Оценка безопасности применения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон) в схеме терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией

• Шувалова Евгения Викторовна
• Пантелеев Александр Михайлович
• Дайновец Алексей Владимирович
• Удальцова Елена Николаевна

Резюме

Ежегодно регистрируют рост числа пациентов с туберкулезом, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий. В связи с этим одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии является поиск путей совершенствования лекарственной терапии туберкулеза за счет применения новых высокоэффективных схем лечения и лекарственных препаратов.

Цель исследования - оценка безопасности применения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон®) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы. Проведено ретроспективное одноцентровое исследование когорты пациентов, получавших лечение Перхлозоном в городском противотуберкулезном стационаре за 2019-2021 гг. В исследование отобраны 66 пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания без ВИЧ-инфекции (1-я группа) и с ВИЧ-инфекцией (2-я группа). Пациенты 2-й группы были стратифицированы на 3 подгруппы с учетом степени иммуносупрессии (IIА, IIВ, IIС).

Для статистической обработки полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistics 22.

Результаты и обсуждение. В процессе лечения Перхлозоном в составе комплексной схемы противотуберкулезной терапии нежелательные явления (НЯ) были зафиксированы у 19 (42,2%) из 45 пациентов в 1-й группе и у 9-й (42,9%) из 21 пациента во 2-й группе. В структуре НЯ наибольшая доля приходилась на изменения со стороны пищеварительной системы и гипертермию. Побочные реакции, как правило, были легкой и умеренной степени тяжести и купировались симптоматической терапией.

Выявлена прямая корреляция развития нежелательных побочных реакций (НПР) со стороны желудочно-кишечного тракта при одновременном приеме тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората и парааминосалициловой кислоты (r=0,59). Корреляционная связь развития НПР на фоне приема Перхлозона также прослеживалась у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (r=0,7). Тяжелые НЯ, потребовавшие отмены препарата, выявлены у 4 (8,9%) из 45 и 2 (9,5%) из 21 больного из 1-й и 2-й групп соответственно.

Заключение. Установлено, что применение тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората в составе комплексной терапии у пациентов с сочетанной туберкулезной и ВИЧ-инфекцией безопасно и не способствует увеличению частоты возникновения нежелательных побочных реакций по сравнению с таковой у больных туберкулезом и ВИЧ-негативным статусом.

Ключевые слова:туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; лечение туберкулеза; Перхлозон®; ВИЧ-инфекция

Несмотря на снижение показателей заболеваемости и распространенности туберкулеза в Российской Федерации за последние годы, серьезной проблемой остается туберкулез с резистентностью возбудителя. Эффективность лечения таких больных остается на низком уровне. Туберкулез с множественной/широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ/ШЛУ) микобактерий также является серьезной экономической проблемой, что связано с крайне высокой стоимостью лечения. Большинство случаев резистентного туберкулеза вызывается штаммами микобактерий туберкулеза с расширенным профилем устойчивости, в связи с этим серьезной проблемой является подбор комбинации противотуберкулезных препаратов [1].

В 2021 г. в Санкт-Петербурге отмечен рост МЛУ/ШЛУ возбудителя туберкулеза среди впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением. По сравнению с 2020 г. распространенность МЛУ у этой группы больных выросла на 8,5% и составила 35,0% (в 2020 г. - 33,4%). Показатель первичной МЛУ возбудителя туберкулеза органов дыхания в 2021 г. составил 2,7 на 100 тыс. населения (в 2020 г. - 2,1; +31,4%) [2]. Высокий уровень выявления первичной лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза и рост этого показателя являются неблагоприятными факторами, свидетельствующими

о существовании резервуара больных, изначально инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза, отсутствии разобщения контингентов больных туберкулезом, в том числе с лекарственной устойчивостью возбудителя.

Одной из важнейших проблем в современной отечественной фтизиатрии является туберкулез у пациентов с ВИЧ-инфекцией. На фоне снижения заболеваемости туберкулезом среди совокупного населения все большую долю занимают пациенты с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции. Важно отметить, что у данной категории пациентов чаще регистрируют туберкулез с лекарственной устойчивостью возбудителя. Среди случаев впервые выявленного туберкулеза у постоянного населения Санкт-Петербурга в 2021 г. каждый 4-й больной (24,3%) имел и ВИЧ-инфекцию [2].

В связи с ростом количества пациентов с туберкулезом, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами, одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии является поиск путей совершенствования лекарственной терапии туберкулеза за счет применения новых высокоэффективных схем лечения и препаратов. Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (Перхлозон®) - противотуберкулезный препарат, зарегистрированный в Российской Федерации в 2012 г. За 10 лет накоплен обширный научный и клинический опыт применения этого лекарственного средства, подтверждающий его высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость. Известно, что применение Перхлозона в составе комплексной терапии больных туберкулезом с МЛУ возбудителя достоверно увеличивает частоту прекращения бактериовыделения и закрытия каверн [3-6]. Однако остается нерешенным вопрос о безопасности применения препарата Перхлозон® у пациентов с туберкулезом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией [7, 8].

Цель исследования - оценка безопасности применения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон®) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы

Проведена ретроспективная выборка одноцентровой когорты пациентов, получавших лечение Перхлозоном в городском противотуберкулезном стационаре в 2019-2021 гг.

Критерии включения в исследование: наличие впервые выявленного, подтвержденного бактериологическим методом лекарственно-устойчивого туберкулеза, вне зависимости от клинической формы заболевания органов дыхания (туберкулез легких, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, туберкулезный плеврит).

Пациенты были распределены на 2 группы:

1-я группа - ВИЧ-негативные пациенты с туберкулезом органов дыхания (n=45);

2-я группа - пациенты с коинфекцией ВИЧ и туберкулез органов дыхания (n=21).

Группы сопоставимы по клинико-лабораторным и рентгенологическим данным. В обеих группах преобладали мужчины: 37 (82,2%) в 1-й группе и 17 (80,9%) во 2-й, средний возраст пациентов составил 40,7±1,8 и 38,4±1,4 года соответственно. В исследование включены только пациенты с впервые выявленным туберкулезом.

На момент включения в исследование во 2-й группе проведено ранжирование больных по степени выраженности иммуносупрессии в соответствии с используемой в мировой практике классификацией CDC (1993). Средний уровень CD4⁺-лимфоцитов у больных основной группы составил 256±32 клеток/мкл. В соответствии со степенью иммуносупрессии пациенты основной группы были разделены на 3 подгруппы. Результат распределения на подгруппы приведен в табл. 1.

Все пациенты с ВИЧ-инфекцией получали антиретровирусную терапию (АРВТ), двум из них ее назначили в период химиотерапии туберкулеза.

Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (Перхлозон®) применяли в схеме противотуберкулезной терапии по IV и V режимам, согласно действующим клиническими рекомендациями "Туберкулез у взрослых" (2020) и Федеральным клиническим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (2016) [9, 10], в дозировках, соответствующих массе тела пациента: >50 кг - 400 мг/сут, 50-60 кг - 600 мг/сут, 60-70 кг - 800 мг/сут, 70-80 кг -1000 мг/сут. Курс приема Перхлозона в интенсивной фазе составил 240 доз.

Мониторинг клинических проявлений нежелательных побочных реакций (НПР) осуществляли ежедневно, лабораторный и инструментальный контроль - ежемесячно, в течение всего периода нахождения пациента на стационарном лечении. Оценивали побочные реакции в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Перхлозон® (тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат).

Для статистической обработки полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistics 22. Оценка характера распределения количественных параметров в группах выполнена с использованием непараметрического критерия Колмогорова-Смирнова. Проверка значимости изменений показателя внутри групп проведена с использованием критерия Вилкоксона, межгрупповых различий - с использованием U-критерия Манна-Уитни при ненормальном распределении или t-критерия после оценки критериев однородности дисперсии Ливиня (p>0,05) и в случае нормального распределения количественных данных (возраст пациентов).

Результаты и обсуждение

В процессе лечения тиоуреидоиминометилпиридинием перхлоратом (Перхлозон®) в составе комплексной схемы противотуберкулезной терапии нежелательные явления (НЯ) были зафиксированы у 19 (42,2%) из 45 пациентов в 1-й группе и у 9 (42,9%) из 21 во 2-й группе. В структуре НЯ наибольшая доля приходилась на изменения со стороны пищеварительной системы и гипертермию (табл. 2). НЯ чаще возникали в срок до 7 дней от начала приема препарата, за исключением изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, которые регистрировали отсроченно (34±5 дней). Чаще побочные реакции имели легкую и умеренную степень тяжести и купировались симптоматически (данные приведены ниже). Тяжелые НЯ, потребовавшие отмены препарата, выявлены у 4 (8,9%) из 45 и 2 (9,5%) 21 пациента в 1-й и 2-й группах соответственно.

Самыми частыми НПР при применении тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората были расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и повышение активности печеночных трансаминаз, которые наблюдались у 13 (28,8%) больных в 1-й группе и у 7 (33,3%) во 2-й группе (ВИЧ+). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, развивались в начале приема препарата Перхлозон® и длились не более 2 нед. В группе пациентов с ВИЧ-инфекцией они встречались у каждого 3-го, однако в большинстве случаев у 6 (85,7%)/7 купировались симптоматической терапией и не требовали отмены препарата. Также нередко (8/21, 38%) у пациентов 2-й группы выявляли гипертермию. У 1 (4,8%) из 21 пациента лихорадку удалось купировать только путем отмены Перхлозона®. Кардиоваскулярные нарушения легкой степени отмечены у 4 (19%) из 21 пациентов с ВИЧ-инфекцией и у 7/45 (15,5%) пациентов 1-й группы. Факторами риска развития изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, по всей видимости, были предшествующие началу лечения изменения на ЭКГ, которые были выявлены у 9/11 (81,8%) пациентов обеих групп, преимущественно среди мужчин - 10 (90,1%) из 11.

Статистически значимых различий в частоте возникновения побочных реакций у пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено, что свидетельствует о безопасности препарата Перхлозон® для пациентов с туберкулезом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Также для пациентов 2-й группы была проведена оценка частоты возникновения побочных реакций в зависимости от степени иммуносупрессии (табл. 3). Статистически значимых различий между подгруппами пациентов не выявлено, однако вследствие их малочисленности вопрос требует дальнейшего изучения.

Принимая во внимание, что схемы противотуберкулезной терапии включали 5-6 лекарственных препаратов одновременно, а пациенты с ВИЧ-инфекцией получали АРВТ, точно установить причину возникновения НПР не представлялось возможным. В связи с этим дополнительно оценивали вероятность причинно-следственной связи развития НПР с приемом Перхлозона (табл. 4).

Выявлена прямая корреляция развития НПР со стороны желудочно-кишечного тракта при одновременном приеме тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората и парааминосалициловой кислоты (r=0,59). Корреляционная связь возникновения НПР на фоне приема Перхлозона также прослеживалась у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (r=0,7).

Нежелательные побочные реакции были классифицированы по степени тяжести:

· 1-я степень (легкие НПР), для купирования которых не требовалось назначение симптоматической терапии, выявлены у 2 (4,4%) из 45 пациентов 1-й группы и у 1 (4,7%) из 21 во 2-й группе;

· 2-я степень (умеренные НПР), требовавшие назначения симптоматической терапии, выявлены у 13 (28,8%) из 45 и 6 (28,6%) из 21 пациентов соответственно;

· 3-я степень (тяжелые НПР), потребовавшие отмены препарата - 4 (8,9%) из 45 и 2 (9,5%) из 21 соответственно.

Случаев развития НПР 4-5-й степени тяжести (угрожающие жизни состояния и гибель больного) не выявлено.

Заключение

Применение тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон®) в составе комплексной терапии у пациентов с сочетанной туберкулезной и ВИЧ-инфекцией безопасно и не способствует увеличению частоты возникновения НПР по сравнению с таковой у больных туберкулезом и ВИЧ-негативным статусом. В процессе лечения тиоуреидоиминометилпиридинием перхлоратом пациентов с сочетанной туберкулезной и ВИЧ-инфекцией случаев развития НПР крайне тяжелой степени (4-5-я степень НПР) не выявлено.

Не установлено взаимосвязи степени иммуносупрессии с частотой возникновения НПР при применении препарата Перхлохон® у пациентов с туберкулезом и коинфекцией ВИЧ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беляева Е.Н., Чернохаева И.В., Старшинова А.А. и др. Спектр нежелательных реакций в комплексной терапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя при включении препарата перхлозон // Туберкулез и болезни легких. 2015. № 7. С. 24-25.

2. Гребенкина В.Ю. Исследование фармакокинетики оригинального противотуберкулезного препарата "Перхлозон" : автореф. дис. - канд. фармацевт. наук. Москва, 2015. 22 с.

3. Ершова Е.С., Турик А.Л., Павлова М.В., Ревякин Е.А. Эффективность и безопасность комбинированных режимов химиотерапии туберкулеза с включением препарата Перхлозон. Методы прогнозирования, профилактики и устранения нежелательных явлений // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2021. № 4. С. 43-53.

4. Пантелеев А.М., Галкин В.Б., Горбанова Н.В., Веселов А.А. и др. Информационный бюллетень. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Санкт-Петербурге в 2021 году. Санкт-Петербург, 2022. 28 с.

5. Мышкова Е.П., Петренко Т.И., Колпакова Т.А. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных схем противотуберкулезной терапии больных с МЛУ/ШЛУ-туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. 2022. Т. 100, № 5. С. 35-42. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-5-35-40

6. Николаева С.В. Опыт применения противотуберкулезного препарата перхлозон у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в Республике Бурятия // Туберкулез и болезни легких. 2015. № 10. С. 64-68.

7. Туберкулез: информационный бюллетень о Целях в области устойчивого развития (ЦУР): задачи, связанные со здоровьем. WHO/EURO:2018-2388-42143-58060. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/340886

8. Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е. и др. Туберкулез у взрослых : клинические рекомендации. Москва, 2020. 121 с.

9. Васильева И.А., Воронин Е.Е., Покровский В.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Москва, 2016. 40 с.

10. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. и др. Новые перспективы лечения туберкулеза органов дыхания // Медицинский альянс. 2013. № 2. С. 69-73.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)