желудочка, аневризмы коронарных артерий и перикардиальный выпот. На УЗИ и КТ брюшной полости часто выявляют асцит и лимфаденопатию [13, 14].
В одном из опубликованных исследований терапия детей с МВС включала ВВИГ (71%), глюкокортикоиды (61%) и антагонист рецептора ИЛ-1 анакинра (18%). Во всех случаях отмечен благоприятный исход [17]. Временные рекомендации National Institutes of Health по лечению MIS-C включают глюкокортикоиды, ВВИГ или, возможно, другие иммуномодуляторы [18]. Аналогичные принципы терапии применяют в лечении MIS-A [8, 19, 20].
В пользу постановки диагноза МВС у пациентки С. послужили факт перенесенной 3 нед назад COVID-19, наличие лихорадки, значительное повышение концентрации маркеров воспаления. Возможным фактором развития состояния мог быть молодой возраст пациентки, поскольку именно дети и взрослые до 30 лет были наиболее подвержены этому осложнению COVID-19 в 2020-2022 гг. Учитывая выраженный интоксикационный синдром, значительное повышение СРБ, лейкоцитурию, было необходимо проводить дифференциальную диагностику с генерализованной бактериальной инфекцией, однако бактериологические исследования
у данной пациентки не дали роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.
Описание этого случая преследует цель показать важность ранней диагностики и лечения этих пациентов, проиллюстрировать, что МВС может возникать у взрослых, а применение терапии ВВИГ и глюкокортикоидами значительно улучшает исход.
Проведенную терапию можно оценить как адекватную и достаточную. Тем не менее более интенсивный режим иммуномодулирующей терапии (более высокие дозы ВВИГ и дексаметазона), который применялся в других описанных случаях MIS-C/MIS-A, вероятно, мог бы позволить достичь более быстрой нормализации клинических и лабораторных показателей у пациентки С., что следует принять во внимание клиницистам.
Тщательный сбор анамнеза, клиническое обследование и лабораторные исследования в сочетании со знанием о возможности развития MIS после перенесенного COVID-19 могут обеспечить определенную степень клинического успеха.
ЛИТЕРАТУРА
1. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 237. P. 1607-1608.
2. DeBiasi R.L., Song X., Delaney M., Bell M., Smith K., Pershad J. et al. Severe coronavirus disease-2019 in children and young adults in the Washington, DC, Metropolitan Region // J. Pediatr. 2020. Vol. 223. P. 199-203.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.05.007
3. Jones V.G., Mills M., Suarez D., Hogan C.A., Yeh D., Bradley Segal J. et al. COVID-19 and Kawasaki disease: Novel virus and novel case // Hosp. Pediatr. 2020. Vol. 10, N 6. P. 537-540.
4. WHO. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. Scientific Brief. 15 May 2020. URL: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 (date of access March 25, 2022).
5. CDC. Multisystem Inflammatory Syndrome. URL: https://www.cdc.gov/mis/about.html (date of access March 25, 2022).
6. Министерство здравоохранения России. Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 от 22.02.2022. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf (дата обращения: 25.03.2022).
7. Лобзин Ю.В., Вильниц А.А., Костик М.М., Бехтерева М.К., Усков А.Н., Скрипченко Н.В. и др. Педиатрический мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с новой коронавирусной инфекцией: нерешенные проблемы // Журнал инфектологии. 2021. Т. 13, № 1. С. 13-20. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2021-13-1-13-20
8. Morris S.B., Schwartz N.G., Patel P. et al. Case series of multisystem inflammatory syndrome in adults associated with SARS-CoV-2 infection - United Kingdom and United States, March-August 2020 // MMWR Morb Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 40. P. 1450-1456. DOI: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6940e1
9. Patel P., DeCuir J., Abrams J., Campbell A.P., Godfred-Cato S., Belay E.D. Clinical characteristics of multisystem inflammatory syndrome in adults: A systematic review // JAMA Netw. Open. 2021. Vol. 4, N 9. Article ID e2126456. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.26456 Epub 2021 Sep 1.
10. Чамсутдинов Н.У., Абдулманапова Д.Н. Мультисистемный воспалительный синдром у пациентки с COVID-19: случай из практики терапевта // Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. 2021. № 1 (38). С. 47-54. URL: http://vestnikdgma.ru/sites/default/files/vestnik_dgma_no1382021_1_2_3.pdf (дата обращения: 25.03.2022).
11. Carter M.J., Fish M., Jennings A., Doores K.J., Wellman P., Seow J. et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection // Nat. Med. 2020. Vol. 26. P. 1701-1707.
12. Nakra N.A., Blumberg D.A., Herrera-Guerra A., Lakshminrusimha S. Multi-system inflammatory syndrome in children (MIS-C) following SARS-CoV-2 infection: review of clinical presentation, hypothetical pathogenesis, and proposed management // Children (Basel). 2020. Vol. 7. P. 69.
13. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N., Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic // Lancet. 2020. Vol. 395. P. 1607-1608.
14. Feldstein L.R., Rose E.B., Horwitz S.M., Collins J.P., Newhams M.M., Son M.B.F. et al.; CDC COVID-19 Response Team. Multisystem inflammatory syndrome in US children and adolescents // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. P. 334-346.
15. Godfred-Cato S., Bryant B., Leung J., Oster M.E., Conklin L., Abrams J. et al.; California MIS-C Response Team. COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children - United States, March-July 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69. P. 1074-1080.
16. Davies P., Evans C., Kanthimathinathan H.K., Lillie J., Brierley J., Waters G. et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: a multicentre observational study // Lancet Child Adolesc. Health. 2020. Vol. 4. P. 669-677.
17. Lee P.Y., Day-Lewis M., Henderson L.A., Friedman K.G., Lo J., Roberts J.E. et al. Distinct clinical and immunological features of SARS-CoV-2-induced multisystem inflammatory syndrome in children // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130. P. 5942-5950.
18. National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Updated August 4, 2021. Accessed January 7, 2021.
19. Pombo F., Seabra C., Soares V., Sá A.J., Ferreira I., Mendes M. COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome in a young adult // Eur. J. Case Rep. Intern. Med. 2021. Vol. 8, N 4. Article ID 002520. DOI: https://doi.org/10.12890/2021_002520
20. Amato M.K., Hennessy C., Shah K., Mayer J. Multisystem inflammatory syndrome in an adult // J. Emerg. Med. 2021. Vol. 61, N 1. P. e1-e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2021.02.007