Оценка безопасности применения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон) в схеме терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Резюме

Ежегодно регистрируют рост числа пациентов с туберкулезом, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий. В связи с этим одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии является поиск путей совершенствования лекарственной терапии туберкулеза за счет применения новых высокоэффективных схем лечения и лекарственных препаратов.

Цель исследования - оценка безопасности применения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон®) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы. Проведено ретроспективное одноцентровое исследование когорты пациентов, получавших лечение Перхлозоном в городском противотуберкулезном стационаре за 2019-2021 гг. В исследование отобраны 66 пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания без ВИЧ-инфекции (1-я группа) и с ВИЧ-инфекцией (2-я группа). Пациенты 2-й группы были стратифицированы на 3 подгруппы с учетом степени иммуносупрессии (IIА, IIВ, IIС).

Для статистической обработки полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistics 22.

Результаты и обсуждение. В процессе лечения Перхлозоном в составе комплексной схемы противотуберкулезной терапии нежелательные явления (НЯ) были зафиксированы у 19 (42,2%) из 45 пациентов в 1-й группе и у 9-й (42,9%) из 21 пациента во 2-й группе. В структуре НЯ наибольшая доля приходилась на изменения со стороны пищеварительной системы и гипертермию. Побочные реакции, как правило, были легкой и умеренной степени тяжести и купировались симптоматической терапией.

Выявлена прямая корреляция развития нежелательных побочных реакций (НПР) со стороны желудочно-кишечного тракта при одновременном приеме тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората и парааминосалициловой кислоты (r=0,59). Корреляционная связь развития НПР на фоне приема Перхлозона также прослеживалась у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (r=0,7). Тяжелые НЯ, потребовавшие отмены препарата, выявлены у 4 (8,9%) из 45 и 2 (9,5%) из 21 больного из 1-й и 2-й групп соответственно.

Заключение. Установлено, что применение тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората в составе комплексной терапии у пациентов с сочетанной туберкулезной и ВИЧ-инфекцией безопасно и не способствует увеличению частоты возникновения нежелательных побочных реакций по сравнению с таковой у больных туберкулезом и ВИЧ-негативным статусом.

Ключевые слова:туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; лечение туберкулеза; Перхлозон®; ВИЧ-инфекция

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования, редактирование текста - Пантелеев А.М., Дайновец А.В.; сбор и обработка материала, написание текста, ответственность за целостность всех частей статьи - Шувалова Е.В.; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных - Удальцова Е.В.; утверждение окончательного варианта статьи - Пантелеев А.М.

Для цитирования: Шувалова Е.В., Пантелеев А.М., Дайновец А.В., Удальцова Е.Н. Оценка безопасности применения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон) в схеме терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 1. С. 69-74. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-1-69-74

Несмотря на снижение показателей заболеваемости и распространенности туберкулеза в Российской Федерации за последние годы, серьезной проблемой остается туберкулез с резистентностью возбудителя. Эффективность лечения таких больных остается на низком уровне. Туберкулез с множественной/широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ/ШЛУ) микобактерий также является серьезной экономической проблемой, что связано с крайне высокой стоимостью лечения. Большинство случаев резистентного туберкулеза вызывается штаммами микобактерий туберкулеза с расширенным профилем устойчивости, в связи с этим серьезной проблемой является подбор комбинации противотуберкулезных препаратов [1].

В 2021 г. в Санкт-Петербурге отмечен рост МЛУ/ШЛУ возбудителя туберкулеза среди впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением. По сравнению с 2020 г. распространенность МЛУ у этой группы больных выросла на 8,5% и составила 35,0% (в 2020 г. - 33,4%). Показатель первичной МЛУ возбудителя туберкулеза органов дыхания в 2021 г. составил 2,7 на 100 тыс. населения (в 2020 г. - 2,1; +31,4%) [2]. Высокий уровень выявления первичной лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза и рост этого показателя являются неблагоприятными факторами, свидетельствующими

о существовании резервуара больных, изначально инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза, отсутствии разобщения контингентов больных туберкулезом, в том числе с лекарственной устойчивостью возбудителя.

Одной из важнейших проблем в современной отечественной фтизиатрии является туберкулез у пациентов с ВИЧ-инфекцией. На фоне снижения заболеваемости туберкулезом среди совокупного населения все большую долю занимают пациенты с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции. Важно отметить, что у данной категории пациентов чаще регистрируют туберкулез с лекарственной устойчивостью возбудителя. Среди случаев впервые выявленного туберкулеза у постоянного населения Санкт-Петербурга в 2021 г. каждый 4-й больной (24,3%) имел и ВИЧ-инфекцию [2].

В связи с ростом количества пациентов с туберкулезом, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами, одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии является поиск путей совершенствования лекарственной терапии туберкулеза за счет применения новых высокоэффективных схем лечения и препаратов. Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (Перхлозон®) - противотуберкулезный препарат, зарегистрированный в Российской Федерации в 2012 г. За 10 лет накоплен обширный научный и клинический опыт применения этого лекарственного средства, подтверждающий его высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость. Известно, что применение Перхлозона в составе комплексной терапии больных туберкулезом с МЛУ возбудителя достоверно увеличивает частоту прекращения бактериовыделения и закрытия каверн [3-6]. Однако остается нерешенным вопрос о безопасности применения препарата Перхлозон® у пациентов с туберкулезом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией [7, 8].

Цель исследования - оценка безопасности применения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон®) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы

Проведена ретроспективная выборка одноцентровой когорты пациентов, получавших лечение Перхлозоном в городском противотуберкулезном стационаре в 2019-2021 гг.

Критерии включения в исследование: наличие впервые выявленного, подтвержденного бактериологическим методом лекарственно-устойчивого туберкулеза, вне зависимости от клинической формы заболевания органов дыхания (туберкулез легких, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, туберкулезный плеврит).

Пациенты были распределены на 2 группы:

1-я группа - ВИЧ-негативные пациенты с туберкулезом органов дыхания (n=45);

2-я группа - пациенты с коинфекцией ВИЧ и туберкулез органов дыхания (n=21).

Группы сопоставимы по клинико-лабораторным и рентгенологическим данным. В обеих группах преобладали мужчины: 37 (82,2%) в 1-й группе и 17 (80,9%) во 2-й, средний возраст пациентов составил 40,7±1,8 и 38,4±1,4 года соответственно. В исследование включены только пациенты с впервые выявленным туберкулезом.

На момент включения в исследование во 2-й группе проведено ранжирование больных по степени выраженности иммуносупрессии в соответствии с используемой в мировой практике классификацией CDC (1993). Средний уровень CD4+-лимфоцитов у больных основной группы составил 256±32 клеток/мкл. В соответствии со степенью иммуносупрессии пациенты основной группы были разделены на 3 подгруппы. Результат распределения на подгруппы приведен в табл. 1.

Все пациенты с ВИЧ-инфекцией получали антиретровирусную терапию (АРВТ), двум из них ее назначили в период химиотерапии туберкулеза.

Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (Перхлозон®) применяли в схеме противотуберкулезной терапии по IV и V режимам, согласно действующим клиническими рекомендациями "Туберкулез у взрослых" (2020) и Федеральным клиническим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (2016) [9, 10], в дозировках, соответствующих массе тела пациента: >50 кг - 400 мг/сут, 50-60 кг - 600 мг/сут, 60-70 кг - 800 мг/сут, 70-80 кг -1000 мг/сут. Курс приема Перхлозона в интенсивной фазе составил 240 доз.

Мониторинг клинических проявлений нежелательных побочных реакций (НПР) осуществляли ежедневно, лабораторный и инструментальный контроль - ежемесячно, в течение всего периода нахождения пациента на стационарном лечении. Оценивали побочные реакции в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Перхлозон® (тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат).

Для статистической обработки полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistics 22. Оценка характера распределения количественных параметров в группах выполнена с использованием непараметрического критерия Колмогорова-Смирнова. Проверка значимости изменений показателя внутри групп проведена с использованием критерия Вилкоксона, межгрупповых различий - с использованием U-критерия Манна-Уитни при ненормальном распределении или t-критерия после оценки критериев однородности дисперсии Ливиня (p>0,05) и в случае нормального распределения количественных данных (возраст пациентов).

Результаты и обсуждение

В процессе лечения тиоуреидоиминометилпиридинием перхлоратом (Перхлозон®) в составе комплексной схемы противотуберкулезной терапии нежелательные явления (НЯ) были зафиксированы у 19 (42,2%) из 45 пациентов в 1-й группе и у 9 (42,9%) из 21 во 2-й группе. В структуре НЯ наибольшая доля приходилась на изменения со стороны пищеварительной системы и гипертермию (табл. 2). НЯ чаще возникали в срок до 7 дней от начала приема препарата, за исключением изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, которые регистрировали отсроченно (34±5 дней). Чаще побочные реакции имели легкую и умеренную степень тяжести и купировались симптоматически (данные приведены ниже). Тяжелые НЯ, потребовавшие отмены препарата, выявлены у 4 (8,9%) из 45 и 2 (9,5%) 21 пациента в 1-й и 2-й группах соответственно.

Самыми частыми НПР при применении тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората были расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и повышение активности печеночных трансаминаз, которые наблюдались у 13 (28,8%) больных в 1-й группе и у 7 (33,3%) во 2-й группе (ВИЧ+). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, развивались в начале приема препарата Перхлозон® и длились не более 2 нед. В группе пациентов с ВИЧ-инфекцией они встречались у каждого 3-го, однако в большинстве случаев у 6 (85,7%)/7 купировались симптоматической терапией и не требовали отмены препарата. Также нередко (8/21, 38%) у пациентов 2-й группы выявляли гипертермию. У 1 (4,8%) из 21 пациента лихорадку удалось купировать только путем отмены Перхлозона®. Кардиоваскулярные нарушения легкой степени отмечены у 4 (19%) из 21 пациентов с ВИЧ-инфекцией и у 7/45 (15,5%) пациентов 1-й группы. Факторами риска развития изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, по всей видимости, были предшествующие началу лечения изменения на ЭКГ, которые были выявлены у 9/11 (81,8%) пациентов обеих групп, преимущественно среди мужчин - 10 (90,1%) из 11.

Статистически значимых различий в частоте возникновения побочных реакций у пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено, что свидетельствует о безопасности препарата Перхлозон® для пациентов с туберкулезом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Также для пациентов 2-й группы была проведена оценка частоты возникновения побочных реакций в зависимости от степени иммуносупрессии (табл. 3). Статистически значимых различий между подгруппами пациентов не выявлено, однако вследствие их малочисленности вопрос требует дальнейшего изучения.

Принимая во внимание, что схемы противотуберкулезной терапии включали 5-6 лекарственных препаратов одновременно, а пациенты с ВИЧ-инфекцией получали АРВТ, точно установить причину возникновения НПР не представлялось возможным. В связи с этим дополнительно оценивали вероятность причинно-следственной связи развития НПР с приемом Перхлозона (табл. 4).

Выявлена прямая корреляция развития НПР со стороны желудочно-кишечного тракта при одновременном приеме тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората и парааминосалициловой кислоты (r=0,59). Корреляционная связь возникновения НПР на фоне приема Перхлозона также прослеживалась у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (r=0,7).

Нежелательные побочные реакции были классифицированы по степени тяжести:

· 1-я степень (легкие НПР), для купирования которых не требовалось назначение симптоматической терапии, выявлены у 2 (4,4%) из 45 пациентов 1-й группы и у 1 (4,7%) из 21 во 2-й группе;

· 2-я степень (умеренные НПР), требовавшие назначения симптоматической терапии, выявлены у 13 (28,8%) из 45 и 6 (28,6%) из 21 пациентов соответственно;

· 3-я степень (тяжелые НПР), потребовавшие отмены препарата - 4 (8,9%) из 45 и 2 (9,5%) из 21 соответственно.

Случаев развития НПР 4-5-й степени тяжести (угрожающие жизни состояния и гибель больного) не выявлено.

Заключение

Применение тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората (Перхлозон®) в составе комплексной терапии у пациентов с сочетанной туберкулезной и ВИЧ-инфекцией безопасно и не способствует увеличению частоты возникновения НПР по сравнению с таковой у больных туберкулезом и ВИЧ-негативным статусом. В процессе лечения тиоуреидоиминометилпиридинием перхлоратом пациентов с сочетанной туберкулезной и ВИЧ-инфекцией случаев развития НПР крайне тяжелой степени (4-5-я степень НПР) не выявлено.

Не установлено взаимосвязи степени иммуносупрессии с частотой возникновения НПР при применении препарата Перхлохон® у пациентов с туберкулезом и коинфекцией ВИЧ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беляева Е.Н., Чернохаева И.В., Старшинова А.А. и др. Спектр нежелательных реакций в комплексной терапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя при включении препарата перхлозон // Туберкулез и болезни легких. 2015. № 7. С. 24-25.

2. Гребенкина В.Ю. Исследование фармакокинетики оригинального противотуберкулезного препарата "Перхлозон" : автореф. дис. - канд. фармацевт. наук. Москва, 2015. 22 с.

3. Ершова Е.С., Турик А.Л., Павлова М.В., Ревякин Е.А. Эффективность и безопасность комбинированных режимов химиотерапии туберкулеза с включением препарата Перхлозон. Методы прогнозирования, профилактики и устранения нежелательных явлений // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2021. № 4. С. 43-53.

4. Пантелеев А.М., Галкин В.Б., Горбанова Н.В., Веселов А.А. и др. Информационный бюллетень. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Санкт-Петербурге в 2021 году. Санкт-Петербург, 2022. 28 с.

5. Мышкова Е.П., Петренко Т.И., Колпакова Т.А. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных схем противотуберкулезной терапии больных с МЛУ/ШЛУ-туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. 2022. Т. 100, № 5. С. 35-42. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-5-35-40

6. Николаева С.В. Опыт применения противотуберкулезного препарата перхлозон у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в Республике Бурятия // Туберкулез и болезни легких. 2015. № 10. С. 64-68.

7. Туберкулез: информационный бюллетень о Целях в области устойчивого развития (ЦУР): задачи, связанные со здоровьем. WHO/EURO:2018-2388-42143-58060. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/340886

8. Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е. и др. Туберкулез у взрослых : клинические рекомендации. Москва, 2020. 121 с.

9. Васильева И.А., Воронин Е.Е., Покровский В.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Москва, 2016. 40 с.

10. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. и др. Новые перспективы лечения туберкулеза органов дыхания // Медицинский альянс. 2013. № 2. С. 69-73.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»