Значение дисфункции эндотелия в патогенезе бруцеллеза

Резюме

Бруцеллез - системное инфекционное заболевание, особенностью патогенеза которого является внутриклеточное паразитирование, что определяет высокий риск перехода в хроническое течение, ведущее к инвалидизации, обусловливающее социальную значимость этой инфекции. В обзоре обобщены данные литературы об эндотелиальной дисфункции при бруцеллезе. Эндогенная интоксикация, бактериемия приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, ведущей к нарушению микроциркуляции, способствуя формированию полиорганных поражений, что, в свою очередь, может сыграть роль в совершенствовании прогнозирования течения и лечения заболевания.

Ключевые слова:бруцеллез; патогенез; эндотелиальная дисфункция; эндотоксин

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Саркисян Н.С., Куличенко А.Н. Значение дисфункции эндотелия в патогенезе бруцеллеза // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 1. С. 105-109. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-1-105-109

Эндотелиальная дисфункция является патологическим процессом, ведущим к системной воспалительной реакции в ответ на повреждение, что считается ключевым звеном в патогенезе инфекционных заболеваний [1-8].

Цель работы - анализ опубликованных научных исследований об эндотелиальной дисфункции при бруцеллезной инфекции.

Материал и методы

В базах данных Index Medicus, Cochrane Library, PubMed, с использованием терминов, индексированных MeSH, проведен поиск публикаций по проблеме дисфункции эндотелия при бруцеллезе. Стратегия поиска и отбор опубликованных статей определены попыткой ответить на вопрос: какова патофизиологическая взаимосвязь дисфункции эндотелия с заболеванием бруцеллезом?

Критерий включения в обзор: оригинальные статьи, краткие сообщения, опубликованные с 2007 по 2019 г., которые поясняли патофизиологическую взаимосвязь дисфункции эндотелия с бруцеллезной инфекцией. Применена следующая стратегия поиска: brucellosis [SupplementaryConcept] pathogenesis [MeSHTerms] endothelial dysfunction [MeSHTerms] or endotoxin [MeSHTerms]. Отбор публикаций для включения в обзор был обсужден с научным руководителем. Публикации, найденные в базах данных Index Medicus, Cochrane Library, PubMed (n=113), прошли скрининг на соответствие требованию критерия включения. Объем выборки публикаций, оцененных на приемлемость, составил 52, из них включены в обзор 43. Методологией реализации цели стал подробный анализ, проведенный на основании данных научной литературы.

Результаты и обсуждение

Повреждение эндотелиальных клеток развивается при длительном воздействии флогогенного фактора (гипоксия, экзо- и эндотоксины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления и т.д.), ведущего к формированию дисфункции эндотелия [5-7, 9-11]. Его активация [8, 12] возникает при разных патологических процессах и в ряде случаев определяет их развитие и исход [13]. В обзоре материалов симпозиума, проведенном В.С. Савельевым и В.А. Петуховым [14], показано, что дисфункция эндотелия выступает в качестве этиопатогенеза многих заболеваний. Действие экзо- и эндотоксинов приводит к повреждению эндотелия, его дисфункции и усиленному синтезу прокоагулянтных веществ [5, 6, 15-18].

Эндотоксин грамотрицательных микроорганизмов представляет собой сложный белково-липополисахаридный комплекс [19, 20]. Эндотелий под воздействием эндотоксинов активизирует клетки крови, лейкоциты, которые поступают в системный кровоток и приводят к дисфункции эндотелия [5-7, 11, 21, 22]. Эндотоксины в остром периоде заболевания индуцируют развитие наиболее важных механизмов защиты от бактериальной агрессии - повышение синтеза эндотелиального оксида азота (NO). Повышение концентрации эндотоксина через образование широкого спектра медиаторов воспаления оказывает токсическое действие сначала на клетки крови, которые являются первичной мишенью эндотоксина, затем на эндотелий (вторичную мишень), что приводит к дисфункции эндотелия [4, 14, 23].

Инфицированные эндотелиоциты могут выполнять роль инициирующей стороны при развитии системного ответа макроорганизма.

Анализ научной литературы показал, что основными параметрами эндотелиальной дисфункции являются эндотелиальный оксид азота (NO) и его метаболиты (нитрит/нитрат NO), эндотелин-1, антиген фактора Виллебранда, гомоцистеин, тромбомодулин и др. [8, 10]. Ведущими факторами воспаления, повреждающими эндотелий, являются активация системы перекисного окисления липидов и синтез вазоконстрикторов [4, 5, 7, 24].

В результате различных патологических процессов, включая воспалительные, инфекционные, а также иммунокомплексные воздействия, эндотелий переходит в активированное состояние. Степень активации эндотелия и последующей дисфункции способствует прогрессированию тяжести течения заболевания [6]. Эндотелиальная дисфункция развивается до появления первых признаков заболевания, и ее оценка имеет диагностическое и прогностическое значение.

В патогенезе бактериальных инфекций, в том числе и бруцеллеза, важная роль отводится токсико-аллергическим процессам, которые на фоне изменения иммунологической реактивности организма могут способствовать более тяжелому течению инфекционного процесса, формированию осложнений, повреждению эндотелиоцитов сосудистого русла, инициируя патофизиологические изменения в системе свертывания крови [6, 21, 25, 26].

В условиях формирования бруцеллами незавершенного фагоцитоза развиваются бактериемия и эндотоксинемия. Между иммунной системой хозяина и структурами бруцелл происходят сигнальные взаимодействия, которые могут приводить к элиминации возбудителя или к развитию внутриклеточной персистенции. Длительное пребывание возбудителя в организме, действие эндотоксинов обусловливают сенсибилизацию и появление нарушений функций эндотелия [3, 5, 27, 28]. Поврежденные эндотелиальные клетки попадают в кровоток и усиливают воспалительный процесс. Пораженный бруцеллами эндотелий секретирует хемокины, цитокины, которые оказывают системный повреждающий эффект, вызывая альтерацию тканей вследствие аутоиммунной реакции [4, 10, 28].

Действие эндотоксинов приводит к повреждению эндотелия и усиленному синтезу прокоагулянтных веществ. Липополисахаридные комплексы бруцелл инициируют развитие воспалительной реакции, в результате происходит запуск и активация клеточных функций, связанных с синтезом провоспалительных цитокинов, повышающих проницаемость сосудов, ведущих к дисфункции эндотелия и, как следствие, приводящих к нарушениям в системе микроциркуляции [20, 29, 30].

Длительно протекающая инфекция способствует нарушению гемостаза, гемодинамики, развитию альтеративного и продуктивного воспаления, что приводит к полиорганным поражениям [6, 11, 21, 24]. В научной литературе у больных бруцеллезом описаны клинические случаи эндотелиального артериита, флебита, тромбоцитопенической пурпуры, экзематозной сыпи, узловатой эритемы, тромбоцитарной микроангиопатии, кожного, гранулематозного и лейкоцитокластического васкулита [7, 10, 21, 31, 32]. В исследовании M.C. Ferrero и соавт. [33] показано, что Brucella abortus и Brucella suis могут реплицироваться в первичных эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) и в линии эндотелиальных клеток микрососудов HMEC-1, приводя к развитию провоспалительного иммунного ответа, что клинически проявляется васкулитом, инфекционным эндокардитом.

Полиморфизм клинической картины бруцеллеза связан с патогенетическими особенностями незавершенного фагоцитоза и длительной персистенцией возбудителя, что обусловливает высокий риск перехода в хроническое течение заболевания [34]. Неспецифичность клинической картины острого бруцеллеза является следствием развития бактериемии [35]. В научных публикациях отмечается взаимосвязь системного воспаления, нарушений гемостаза и эндотелиальной дисфункции при разных патологических состояниях [12, 14, 25].

Патофизиологические реакции при эндотелиальной дисфункции приводят к сдвигам регуляции гомеостаза и проницаемости сосудистой стенки, как следствие нарушается микроциркуляция, в результате которой развивается полиорганная недостаточность [36]. Эндотоксинемия, бкактериемия - основной триггер развития эндотелиальной дисфункции [14, 36]. В доступной литературе имеются единичные сведения о реакции системы гемостаза при бруцеллезе, в основном при хронической форме болезни [37, 38], однако данные об изменении гемоциркуляции, характеристике свертывающей-антисвертывающей системы при остром бруцеллезе имеют фрагментарный характер [39], характеризующие плазменное звено гемостаза при хронической форме бруцеллеза.

Анализ данных литературы показал, что при бруцеллезе могут поражаться практически любые орган и система. Это обусловлено особенностями патогенеза бруцеллеза (угнетение факторов врожденной резистентности и специфического иммунитета организма, приводящее к созданию условий для длительной персистенции бруцелл в макроорганизме), формированием сенсибилизации, эндотоксинемией, что обусловливает системный характер заболевания.

Изменения антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия сосудов - важный патофизиологический механизм развития внутрисосудистых нарушений микроциркуляции, имеющих место в патогенезе и клинических проявлениях развития бруцеллеза. Перспективным направлением в оценке патогенеза бруцеллезной инфекции, системного воспаления, прогнозирования и риска развития васкулярных осложнений может стать комплексная оценка клинико-патогенетических и диагностических значений маркеров дисфункции эндотелия сосудов, параметров тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза.

В лабораторной практике в настоящее время для комплексной оценки выраженности дисфункции эндотелия при инфекционных заболеваниях определяют в крови уровень антигена фактора Виллебранда, оксида азота (NO), эндотелина-1, васкулоэндотелиального фактора роста.

В исследовании А.А. Решетникова и соавт. [38] больным неактивной формой хронического бруцеллеза проведено определение агрегации тромбоцитов, показателей вязкости крови, индексов агрегации и деформируемости эритроцитов с целью комплексной оценки состояния тромбоцитарного звена гемостаза с анализом агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови. Авторы отмечают, что нарушения реологических свойств крови и функциональной активности тромбоцитов может свидетельствовать о системном характере поражения при бруцеллезной инфекции [38].

Исследование показателей дисфункции эндотелия отмечается и при однотипных инфекциях (туберкулез, саркоидоз), характеризующихся образованием специфической гранулемы. У больных саркоидозом R.P. Baughman [41] описывает повышение уровня эндотелина-1, что может быть важным показателем оценки развития легочного фиброза и связанного с ним осложнения - легочной гипертензии. М. van der Flier и соавт. [42] показали коррелятивную связь повышения васкулоэндотелиального фактора, ведущую к нарушению проницаемости сосудистой стенки при туберкулезном менингите и, как следствие, к нарушению гематоэнцефалического барьера. J.F. Colbert и соавт. [40] описали эндотелиальную дисфункцию и нарушения микроциркуляторного русла при сепсисе, оценив показатели сосудистого повреждения (циркулирующие эндотелиальные клетки). P. Paulus и соавт. (2011) [43] в своем исследовании изучили роль NO в качестве биомаркера воспаления при сепсисе.

Анализ научной литературы показал, что для оценки эндотелиальной дисфункции применяют инвазивные и неинвазивные методы. Инвазивные методы включают в себя инструментальный (прямое воздействие на эндотелий с помощью введения в них вазоактивных веществ) - коронарографию и клинико-лабораторные исследования, включающие клотинговый иммунохемилюминесцентный и иммуноферментный методы. Неинвазивные методы основаны на функциональной диагностике (оценка периферического кровообращения). Единого стандарта для исследований функции эндотелия нет, но в клинической практике чаще всего применяются неинвазивные методы оценки.

Эндогенная интоксикация, бактериемия приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, ведущей к нарушению микроциркуляции, способствуя формированию полиорганных поражений, что, в свою очередь, может сыграть роль в совершенствовании прогнозирования течения и лечения заболевания.

Молекулярная мимикрия, внутриклеточное паразитирование бруцелл, незавершенный фагоцитоз, длительная персистенция возбудителя внутри макрофагов, угнетение врожденного и адаптивного иммунитета, формирование сенсибилизации - все это обусловливает актуальность проблемы и необходимость в дальнейшем изучении бруцеллезной инфекции.

Таким образом, дисфункция эндотелия представляет собой грань между компенсаторным и патологическим процессом, протекающим в организме в ответ на повреждающий фактор.

ЛИТЕРАТУРА

1. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. Т. 45, № 12. С. 62-72.

2. Курапова М.В., Низямова А.Р., Ромашева Е.П. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самарского научного центра РАН. 2013. Т. 15, № 3-6. С. 1823-1826.

3. Мироманова Н.А., Баранчугова Т.С. Диагностическая значимость исследования лабораторных маркеров дисфункции эндотелия при инфекционной патологии у детей // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 3. С. 10-13.

4. Мельникова Ю.С. Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал. 2015. Т. 9, № 4. С. 659-665.

5. Степанова Т.В., Иванов А.Н., Попыхова Э.Б. Молекулярные маркеры эндотелиальной дисфункции // Современные проблемы науки и образования. 2019. № 1. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28530

6. Page A.V., Liles W.C. Biomarkers of endothelial activation/dysfunction in infectious diseases // Virulence. 2013. Vol. 4, N 6. Р. 507-516.

7. Малеев В.В. Система гомеостаза и состояние эндотелия при инфекционной патологии // Инфекционные болезни. 2009. № 7. С. 11-15.

8. Дремина Н.Н., Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Эндотелины в норме и патологии // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. № 10-2. С. 210-214.

9. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5, № 3. С. 22-30.

10. Aon M., Al-Enezi T. Acute brucellosis presenting with bleeding tendency due to isolated severe thrombocytopenia // Case Rep. Infect. Dis. 2018. Vol. 2018. Article ID 7867435.

11. Sen P., Demirdal T., Atakan S. et al. Predictive value of inflammation markers in brucellosis // Arch. Iran. Med. 2019. Vol. 22, N 11. P. 640-645.

12. Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции // Омский научный вестник. 2005. Т. 13, № 1. С. 20-22.

13. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E. et al. The relationships among hyperuricemia, endothelial dysfunction, and cardiovascular diseases: molecular mechanisms and clinical implications // J. Cardiol. 2012. Vol. 59. Р. 235-242.

14. Петухов В.А., Савельев В.С. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Хирургия. 2008. № 1. С. 3-11.

15. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Санкт-Петербург : СПбГМУ, 2003. 184 с.

16. Межирова Н.М., Данилова В.В., Овраченко С.С. Патофизиологические и диагностические аспекты синдрома системного воспалительного ответа // Медицина неотложных состояний. 2011. № 1-2 (32-33). С. 34-40.

17. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления // Медицинская иммунология. 2012. Т. 14, № 1-2. С. 9-20.

18. Cibor D., Domagala-Rodacka R., Rodacki T. et al. Endothelial dysfunction in inflammatory bowel diseases: Pathogenesis, assessment and implications // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 3. Р. 1067-1077.

19. Ерениев С.И., Демченко В.Г., Сафонова А.Д., Рудакова Н.В. Санитарно-гигиенические и клинико-иммунологические аспекты профессионального бруцеллеза в современных условиях. Санкт-Петербург: ТЕССА, 2014. 220 с.

20. Кулаков Ю.К. Молекулярные аспекты персистенции бруцелл // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2016. № 1. С. 3-8.

21. Herrick J.A., Lederman R.J., Sullivan B. et al. Brucella arteritis: clinical manifestations, treatment, and prognosis // Lancet Infect. Dis. 2014. Vol. 14, N 6. Р. 520-526. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(13)70270-6

22. Aktar F., Tekin R., Selçuk Bektaş M. et al. Diagnostic role of inflammatory markers in pediatric Brucella arthritis // Ital. J. Pediatr. 2016. Vol. 42. P. 3. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-016-0211-5

23. Соловьева А.С. Антибактериальный иммунитет // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015. № 58. С. 115-120.

24. Ляпина Е.П., Шульдякова А.А., Спирина В.Ф. Хронический бруцеллез: этиология, патогенез, клиника, лечение : монография. Саратов, 2011. 160 с.

25. Чернеховская Н.Е., Шишло В.К., Поваляев А.В. Коррекция микроциркуляции в клинической практике. Москва : Бином, 2013. 208 с.

26. Trotta A., Velásquez L.N., Milillo M.A., Delpino M.V., Rodríguez A.M. et al. Platelets promote Brucella abortus monocyte invasion by establishing complexes with monocytes // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1-17. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01000

27. Локтионова И.Л., Покровский М.В., Рагулина В.А. Состояние функции сосудистого эндотелия при инфекционной патологии различной этиологии // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012. № 4-1 (123). С. 20-31.

28. Литвицкий П.Ф. Воспаление // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5, № 4. С. 75-81.

29. Baldi P.C. Giambartolomei G.H. Immunopathology of Brucella infection // Recent Pat. Antiinfect. Drug Discov. 2013. Vol. 8, N 1. Р. 18-26. DOI: https://doi.org/10.2174/1574891X11308010005

30. de Figueiredo P. et al. Pathogenesis and immunobiology of brucellosis: Review of Brucella-host interactions // Am. J. Pathol. 2015. Vol. 185, N 6. P. 1505-1517.

31. Karaali Z., Baysal B., Poturoglu S., Kendir M. Cutaneous manifestations in brucellosis // Indian J. Dermatol. 2011. Vol. 56, N 3. P. 339-340. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2016/5740589

32. Korkmaz P. et al. A case of brucellosis with recurrent attacks of vasculitis // Case Rep. Infect. Dis. 2016. Vol. 2016. Article ID 5740589. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/5740589

33. Ferrero M.C., Bregante J., Delpino M.V., Barrionuevo P. Proinflammatory response of human endothelial cells to Brucella infection // Microbes Infect. 2011. Vol. 13, N 10. P. 852-861. DOI: https://doi.org/10.1016/j.micinf.2011.04.010

34. Малов В.А. Терапевтические маски бруцеллеза // Фарматека. 2011. № 4. С. 22-28.

35. Memish Z., Mah M.W., Al Mahmoud S., Al Shaalan M., Khan M.Y. Brucella bacteraemia: clinical and laboratory observations in 160 patients // J. Infect. 2000. Vol. 40, N 1. P. 59-63.

36. Togan T., Ciftci O., Gunday M., Narci H., Arslan H. Does brucellosis cause arterial stiffness and ventricular remodelling through inflammation? // Acta Cardiol. 2015. Vol. 70, N 2. P. 185-195. DOI: https://doi.org/10.1080/ac.70.2.3073510

37. Шульдяков А.А. Линькова Ю.Н., Коршунова Г.А., Ляпина Е.П., Решетников А.А. Хронический бруцеллез: функциональные особенности периферической сосудистой и нервной систем // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова. 2007. № 3. С. 139-143.

38. Решетников А.А., Шульдяков А.А., Андронов Е.В., Ляпина Е.П. Подходы к лечению хронического неактивного бруцеллеза на основе оценки состояния агрегации тромбоцитов и реологических свойств крови // Фундаментальные исследования. 2011. № 10. С. 370-374.

39. Turunc T. et al. A case of disseminated intravascular coagulation caused by Brucella melitensis // J. Thromb. Thrombolysis. 2008. Vol. 26, N 1. Р. 71-73.

40. Colbert J.F., Schmidt E.P. Endothelial and microcirculatory function and dysfunction in sepsis // Clin. Chest Med. 2016. Vol. 37. P. 263-275. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccm.2016.01.009

41. Baughman R.P. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis // Arthritis Res. Ther. 2007. Vol. 9, suppl. 2. P. S8. DOI: https://doi.org/10.1186/ar2192

42. van der Flier M., Hoppenreijs S., Janse van Rensburg A. et al. Vascular endothelial growth factor and blood-brain barrier disruption in tuberculous meningitis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23, N 7. P. 608-613. DOI: https://doi.org/10.1097/01.inf.0000131634.57368.45

43. Paulus P., Jennewein C., Zacharowski K. Biomarkers of endothelial dysfunction: can they help us deciphering systemic inflammation and sepsis? // Biomarkers. 2011. Vol. 16, suppl. 1. P. S11-S21. DOI: https://doi.org/10.3109/1354750X.2011.587893

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»