Персонифицированный подход к ведению больногоCOVID-19 с осложненным коморбидным фоном

• Чепурненко Светлана Анатольевна
• Шавкута Галина Владимировна
• Булгакова Наталья Михайловна
• Сафонова Алина Владимировна

Резюме

* В статье дан развернутый ответ на клиническую ситуационную задачу 1, опубликованную в журнале "Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение" № 4, 2022.

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 остается заболеванием с высокой летальностью. Следует отметить, что при наличии хронической болезни почек (ХБП) и сахарного диабета 2-го типа (СД2) госпитальная летальность составляет 20,3-43%.

Цель работы - формирование принципов персонифицированного похода к ведению пациентов с COVID-19, имеющих осложненный коморбидный фон.

Материал и методы. Описан клинический случай успешного выздоровления 87-летнего пациента от новой коронавирусной инфекции COVID-19, осложнившейся пневмонией с вовлечением 36% площади поражения паренхимы легкого. Наряду с возрастом ситуация усугублялась коморбидным статусом пациента: наличием хронического лимфолейкоза, гипертонической болезни, механических протезов митрального и аортального клапанов, постинфарктного кардиосклероза, пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, СД2, хронической болезни почек 4-й стадии, анемического синдрома и субклинического гипотиреоза.

Результаты. Уровень СРБ при обращении составил 114,46 мг/л. От госпитализации в стационар пациент отказался. В дополнение к ранее принимаемой терапии назначены барицитиниб 4 мг, фавипиравир по схеме, витамин D 2000 ЕД. Уже через 3 дня СРБ уменьшился в 4,6 раза, а к 8-му дню в 15,5 раза и составил 7,38 мг/мл. Температура тела нормализовалась на 2-й день от начала приема барицитиниба. В динамике отмечено снижение уровня креатинина до 177,0 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации увеличилась до 30 мл/мин/1,73 м², что соответствовало 3б стадии ХБП (выраженное снижение скорости клубочковой фильтрации).

Заключение. Несмотря на возраст пациента, большое количество сопутствующих заболеваний, каждое из которых могло привести к летальному исходу, своевременное применение барицитиниба в амбулаторных условиях дало возможность остановить прогрессирующее течение заболевания.

Ключевые слова:новая коронавирусная инфекция; COVID-19; барицитиниб; фавипиравир; коморбидность

Новая коронавирусная инфекция COVID-19, несмотря на все усилия, остается заболеванием с высокой летальностью. Следует отметить, что при некоторых заболеваниях показатели летальности особенно высоки. К группе риска относят пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1].

У пациентов с СД2 при COVID-19 часто развиваются синдром полиорганной недостаточности и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). При этом госпитальная летальность, по разным данным, составляет 20,3-43% [2, 3].

Высокая вероятность развития осложнений связана с наличием у коморбидного пациента "провоспалительной среды": торпидного, персистирующего, вялотекущего цитокин-опосредованного воспаления [3]. Это ослабляет иммунный ответ на вирусы и бактерии и повышает риск присоединения новых бактериальных инфекций. Изначальная неполноценность иммунного ответа на внедрение SARS-CoV-2 приводит к развитию "цитокинового шторма", но не препятствует репликации вируса в тканях и органах [4]. ХБП также относится к заболеваниям, повышающим риск возникновения осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. У больных с ХБП летальность от пневмонии выше в 14-16 раз по сравнению с совокупным населением [1]. У пациентов, имеющих в анамнезе ХБП, вероятность усиления повреждения почек выше [1]. Течение хронического лимфолейкоза характеризуется развитием вторичного иммунодефицита, что приводит к значительно более длительному выделению вируса по сравнению с пациентами без иммунодефицита [5]. У пациентов старших возрастных групп часто имеется разнообразная сопутствующая патология, которая при присоединении COVID-19 вызывает трудности терапевтического ведения ввиду возможности утяжеления течения хронических заболеваний с непредсказуемым исходом. При решении вопроса о назначении лекарственных препаратов необходимо учитывать межлекарственные взаимодействия препаратов фоновой терапии и средств этиотропного и патогенетического лечения COVID-19. Нередко требуется коррекция доз рекомендуемых препаратов. В связи с этим необходим персонифицированный подход к ведению таких пациентов.

Цель - формирование принципов персонифицированного похода к ведению пациентов с COVID-19, имеющих осложненный коморбидный фон.

Ниже представлено описание клинического случая успешного амбулаторного лечения новой коронавирусной инфекции у пациента с хроническими сопутствующими заболеваниями.

Клинический случай

Пациент Б., 87 лет, обратился на прием к пульмонологу частного медицинского центра с жалобами на кашель с отделением слизистой мокроты, одышку при физической нагрузке, сердцебиение, повышение температуры тела до 40 °С.

Анамнез заболевания: заболел 2 дня назад, 24.10.2021, когда впервые заметил повышение температуры тела, кашель. Тест на РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) от 26.10.2021 положительный (через 2 дня от начала заболевания).

Эпидемиологический анамнез: ранее инфекционными заболеваниями не болел, за пределы постоянного места жительства в течение послед­них 6 мес не выезжал, жена переболела коронавирусной инфекцией в легкой форме (привита против COVID-19). Пациент Б. против COVID-19 не привит.

Анамнез жизни: образование высшее, в настоящий момент пенсионер. Жилищные условия хорошие, питание рациональное, физическая активность: прогулки - в течение 1 ч ежедневно. Наследственность не отягощена. Проживает с женой, постоянно общается с дочерьми. Пациент ранее заболеваниями бронхолегочной системы не страдал. Не курил и не курит в настоящий момент. Алкоголь не употребляет. Туберкулезом не болел. Лекарственная аллергия на глицин.

С 2000 г. наблюдается у гематолога по поводу хронического лимфолейкоза. Специфическую терапию не получает. Повышение артериального давления (АД) с 2005 г. Постоянно принимает периндоприл 5 мг/сут.

В октябре 2008 г. поступил с приступом почечной колики в урологическое отделение с диагнозом "мочекаменная болезнь". Обструкция верхней трети мочеточника слева. Каликоэктазия. Уретролитоэкстракция. Хронический пиелонефрит в стадии обострения. ХБП.

После оперативного вмешательства в ноябре 2008 г. заболел первичным инфекционным эндокардитом с поражением митрального и аортального клапанов. В 2008 г. выполнено эндопротезирование митрального клапана (МК) с сохранением подклапанных структур задней митральной створки и аортального клапана (АК) по поводу первичного инфекционного эндокардита, а также проведена пластика трикуспидального клапана (ТК).

В 2016 г. перенес острый инфаркт миокарда. С 2017 г. пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. С 2017 г. назначен амиодарон, который пациент получал постоянно в дозе 200 мг 1 раз в сутки 5 дней в неделю.

С 2020 г. выявлен СД2. Назначен дапаглифлозин 10 мг/сут.

В октябре 2021 г. диагностирован гипотиреоз, который, вероятно, обусловлен длительным приемом амиодарона.

До обращения к пульмонологу по поводу пневмонии пациент принимал препараты в следующих суточных дозах: варфарин 2,5 мг, периндоприл 5 мг, дапаглифлозин 10 мг, амиодарон 200 мг, аторвастатин 20 мг.

По данным объективного осмотра: рост 175 см, масса тела 75 кг, индекс массы тела (ИМТ) 24,49 кг/м². Состояние средней степени тяжести. В легких аускультативно влажные хрипы с двух сторон. Перкуторно легочный звук. Одышка в покое. Частота дыхательных движений - 22 в минуту. SрО₂ 94%. Тоны сердца ритмичные, "мелодия" протезов клапанов. Частота сердечных сокращений 92 в минуту. АД 100/60 мм рт.ст., пульс ритмичный, слабого наполнения, частота 92 в минуту. Живот без особенностей. Умеренная пастозность голеней.

Установлен клинический диагноз основной: новая коронавирусная инфекция, подтвержденная. Результат анализа методом ПЦР от 27.10.2021: РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружен.

Осложнение: внебольничная двусторонняя интерстициальная пневмония, тяжелое течение: КТ-3, дыхательная недостаточность 2-й степени.

Сопутствуюшие заболевания: гипертоническая болезнь 3-й стадии, контролируемая артериальная гипертензия, риск 4 (очень высокий), целевой уровень АД ниже 140/80 мм рт.ст. Состояние после перенесенного инфекционного эндокардита. Протезирование МК, АК, пластика ТК в 2008 г. Нарушение ритма сердца по типу пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. CHA₂DS₂-VASc² - 5. HAS-BLED³ - 2. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), постинфарктный кардиосклероз. Мочекаменная болезнь. Состояние после обструкции верхней трети мочеточника слева. Каликоэктазии. Уретролитоэкстракции. ХБП (стадия не уточнена). СД2. Целевой уровень гликозилированного гемоглобина <7,5%. Хронический лимфолейкоз: стадия хроническая. Субклинический амиодарон-индуцированный гипотиреоз. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 2а, функциональный класс (ФК) III (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, NYHA).

Результаты инструментальных методов исследования: по данным спиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки от 27.10.2021 в легочных полях, преимущественно в нижних долях, визуализируются немногочисленные участки интерстициальных изменений по типу "матового стекла", с вовлечением площади поражения паренхимы примерно 36%. Просвет трахеи и крупных бронхов не изменен. Камеры сердца не расширены, аорта не расширена. Лимфатические узлы средостения размерами до 13 мм. Свободной жидкости в перикарде и плевральных полостях не выявлено. Деструктивные изменения отсканированных костей не определяются.

Результаты эхокардиоскопии от 27.10.2021: размер полости правого желудочка 27 мм. Легочная артерия - 28 мм. Аорта - основание 39 мм, восходящий отдел - 39 мм. Левое предсердие - 43 мм. Левый желудочек (ЛЖ): конечный диастолический размер 55 мм, конечный диастолический объем 158 мл, фракция выброса 54%. Толщина межжелудочковой перегородки в диастолу 15 мм, толщина задней стенки 14 мм. Заключение: состояние после протезирования АК и МК. Функция протезов не нарушена. Стенка аорты уплотнена. Гипертрофия миокарда ЛЖ. Умеренный гипокинез перегородочной стенки ЛЖ. Систолическая функция ЛЖ скомпенсирована. Диастолическая дисфункия ЛЖ 1-го типа. Дилатация полости левого предсердия.

Показатели клинического анализа крови от 27.10.2021 и в процессе лечения представлены в таблице.

Уровень С-реактивного белка (СРБ) от 27.10.2021: 114,46 мг/л (референсные значения 0-5 мг/л), превышает верхнюю границу нормы в 22,9 раза. В дальнейшем динамика СРБ у пациента Б.: от 30.10.2021 - 24,75 мг/мл, от 05.11.2021 - 7,38 мг/мл, от 15.11.2021 - 3,04 мг/мл.

Показатели биохимического метода исследования крови от 27.10.2021: мочевина 16,9 ммоль/л (норма 1,8-8,1 ммоль/л); креатинин 220,0 мкмоль/л (норма 58-117,0 мкмоль/л); скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле СКD-EPI [6] составила 23 мл/мин/1,73 м², что соответствует 4-й стадии ХБП (тяжелое снижение СКФ); железо сыворотки крови 2,9 мкмоль/л (норма 10,7-32,2 мкмоль/л); глюкоза 7,52 ммоль/л (норма 3,5-5,9 ммоль/л); общий билирубин 8,6 ммоль/л (норма 5,0-20,5 ммоль/л); АЛТ 14,4 МЕ/л (норма 10-40 МЕ/л); аспартатаминотрансфераза (АСТ) 19,6 МЕ/л (норма 8-35 МЕ/л).

Международное нормализованное отношение (МНО) 2,0. T₃ - 2,8 пмоль/л (норма 2,63-5,7 пмоль/л); T₄ - 19,3 пмоль/л (норма 9-19,5 пмоль/л); тиреотропный гормон (ТТГ) - 5,6 мкМЕ/мл (норма 0,35-4,94 мкМЕ /мл); антитела к тиреопероксидазе (анти-ТПО) - 1,4 МЕ/мл (норма 0-5,61 МЕ/мл).

Общий анализ мочи от 27.10.2021: цвет - соломенно-желтый; прозрачность - полная; рН 6,5; удельный вес - 1015; белок - 0,275 г/л; глюкоза - 10 ммоль/л (на фоне приема дапаглифлозина); эритроциты - 1-2 в поле зрения, лейкоциты 1-3 в поле зрения; в остальном без особенностей.

С учетом результатов лабораторных и иснтрументальных исследований установлен окончательный диагноз основной: новая коронавирусная инфекция, подтвержденная. Результат анализа методом ПЦР от 27.10.2021: РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена.

Осложнение: внебольничная двусторонняя интерстициальная пневмония, тяжелое течение: КТ-3, дыхательная недостаточность 2-й степени.

Сопутствуюшие заболевания: гипертоническая болезнь 3-й стадии, контролируемая артериальная гипертензия, риск 4 (очень высокий), целевой уровень АД ниже 130/80 мм рт.ст. Состояние после перенесенного инфекционного эндокардита. Протезирование МК, АК, пластика ТК в 2008 г. Нарушение ритма сердца по типу пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. CHA₂DS₂-VASc - 5. HAS-BLED - 2 балла. ИБС, постинфарктный кардиосклероз. Мочекаменная болезнь. Состояние после обструкции верхней трети мочеточника слева. Каликоэктазии. Уретролитоэкстракции. ХБП 4-й стадии (СКФ 23 мл/мин/1,73 м²). СД2. Целевой уровень гликозилированного гемоглобина <7,5%. Хронический лимфолейкоз: стадия хроническая, осложнение - анемический синдром легкой степени. Субклинический амиодарон-индуцированный гипотиреоз. ХСН 2а, ФК III (по NYHA).

От госпитализации в инфекционный госпиталь пациент отказался. Согласно Временным методическим рекомендациям "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13 (14.10.2021)" в связи с опасностью быстрого течения гипериммунной реакции, приводящей к массивному повреждению легочной ткани, необходимо как можно раньше инициировать патогенетическую терапию. Возможно уже на амбулаторном этапе использование барицитиниба или тофацитиниба, которые относятся к ингибиторам янус-киназ. При положительном тесте на РНК SARS-CoV-2 одновременно с ингибиторами янус-киназ необходимо назначение этиотропной терапии (фавипиравир, ремдесивир). Наличие СД требует осторожного подхода при применении глюкокортикоидов [7].

Назначена терапия: барицитиниб 4 мг 1 раз утром (данный препарат был выбран в связи с наличием у пациента СД), фавипиравир по схеме, витамин D 2000 ЕД 1 раз в день 1 мес. В связи с наличием механических протезов клапанов пациент принимал варфарин в дозе 2,5 мг 1 раз вечером, увеличена доза до 5 мг вечером для достижения целевого уровня МНО 2,5-3,5. Контроль МНО проводили в лаборатории Инвитро.

Уже через 3 дня, к 30.10.2021 СРБ снизился в 4,6 раза, а к 5.11.2021 - в 15,5 раза и составил 7,38 мг/мл. Температура тела снизилась на 2-й день от начала приема барицитиниба. Барицитиниб и фавипировир пациент принимал в течение 10 дней.

В динамике от 05.11.2021 отмечено снижение уровня мочевины до 12,1 ммоль/л и креатинина до 177,0 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации по формуле СКD-EPI 30 мл/мин/1,73 м², что соответствует 3б стадии ХБП (выраженное снижение СКФ), глюкоза 7,24 ммоль/л.

В дальнейшем наблюдение за пациентом было продолжено. Уровень СРБ от 15.11.2021 - 3,04 мг/мл, креатинина - 164,0 мкмоль/л. СКФ по формуле СКD-EPI 32 мл/мин/1,73 м², ХБП 3б стадии, глюкоза 6,94 ммоль/л. Затем пациент осмотрен 5.12.2021: уровень СРБ 2,5 мг/мл, креатинина 156,0 мкмоль/л. СКФ по формуле СКD-EPI 34 мл/мин/1,73 м², ХБП 3б стадии, глюкоза 6,8 ммоль/л. За пациентом продолжено наблюдение. 10.10.2022 пациент Б. отметил свое 88-летие. Состояние здоровья без ухудшения.

Таким образом, несмотря на возраст пациента, большое количество сопутствующих заболеваний, каждое из которых могло привести к летальному исходу, благодаря своевременному применению барицитиниба в амбулаторных условиях удалось остановить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие осложнений.

Учитывая коморбидный статус, у пациента имелись показания для раннего назначения барицитиниба. Так, при ХБП ОРДС обычно развивается очень быстро [8-9]. Считается абсолютно необходимым раннее упреждающее использование селективных и обратимых ингибиторов янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2) [6] с целью купирования "цитокинового шторма", даже при минимальном поражении легких. В случае их неназначения необходимо контролировать показатели воспаления для своевременного включения их в схему лечения [6].

Вторым основанием для раннего назначения ингибиторов янус-киназ был СД, также повышающий вероятность возникновения ОРДС. Пациенты с опухолями лимфоидной и кроветворной тканей относятся к группе максимального риска, даже если они не получают специфического лечения, как в обсуждаемом случае. У онкогематологических больных осложненный соматический статус и пожилой возраст являются дополнительными факторами, способствующими неблагоприятному прогнозу. Таким образом, раннее назначение барицитиниба было полностью обоснованным, однако практически не используется в амбулаторной практике.

Исходя из механизма действия препарата возникают некоторые опасения с точки зрения безопасности. Синтез интерферона является одним из самых мощных механизмов врожденного иммунитета, направленных на предотвращение вирусной репликации на ранних этапах заражения. Транскрипция, опосредованная через янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2), сигнальный белок и активатор транскрипции (STAT), вызывает активизацию синтеза интерферонов, что приводит к усилению активности многих интерферон-контролируемых генов и гибели вируса в инфицированных клетках. В то же время применение барицитиниба (селективного ингибитора JAK1 и JAK2) приводит к нарушению опосредованного интерфероном противовирусного ответа [10]. Это может способствовать усилению репликации SARS-CoV-2 и активизации дополнительной инфекции, к которым относятся опоясывающий лишай и простой герпес.

Барицитиниб является таргетным противовоспалительным препаратом, продемонстрировавшим высокую эффективность при ревматоидном артрите [11]. Действие барицитиниба основано на подавлении сигнализации янус-киназ 1/2-зависимых цитокинов [интерлейкинов (ИЛ) 2, 6, 10, ИФН-α и γ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др.), принимающих участие в развитии гипервоспаления при COVID-19. Доказана также способность предотвращения инфицирования, а также репликации SARS-CoV-2 в альвеолярных клетках [12]. Показано, что эффективность барицитиниба у больных новой коронавирусной инфекцией состоит как в более быстром уменьшении маркеров воспаления, так и в улучшении клинического состояния, снижении необходимости в искусственной вентиляции легких, а также летальности. Результаты действия препарата продемонстрированы в большой серии наблюдательных исследований и в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [13]. Эффект терапии барицитинибом не зависел от применения противовирусного препарата ремдесивир и глюкокортикоидов. Препарат продемонстрировал также высокую, не отличающуюся от плацебо безопасность, включая низкую частоту развития венозных тромбозов. Тофацитиниб продемонстрировал сходные результаты, хотя его противовирусный эффект не доказан [14].

Предполагается, что в начале при бессимптомной стадии заболевания и в стадии, не требующей госпитализации, примерно 80% пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19) способны справиться с вирусом в основном за счет эндогенного противовирусного механизма, к которым почти наверняка относятся интерфероны. В этой ситуации не рекомендуется назначение барицитиниба или других ингибиторов JAK.

Заключение

Случай представляет интерес в связи с использованием селективного и обратимого ингибитора JAK1 и JAK2 в амбулаторной практике у пациентов с коронавирусной пневмонией, тем более что в доступной литературе не удалось найти. Раннее назначение препарата позволило избежать тяжелых последствий новой коронавирусной инфекции у пациента с изначально отягощенным коморбидным статусом.

¹ CHA₂DS₂-VASc - шкала оценки риска тромбэмболических осложнений у больных с фибрилляцией/трепетанием предсердий, сумма баллов 2 и более - риск инсульта является высоким, следует рассмотреть вопрос о назначении антикоагулянтов. - Примеч. ред.

² HAS-BLED - шкала оценки риска кровотечений в течение 1 года. При результате 2 балла и менее - нет значимого повышения риска кровотечений, но необходим тщательный контроль.

ЛИТЕРАТУРА

1. Brandon M.Н., Lippi G. Chronic kidney disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection // Int. Urol. Nephrol. 2020. Vol. 52. P. 1193-1194.

2. Alberici F., Delbarba E., Manenti C. et al. A report from the Brescia Renal COVID Task Force on the clinical characteristics and short-term outcome of hemodialysis patients with SARS-CoV-2 infection // Kidney Int. 2020. Vol. 98, N 1. P. 20-26.

3. Roncon L., Zuin M., Rigatelli G., Zuliani G. Diabetic patients with COVID-19 infection are at higher risk of ICU admission and poor short-term outcome // J. Clin. Virol. 2020. Vol. 127. Article ID 104354.

4. Rajpal A., Rahimi L., Ismail-Beigi F. Factors leading to high morbidity and mortality of COVID-19 in patients with type 2 diabetes // J. Diabetes. 2020. Vol. 12, N 12. P. 895-908. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.13085

5. McWhite C.D., Papoulas O., Drew K. et al. Case Study: Prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised individual with cancer // Cell. 2020. Vol. 183. P. 1901-1912.

6. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150. P. 604-612.

7. Авдеев Н.С., Адамян Л.В., Алексеева Е.И. и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13 (14.10.21). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.

8. John Hopkins University of Medicine coronavirus resource center. URL: https://coronavirus.jhu.edu (date of access October 1, 2020)

9. Sohrabi C., Alsafi Z., O’Neill N. et al. World Health Organization declares global emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19) // Int. J. Surg. 2020. Vol. 76. P. 71-76.

10. Fleming S.B. Viral inhibition of the IFN-induced JAK/STAT signalling pathway: development of live attenuated vaccines by mutation of viral-encoded IFN-antagonists // Vaccines (Basel). 2016. Vol. 4. P. 23.

11. Насонов Е.Л., Лила А.М. Барицитиниб: новые возможности фармакотерапии ревматоидного артрита и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний // Научно-практическая ревматология. 2020.Т. 58, № 3. С. 304-316.

12. Jorgensen S.C.J., Tse C.L.Y., Burry L. et al. Baricitinib: A review of pharmacology, safety, and emerging clinical experience in COVID-19 // Pharmacotherapy. 2020. Vol. 40, N 8. P. 843-856.

13. Krueger J., Clark J.D., Suarez-Farinas M. et al. Tofacitinib attenuates pathologic immune pathways in patients with psoriasis: a randomized phase 2 study // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137. P. 1079-1090.

14. Насонов Е.В. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: перспективы // Терапевтический архив. 2022. Т. 94, № 5. С. 605-609.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)