Пародонтит - хроническое многофакторное воспалительное заболевание, связанное с нарушением микрофлоры биопленки зубного налета и характеризующееся прогрессирующей деструкцией опорного аппарата зуба [1]. Это заболевание является 6-м по распространенности в мире среди хронических воспалительных неинфекционных заболеваний и поражает около 50% пациентов взрослого возраста [2]. Тяжелые формы пародонтита выявляют у 11% населения [1]. Из-за своей высокой распространенности и неблагоприятных последствий пародонтит представляет серьезную социально-экономическую проблему для общественного здравоохранения [3].
Данная нозология не только приводит к потере зубов и инвалидности с последующим ухудшением качества жизни пациента, но и влияет на общее состояние здоровья [1-3]. Тяжелая степень пародонтита провоцирует усугубление течения системных заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Подобная сочетанность патологий, в свою очередь, может приводить к летальному исходу [4].
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванная возбудителем SARS-CoV-2, стала серьезным испытанием для общества и здравоохранения. Все еще остается много неизученных вопросов, связанных с этим вирусом. Известно, что наиболее серьезные клинические случаи COVID-19 возникают у пожилых пациентов и у людей с сопутствующими соматическими заболеваниями [5]. При этом факторы риска, связанные с тяжестью COVID-19, включающие курение, пожилой возраст, ожирение, СД, гипертензию и ССЗ [6, 7], в значительной степени связаны и с пародонтитом [4, 8].
Ряд исследователей предположили возможную связь между пародонтитом и тяжелым течением инфекции COVID-19. Однако данные до сих пор разрозненны и остается неясным, относятся эти факторы риска к сопутствующим заболеваниям или существуют определенные механизмы, способные усугублять течение как одного, так и другого заболевания, тем самым ухудшая прогноз [9].
Воспалительные заболевания пародонта развиваются по определенным стадиям, но все они являются следствием патологического дисбаланса микробиоты полости рта [2]. Кроме того, некоторые неспецифические поражения полости рта могут развиваться на фоне COVID-19. К ним относят сухость в полости рта, везикулобуллезные или пустулезные поражения слизистой, некротические поражения губ, формирование складок на языке и сглаживание сосочков, а также эритематозные или геморрагические поражения слизистой оболочки полости рта. Данные поражения чаще всего выявляют у пациентов с иммуносупрессией [10]. Очевидно, что при таком неблагоприятном фоне вероятны манифестация, прогрессирование или обострение воспалительных заболеваний пародонта среди пациентов, относящихся к группам риска [8].
Цель исследования - отбор и анализ публикаций, рассматривающих возможную связь воспалительных заболеваний пародонта с тяжестью течения COVID-19.
Материал и методы
Проведен системный поиск публикаций, в которых рассмотрены возможные ассоциации между характером течения воспалительных заболеваний пародонта и COVID-19. Определены критерии поиска в соответствии со схемой PICO(S) [11]:
· популяция (P) - пациенты с воспалительными заболеваниями пародонта и COVID-19;
· интервенция (I) - диагностические мероприятия (стоматологический осмотр, оценка индексов гигиены, анализы крови, рентгенография);
· компаратор (C) - пациенты с воспалительными заболеваниями пародонта либо с COVID-19;
· результаты (O) - общие иммунологические механизмы развития патологии, диагностические критерии, исходы и осложнения заболевания;
· вид исследований (S) - рандомизированные клинические исследования, метаанализы, систематические обзоры и сетевые метаанализы.
Базы данных, в которых проведен поиск публикаций:
1. Кохрановская библиотека - регистры систематических обзоров и контролируемых клинических испытаний (The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), www.thecochranelibrary.com;
2. Электронная база данных MEDLINE, www.ncbi.nlm.nih.gov;
3. Российская научная база данных eLIBRARY, https://www.elibrary.ru.
Поиск публиткаций был выполнен в октябре 2022 г. по следующим ключевым словам: "COVID-19" and "coronavirus disease 2019" and "periodontitis" and "periodontal diseases"; "COVID-19" и "новая коронавирусная инфекция", и "пародонтит", и "воспалительные заболевания пародонта".
По первоначальному поисковому запросу в базе данных MEDLINE было найдено 74 публикаций, в базе данных Cochrane Library - 0, eLIBRARY - 18. Всего были найдены 92 ссылки за 2020-2022 г. Дальнейший отбор работ происходил:
· по направлению исследований - включали исследования с участием людей;
· языку публикации - исследования на английском или русском языках;
· типу публикаций, отражающих степень доказательности отобранных работ, - предпочтение отдавали метаанализам или систематическим обзорам, а также рандомизированным клиническим испытаниям;
· содержанию - из анализа исключали исследования, в которых изучали только одно заболевание, экспертные мнения и описательные обзоры, исследования на животных и повторяющиеся материалы.
Методика отбора публикаций отображена в соответствии с критериями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis, предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов) [12].
Общая последовательность отбора публикаций научных исследований для анализа отражена на рис. 1.
&hide_Cookie=yes)
В анализ вошли 10 зарубежных статей по данным рандомизированных клинических испытаний (РКИ). В российской базе данных публикаций, соответствующих критериям исследовательским целям, не найдено. В анализ включены следующие публикации:
1. Клиническое исследование S. Gupta и соавт., 2020 [13].
2. Клиническое исследование D.A. Sirin и соавт., 2021 [14].
3. Клиническое исследование N. Marouf и соавт., 2021 [15].
4. Систематический обзор H. Larvin и соавт., 2020 [16].
5. Систематический обзор M. Ting и соавт., 2021 [17].
6. Систематический обзор R. Aquino-Martinez и соавт., 2021 [18].
7. Систематический обзор T.A. Baltazar-Díaz и соавт., 2021 [19].
8. Систематический обзор S. Gupta и соавт., 2022 [20].
9. Систематический обзор M.N. Darestani и соавт., 2022 [21].
10. Систематический обзор F. Tamimi и соавт., 2022 [22].
Результаты и обсуждение
Пародонтит и клиничeские исходы COVID-19
N. Marouf и соавт. (2021) было проведено исследование, цель которого заключалась в обнаружении связи между осложнениями течения коронавирусной инфекции и наличием пародонтита, в которое были включены 568 пациентов. Результаты этого исследования показали, что при оценке потенциальных искажающих факторов (например, возраст, пол, курение, индекс массы тела, хронические заболевания), пародонтит средней и тяжелой степени был в значительной степени связан с более высоким риском осложнений COVID-19 [15]. Установлено, что такие биохимические параметры крови, как концентрация D-димера, содержание гликированного гемоглобина, уровень витамина D, цитокинов, количество лейкоцитов и лимфоцитов, были повышены у пациентов с пародонтитом средней степени тяжести течения. Авторы предположили, что пациенты с пародонтитом в анамнезе могут быть более восприимчивы к тяжелому течению COVID-19 [15].
Аналогичные результаты также получены в работе D.A. Sirin и соавт. (2021), в ходе которой обследовали 137 больных COVID-19 (в возрасте от 20 до 65 лет). У всех пациентов выявили воспалительные заболевания пародонта. После клинического осмотра и анализа панорамных рентгеновских снимков было выявлено, что пациенты с клиническими признаками пародонтита и рентгенологически определяемой потерей костной ткани альвеолярного отростка значительно чаще страдали от осложнений коронавирусной инфекции, чем люди без стоматологических заболеваний [14]. В работе S. Gupta и соавт. [20] также оценивали связь между состоянием пародонта и исходами COVID-19. Установлено, что более тяжелая степень пародонтита коррелировала с высокой вероятностью госпитализации, развитием пневмонии, потребностью в искусственной вентиляции легких и риском летального исхода. Авторами сделан вывод, что пародонтит с большой вероятностью связан с неблагоприятными исходами течения COVID-19 [20].
Роль патогенных бактерий
Полость рта является резервуаром для многих респираторных патогенов, особенно у пациентов с плохой гигиеной рта, нарушенным иммунным ответом и клиническими признаками пародонтита [23]. Еще в публикациях 2008 г. отмечалось, что хронический пародонтит у пожилых людей связан с повышенным риском развития внебольничной пневмонии и смертности от пневмонии [24].
В 2021 г. T.A. Baltazar-Díaz и соавт. опубликовали работу, в которой отмечено, что диссеминация пародонтопатогенных бактерий в нижние отделы дыхательных путей может создавать условия для развития более тяжелых форм COVID-19 за счет исходного повреждения тканей [19].
Анализ данных литературы показал, что полость рта играет важную роль в проникновении COVID-19 в организм, так как мембранные белки, используемые SARS-CoV-2 для первичной адгезии [ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2) и трансмембранная протеаза серин 2] обнаружены на эпителиальных клетках языка, слизистой оболочки полости рта, слюнных желез, десны и слизистой пародонтальных карманов в количествах, сравнимых с таковыми в клетках легких и миндалин [21].
АПФ2 также стимулирует выработку воспалительных цитокинов в нижних отделах дыхательных путей и учувствует в развитии острого респираторного дистресс-синдрома, а пародонтопатогенные бактерии (Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum) способны повышать экспрессию этого фермента [19, 21].
В обзоре M.N. Darestani и соавт. отмечено, что именно аспирация пародонтальных патогенов (P. gingivalis и Actinobacillus actinomycetemcomitans) может способствовать более тяжелому течению пневмонии при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, на фоне ослабленного местного иммунитета, поскольку и при пародонтозе могут вызвать воспаление нижних дыхательных путей. Кроме того, условно-пародонтопатогенные микроорганизмы ротовой полости, такие как Capnocytophaga и Veillonella, были обнаружены в бронхоальвеолярной жидкости пациентов с COVID-19 [21]. Данные анаэробы могут влиять на увеличение гипоксии легких, которая наблюдается у пациентов с коронавирусной инфекцией [18].
С другой стороны, капли слюны больных коронавирусной инфекцией содержат вирус SARS-CoV-2 в высокой концентрации, особенно на ранних стадиях инфекции, что может способствовать распространению вируса воздушно-капельным путем при кашле и чихании [19].
Однако взаимосвязь заболевания пародонта с развитием заболевания легких не обязательно обусловлена аспирацией бактерий или вируса: воспаление пародонта также может служить источником происхождения провоспалительных цитокинов, которые могут системно распространяться через кровоток, что представляет собой фактор риска утяжеления течения многих неинфекционных заболеваний [25].
Общие иммунные механизмы воспаления
Системное воспаление при пародонтите проявляется высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ) и противовоспалительных цитокинов [8]. Неблагоприятные исходы COVID-19 также связаны с развитием неконтролируемой гипервоспалительной реакции, известной под названием "цитокиновый шторм" [5]. При этом состоянии в сыворотке крови резко возрастают уровни цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 2, 6, 7, 8 и 10, фактор некроза опухоли α (ФНОα), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, интерферон (ИФН) γ-индуцируемый белок 10 (IP-10), моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, макрофагальный воспалительный белок 1α, галектин-3 и СРБ с сопутствующим значительным уменьшением количества Т-лимфоцитов [16]. Проявлением активации клеточного иммунитета является повышение активности фагоцитоза и нетоза [2].
Пародонтит также связан с высвобождением ИЛ, ИФН-α, активацией нетоза и усилением активации периферических полиморфноядерных лейкоцитов в ответ на действие местных и отдаленных воспалительных триггеров. М. Ting и соавт. отмечают, что оба заболевания взаимно усиливают патологический каскад воспаления в организме пациента [16].
Многие цитокины играют важную роль в стимуляции врожденных иммунных реакций, в частности Т-хелперы 17-го типа (Th17). Предполагается, что иммунологические реакции, опосредованные Th17, участвуют в развитии "цитокинового шторма" и возникновении повреждения тканей, вызванных различными респираторными возбудителями, включая вирус гриппа H1N1 и SARS-CoV-2 [22]. ИЛ-17 также играет ключевую роль в патогенезе пародонтита. Сообщалось о повышении уровня ИЛ-17 в ткани десны и слюне при хроническом агрессивном пародонтите по сравнению со здоровым пародонтом [16].
Другая возможная связь между наличием пародонтита и развитием COVID-19 опосредована пириновым доменом семейства NOD-подобных рецепторов. Инфламмасомы являются компонентами системы врожденного иммунитета и образуются в ответ на различные сигналы, связанные с патогенами и повреждениями клеток. Они играют важную роль в активации воспалительных реакций, созревании и секреции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-18 и ИЛ-1β [26]. Все большее число исследований показало, что воспаление, опосредованное семейством NOD-подобных рецепторов, пирин 3 (NLRP3), имеет решающее значение в потере ткани альвеолярной кости и разрушении тканей пародонта [27].
Установлено, что стимуляция NLRP3 индуцирует цитокиновый каскад при COVID-19 и пародонтите. SARS-CoV-2 может напрямую активировать инфламмасому NLRP3, а нарушение регуляции активности инфламмасомы NLRP3 связывают с развитием тяжелых форм COVID-19 [28].
В обзоре S. Gupta и соавт. [13] описано, что общим звеном патогенеза COVID-19 и пародонтита является нетоз (вид программируемой клеточной гибели нейтрофилов). Активация нетоза является следствием реакции нейтрофилов на проникновение бактерий, вирусов и других агентов. Но при определенных клинических состояниях нетоз приводит к повреждению и гибели клеток организма больного либо напрямую, либо через аутоиммунные механизмы. Показана корреляция между тяжестью течения COVID-19 и количеством нейтрофилов в периферической крови, а также степенью их активации [13].
В исследовании J.A. Masso-Silva и соавт. (2021) у 16 госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией были последовательно в течение 11 дней взяты образцы крови. Выявлено, что по сравнению с показателями здоровых людей контрольной группы у больных COVID-19 для циркулирующих нейтрофилов была характерна высокая степень нетоза и "респираторного взрыва" [29].