Иммунокоррекция в лечении и профилактике фиброза печени при хроническом гепатите С

Резюме

Хронический гепатит С (ХГС) представляет одну из актуальных проблем современной медицины. Несмотря на высокую эффективность препаратов прямого противовирусного действия, нарушения, связанные с фиброзом печени, остаются даже при достижении устойчивого вирусологического ответа.

Цель работы - оценка результатов применения фармакопунктуры диспергированным биоматериалом "Аллоплант" (ДБМА) в комплексном лечении пациентов с ХГС с различной степенью фиброза печени.

Материал и методы. Представлены результаты открытого проспективного рандомизированного исследования 98 пациентов с ХГС. Всем пациентам с ХГС проводили противовирусную терапию (ПВТ), согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 2018 г.: комбинация даклатасвир/софосбувир в течение 12 нед. Пациенты группы наблюдения (n=49) на фоне ПВТ дополнительно получали фармакопунктуру ДБМА в биологически активные точки по методике, предложенной Р.Ш. Мирхайдаровым. Эффективность предложенной терапии оценивали по динамике иммунного статуса, биохимических показателей фиброза печени и по результатам транзиентной фиброэластографии.

Результаты. Курс противовирусной терапии с дополнительным применением фармакопунктуры ДБМА в течение 12 нед у пациентов с ХГС показал восстановление баланса Т-клеточной и цитокиновой регуляции, снижение концентрации прямых и непрямых маркеров фиброза печени в сыворотке крови и уменьшение фиброза печени по данным фиброэластографии.

Заключение. Фармакопунктура ДБМА оказывает иммунокорригирующее, противовоспалительное и регенеративное воздействие на гепатоциты и может быть рекомендована в составе комплексной терапии фиброза печени у пациентов с ХГС.

Ключевые слова:хронический вирусный гепатит С; диспергированный биоматериал "Аллоплант"; иммунология

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн - Мирхайдаров Р.Ш., Валишин Д.А.; сбор данных - Мирхайдаров Р.Ш.; статистическая обработка - Мирхайдаров Р.Ш., Кильдебекова Р.Н.; написание текста, дизайн - Мирхайдаров Р.Ш.; редактирование - Валишин Д.А., Кильдебекова Р.Н.

Для цитирования: Мирхайдаров Р.Ш., Валишин Д.А., Кильдебекова Р.Н. Иммунокоррекция в лечении и профилактике фиброза печени при хроническом гепатите С // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 1. С. 47-53. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-1-47-53

Хронический гепатит С (ХГС) представляет актуальную проблему современного здравоохранения в связи с высокой распространенностью во всем мире. ХГС характеризует вялотекущее течение с последующим формированием в ряде случаев цирроза печени, а также развитие внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики и лечения [1].

Исследование иммунного статуса у пациентов с ХГС показало, что даже после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у ряда пациентов сохраняется прогрессирование фиброза печени на фоне авиремии [2, 3]. По данным российских и зарубежных авторов, установлено, что у пациентов с ХГС, не ответивших на интерферонотерапию, значительно чаще наблюдали прогрессирование фиброза печени, чем при естественном течении заболевания [4-6]. Таким образом, разработка методов профилактики и лечения фиброза печени у пациентов с ХГС является актуальной. Одним из таких направлений является использование криопреципитатов и аллоплантов [7-11].

Диспергированный биоматериал серии "Аллоплант" (регистрационное удостоверение № 901 от 22.07.1987) изготавливают из определенных кадаверных тканей, с предварительным очищением от генетического материала и дозированной экстракцией гликозоаминогликанов [6, 7]. Рядом исследователей было доказано регенеративное влияние диспергированного биоматериала "Аллоплант" (ДБМА) на пораженную фиброзом и циррозом печень при непосредственном введении - интраоперационно или чрескожно под контролем ультразвукового исследования [9-11]. Фармакопунктура (введение в биологически активные точки) ДБМА впервые была предложена одним из авторов данного исследования в 2003 г. и доказала свою эффективность в лечении разных заболеваний [12-15]. Фармакопунктурное введение ДБМА воздействует на организм комплексно, сочетая механизмы рефлексотерапии путем активации локальных сосудистых и клеточных реакций, а также непосредственное влияние компонентов биоматериала "Аллоплант" на стимуляцию клеточной дифференциации локально, что проявляется в элиминации моноцитов из кровеносного русла с последующей концентрацией в органе-мишени и созреванием в функционально полноценные макрофаги [16].

Цель исследования - оценка результатов применения фармакопунктуры диспергированным биоматериалом "Аллоплант" (ДБМА) в комплексном лечении пациентов с ХГС с различной степенью фиброза печени.

Материал и методы

Проведено открытое проспективное рандомизированное исследование 98 пациентов с ХГС, из них 63 (64,3%) мужчины, средний возраст 40,9±3,3 года, и 35 (35,7%) женщин, средний возраст 50,2±3,4 года. В контрольную группу вошли 34 практически здоровых донора в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст 28,3±5,6 года).

Формулировку диагноза ХГС проводили в соответствии с МКБ-10: хронический гепатит С (В17.1). Выявление антител IgG класса к белкам вируса гепатита С в сыворотке крови человека проводили методом иммуноферментного анализа (с использованием тест-систем производства компании "Вектор-Бест", Новосибирск, РФ); определение РНК вируса гепатита С - методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), набор реагентов АмплиСенс® HCV-FL; определение генотипа вируса гепатита С методом ПЦР, АмплиСенс® HCV-1/2/3-FL, на приборе iCycler фирмы Rio-Rad (США).

Критерии включения в исследование: больные в возрасте от 18 до 65 лет с установленным диагнозом ХГС.

Критерии исключения: патология печени вирусной (по маркерам вирусных гепатитов В, А, D и ВИЧ), аутоиммунной, лекарственной этиологии, алкогольная или наркотическая зависимость, наличие эндогенных психических и соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

Всем больным ХГС проводили противовирусную терапию (ПВТ) согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 2018 г.: комбинация даклатасвир/софосбувир в течение 12 нед [17].

Для определения клинической эффективности лечения методом простой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел были выделены следующие группы: 1-я группа сравнения (n=47) - больные ХГС, получавшие ПВТ; 2-я группа основная (n=51) - больные, которым на фоне ПВТ дополнительно применяли фармакопунктуру ДБМА в биологически активные точки (БАТ) по методике, предложенной Р.Ш. Мирхайдаровым: 50 мг ДБМА разводили в 10 мл физиологического раствора, вводили по 0,5-1,0 мл в биологически активные точки по схеме: BL18 Гань Шу, BL19 Дань Шу, BL47 Хунь Мэнь, BL48 Ян Ган; BL 49 И Шэ, GV8 Цзин Со, GV9 Чжи Ян, LR13 Чжан Мэнь, LR14 Ци Мэнь, GB24 Жи Юе, GB25 Цзин Мэнь, RP 19 Фу Ай, CV5 Ши Мэнь, CV12 Чжун Вань, CV14 Тан Чжу - 2 раза в неделю, в течение 12 нед (всего 24 процедуры) [16].

Эффективность предложенной терапии оценивали по частоте достижения УВО, динамике иммунного статуса, биохимических показателей фиброза печени и по результатам транзиентной фиброэластографии.

Определение популяций и субпопуляций лимфоцитов в крови проводили методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител фирмы Beckman Coulter (США). Определяли кластеры дифференцировки CD3 (Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты), CD16 (естественные киллерные клетки), CD25 (активированные Т- и В-клетки), CD95 (клетки с маркерами апоптоза).

Содержание цитокинов [интерлейкинов (ИЛ) 2, 4, 10, 12; интерферона (ИФН) a, g; фактора некроза опухоли (ФНО) a] в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием диагностических наборов (R&D Diagnostics Inc., США).

Биохимические показатели сыворотки крови оценивали по уровню концентрации аланин- (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) на автоматическом биохимическом анализаторе Architect-4000 (США). Прямые показатели фиброза печени - гиалуроновую кислоту (ГК) и коллаген IV (KIV) определяли на автоматическом иммуноферментном анализаторе Chemwell (Awareness Technology Inc) при помощи коммерческих наборов: ГК - Сorgenix (США), КIV - Argutus Medicol, Co (Япония) [18].

Транзиентную фиброэластографию проводили на аппарате Fibroscan (Echosens, Франция), степень фиброза оценивали по таблице соответствия модуля упругости шкале Metavir [19-21].

Ни один пациент с ХГС не выбыл из исследования в результате развития нежелательных явлений, имеющих обоснованную причинно-следственную связь с фармакопунктурой ДБМА. От всех обследованных с ХГС было получено добровольное информированное согласие, исследование проводили в соответствии с положениями Хельсинкской декларации (2000).

Статистическую обработку данных проводили по программе Statistica for Windows версии 10.0. На предварительном этапе полученные данные проверяли на нормальность распределения методом Шапиро-Уилка, оценку достоверности проводили по параметрическим и непараметрическим критериям. Искажение достоверности различий предупреждали поправкой Бонферони. Вычисляли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (m), среднеквадратичное отклонение (σ). Для анализа переменных первоначально проводили анализ на нормальность распределения. Использовали критерий достоверности Стьюдента (t) и непараметрический критерий Манна-Уитни (U). Принятие или отвержение статистических гипотез осуществляли на уровне p<0,05.

Этическое утверждение. Исследование проводили после получения информированного согласия пациентов. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, протокол № 39 от 03.09.2015.

Результаты и обсуждение

У всех 98 пациентов с ХГС методом ПЦР была выявлена репликативная фаза вирусного гепатита (HCV РНК-). При генотипировании РНК HCV генотип 1b был выявлен у 67 (68,4%) пациентов, генотип 1а - у 2 (2,0%), 2а - у 1 (1,0%) и - у 28 (28,6%), что характерно для российской популяции.

По итогам противовирусной терапии отрицательный тест на РНК ВГС через 4 нед от начала лечения - быстрый вирусологический ответ (БВО) был выявлен у 8 (16,3%) пациентов 1-й группы и у 11 (22,4%) - 2-й группы. УВО через 12 нед от начала терапии был установлен у 100% пациентов обеих групп, при этом быстрый вирусологический ответ наблюдался в 1,4 раза чаще у пациентов, получавших фармакопунктуру ДБМА.

При обследовании у всех пациентов с ХГC были выявлены астеновегетативный и диспептический синдромы, у 56 (57,1%) отмечена слабовыраженная боль в правом подреберье, у 52 (53,1%) - гепатомегалия и у 31 (31,6%) - спленомегалия.

В результате лечения у пациентов с ХГС обеих групп наблюдалась положительная динамика: снизилось количество жалоб на астеновегетативные проявления, болевой и диспептический синдром. Тем не менее следует учитывать, что в результате лечения препаратов прямого противовирусного действия у пациентов наблюдались побочные нежелательные симптомы, которые отражались на общем самочувствии: головная боль у 26 (53,1%) пациентов 1-й группы и у 9 (18,4%) 2-й группы, мышечная боль - у 22 (44,9%) и у 7 (14,3%), аритмия - у 6 (12,2%) и у 3 (6,1%) соответственно. Более низкая частота побочных явлений у пациентов 2-й группы, вероятно, обусловлена общерегуляторным воздействием фармакопунктуры ДБМА на все системы организма.

Проведенное иммунологическое исследование выявило наличие у пациентов с ХГС дисфункции, проявляющейся во всех звеньях иммунной системы (табл. 1).

У всех пациентов наблюдались незначительная лейкопения и нейтропения, а также снижение относительного количества моноцитов на 34,5% по сравнению с контрольной группой.

Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов у пациентов с ХГС выявило снижение числа активированных CD3+CD25+-лимфоцитов в 1,2 раза и CD3+CD8+-лимфоцитов на 6,5%, что указывало на недостаточность Т-цитотоксического ответа для элиминации HCV. Снижение доли CD3+CD4+ свидетельствовало о слабом Т-клеточном ответе на HCV-антигены.

Результаты исследования В-клеточного звена иммунитета показали, что средние значения CD3+CD19+-клеток у пациентов с ХГС только на 9,0% превышали показатели у пациентов из группы контроля, при этом содержание иммуноглобулина класса М (IgM) в 1,4 раза и IgG в 1,5 раза превышало значения контрольной группы. У обследуемых пациентов было выявлено значимое повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в 3,0 раза, что свидетельствует о тенденции к развитию иммунопатологических реакций [22].

Также у пациентов с ХГС отмечалось значимое (р<0,01) увеличение числа лимфоцитов крови, экспрессирующих CD3+CD95+, в 1,5 раза в сравнении с контрольной группой и отражало повышенную готовность клеток организма к апоптозу.

Анализ уровня цитокинов в сыворотке крови пациентов с ХГС показал повышение уровня ИЛ-4 в 4,1 раза и уровня ИЛ-12 в 1,6 раза по сравнению с группой контроля, что указывало на преобладание Th2-пути дифференциации с запуском гуморального иммунного ответа, малоэффективного при HCV-инфекции.

Значимое (в 5,5 раза) повышение уровня ФНОα у пациентов с ХГС, по-видимому, связано с активацией ФНО-зависимого апоптоза и служило неблагоприятным прогностическим фактором в прогрессировании структурных нарушений печени.

При исследовании интерферонового статуса у 67 (68,4%) пациентов было выявлено достоверное снижение индуцированной продукции важнейшего противовоспалительного цитокина ИФН-α - маркера активированных Т-клеток Th1-типа, что также свидетельствовало о нарушении субпопуляционного соотношения Th1- и Th2-типа Т-лимфоцитов в пользу последних. При этом, как было отмечено выше, значимого повышения количества В-лимфоцитов (CD3+CD19+) в сыворотке крови не определено, что могло косвенно свидетельствовать об иммунопатологических сдвигах, определяющих развитие клеточной анергии.

По результатам проведенного лечения пациентов с ХГС через 12 нед было выявлено увеличение числа моноцитов в 1-й группе в 1,2 раза и во 2-й группе в 2,3 раза по сравнению с исходным уровнем, что отражало восстановление моноцитарно-макрофагального звена иммунитета, более выраженное на фоне дополнительного применения фармакопунктуры ДБМА.

В группе с применением фармакопунктуры ДБМА на фоне ПВТ наблюдалось увеличение числа активированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+CD25+, на 28,1% по сравнению с показателями до лечения и на 12,5% по сравнению с группой, получавшей только ПВТ. Уровень CD3+CD4+-лимфоцитов повысился на 8,8% по сравнению с исходными данными, что привело к небольшому повышению иммунорегуляторного индекса на 11,7%. Снижение уровня CD3-CD19+-клеток сопровождалось у пациентов 1-й группы уменьшением продукции IgM на 16,3% и IgG на 15,6%, у пациентов 2-й группы - на 25,4 и 25,9% соответственно. Также наблюдалось снижение ЦИК в 1-й группе в 1,43 раза и во 2-й группе в 1,86 раза, что свидетельствовало об уменьшении иммунопатологических влияний в результате лечения. Повышение числа CD3-CD16+ на 14,6% у пациентов 1-й группы и на 23,5% 2-й группы отражало восстановление популяции естественных киллерных клеток, более выраженное у пациентов, получавших фармакопунктуру ДБМА.

Число лимфоцитов, экспрессирующих CD3+CD95+, у пациентов с ХГС имело тенденцию к снижению, но оставалось повышенным по сравнению с контролем, что свидетельствовало о сохранении состояния активации апоптоза [23].

Через 12 нед после начала лечения у пациентов с ХГС обеих групп уровень ИЛ-2 оставался высоким, отражая проявление иммунных реакций по клеточному типу. Уровень ИЛ-4 снизился у пациентов 1-й группы в 1,3 раза, 2-й группы - в 1,46 раза, что указывало на уменьшение влияния В-клеточного звена иммунной системы. Наблюдалось уменьшение уровня ФНОα у пациентов 1-й группы на 33,2% и 2-й группы на 51,7% по сравнению с исходным, что указывало на регресс воспалительных изменений в печени, более выраженный под влиянием фармакопунктуры ДБМА.

На фоне лечения у пациентов 1-й группы было отмечено повышение уровня ИФН-α на 12,3%, а у 2-й группы на 18,2% по сравнению с исходным. Повышение выработки ИФН-α способствует возрастанию чувствительности гепатоцитов, инфицированных HCV, к цитотоксическому действию Т-лимфоцитов, а также активации макрофагов и NK-клеток.

Наблюдалось также повышение уровня ИФН-γ - важного фактора дифференцировки Т-хелперов - у пациентов 1-й группы на 9,8%, 2-й группы - на 22,7% по сравнению с исходным уровнем.

При изучении биохимических показателей сыворотки крови у обследованных пациентов было выявлено повышение исходного уровня ферментов печени в сыворотке крови - АЛТ в 2,8 раза, ГГТП - в 1,6 раза против контрольной группы, а также маркеров фиброза - ГК в 3,7 раз, КIV в 1,4 раза соответственно, что свидетельствовало об умеренной активности процесса цитолиза (табл. 2).

После окончания курса терапии снижение активности АЛТ до референсных значений было зарегистрировано у 37 (75,5%) пациентов 1-й группы и у 41 (83,7%) 2-й группы, снижение активности ГГТП - у 36 (73,5%) и у 40 (81,6%) пациентов соответственно. Снижение уровня прямых показателей фиброза печени было более выражено у пациентов 2-й группы - ГК в 2,1 раза и КIV в 1,7 раза, тогда как в 1-й группе в 1,2 и 1,3 раза соответственно, что отражает противовоспалительный и регенераторный эффект терапии с применением фармакопунктуры ДБМА.

По данным фиброэластографии 98 пациентов с ХГС в начале исследования было выявлено, что коэффициент упругости соответствовал степени фиброза F0 по шкале Metavir у 39 (39,8%) пациентов с ХГС, F1 - у 20 (20,4%); F2 - у 22 (22,4%) и F3 - у 17 (17,3%). На рисунке приведены показатели фиброэластографии у пациентов с ХГС.

Анализ изменений фиброэластограмм по гендерному признаку выявил, что у женщин более выраженная степень фиброза наблюдалась чаще, чем у мужчин, F2 - в 26,3% случаев против 17,6% и F3 - в 20,4% случаев против 11,7%.

В результате лечения у пациентов с ХГС наблюдались изменения по результатам фиброэластографии печени (табл. 3).

Из данных табл. 3 следует, что в результате лечения у пациентов обеих групп наблюдалась положительная динамика: в 1-й группе, получавшей курс ПВТ, к окончанию лечения количество пациентов со стадией фиброза F0 увеличилось на 12,2% за счет уменьшения пациентов со стадиями F1 и F2, количество пациентов со стадией F3 осталось неизменным. Во 2-й группе, на фоне ПВТ с дополнительным применением фармакопунктуры ДБМА, количество пациентов со стадией фиброза F0 возросло на 24,6%, при этом снизилось число пациентов со стадиями F1-F3. Полученные результаты свидетельствуют, что применение фармакопунктуры ДБМА способствует более выраженному регрессу фиброзных изменений печени.

Заключение

Проведенное исследование показало наличие у пациентов с ХГС фиброза печени от F0 до F3 стадии по результатам транзиентной фиброэластографии, при этом у женщин чаще наблюдался фиброз печени F2-F3 стадии. Иммунологические нарушения у пациентов с ХГС характеризовались снижением практически всех популяций иммунных клеток - уменьшением NK-клеток (CD3+16+) и активированных Т-лимфоцитов (CD3+CD25+). При этом наблюдалось увеличение концентрации CD3+CD95+-лимфоцитов, отражающее активацию процессов апоптоза, что характерно для HCV-инфекции. Дисбаланс цитокинов (со снижением продукции ИФН-α, гиперпродукцией ФНОα и ИЛ-10) свидетельствовал о нарушении субпопуляционного соотношения Th1- и Th2-лимфоцитов. В сыворотке крови отмечалось повышенное содержание маркеров активного процесса фиброза печени: косвенных - АЛТ и ГГТП, прямых - ГК и КIV, что подтверждалось данными фиброэластографии.

Результаты лечения пациентов с ХГС показали, что УВО через 12 нед терапии был достигнут в обеих группах, при этом во 2-й группе на фоне дополнительного применения ДБМА в 1,4 раза чаще наблюдался быстрый вирусологический ответ. У пациентов, получавших фармакопунктуру, реже отмечались побочные явления противовирусной терапии. Было выявлено, что фармакопунктура ДБМА способствует восстановлению баланса иммунорегуляторных клеток и цитокиновой регуляции. В результате противовирусной терапии с дополнительным применением фармакопунктуры ДБМА было отмечено значимое снижение концентрации как прямых, так и непрямых маркеров фиброза печени в сыворотке крови, а также более выраженный регресс фиброзных изменений печени по данным фиброэластографии. Необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности фармакопунктуры ДБМА для оптимизации режима и длительности лечения пациентов с ХГС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лиознов Д.А., Дунаева Н.В., Чунг Н.Х., Горчакова О.В., Антонова Т.В. Хронический гепатит С: современное состояние проблемы // Нефрология. 2019. Т. 23, № 4. С. 36-46. DOI: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-4-36-46

2. Константинов Д.Ю., Константинова Е.А., Стербкова Е.А., Попова Л.Л., Суздальцев А. А. Индивидуализация противовирусного лечения хронического гепатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. № 6. С. 29-34. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/individualizatsiya-protivovirusnogo-lecheniya-hronicheskogo-gepatita

3. Патлусов Е.П., Понежева Ж.Б., Маннанова И.В. Роль метаболических и иммунологических нарушений в прогрессировании хронического гепатита С // РМЖ. 2019. № 10. С. 7-11. URL: http://www.rmj.ru/articles/infektsionnye_bolezni/Roly_metabolicheskih_i_immunologicheskih_narusheniy_v_progressirovanii_hronicheskogo_gepatita_S/#ixzz7lCNmw2l9

4. Tamaki N., Kurosaki M., Higuchi M. et al. Genetic polymorphisms of IL28B and PNPLA3 are predictive for HCV related rapid fibrosis progression and identify patients who require urgent antiviral treatment with new regimens // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 9. Article ID e0137351. DOI: https://doi.org/10.3892/br.2021.1492

5. Baran B., Gulluoglu M., Soyer O.M. et al. Treatment failure may lead to accelerated fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // J. Viral Hepat. 2014. Vol. 21, N 2. P. 111-120. DOI: https://doi.org/10.1111/jvh.12127

6. Moon C., Jung K.S., Kim D.Y., Baatarkhuu O., Park J.Y., Kim B.K. et al. Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in hepatitis C patients with sustained virological response by pegylated interferon and ribavirin // Dig. Dis. Sci. 2015. Vol. 60, N 2. P. 573-581. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-014-3361-6

7. Мулдашев Э.Р. Теоретические и прикладные аспекты создания аллотрансплантатов "Аллоплант" для пластической хирургии лица. Санкт-Петербург, 1995. 136 с.

8. Муслимов С.А. Морфологические основы применения аллогенных биоматериалов в регенеративной хирургии. Уфа, 2001. 237 с.

9. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Карпова Р.В. Регенерация печеночной ткани под воздействием криопреципитата и аллопланта // Хирургия. 2015. № 7. С. 27-33. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia2015727-33

10. Галимов О.В., Тимербулатов М.В., Гарифуллин Б.М. Способ лечения токсического гепатита и цирроза печени. Патент РФ 2205647. Бюл. № 16 от 10.06.2003.

11. Нартайлаков М.А., Мингазов Р.С., Мустафин А.Х., Мушарапов Д.Р., Соколов В.П., Галимов И.И. Применение аллогенных биоматериалов в хирургии диффузных и кистозных заболеваний печени // Медицинский вестник Башкортостана. 2007. № 3-4. С. 25-35.

12. Апрелев А.Е. Клинико-экспериментальное обоснование и разработка метода фармакопунктуры в системе комплексной коррекции близорукости : автореф. дис. - д-ра мед. наук. М., 2011. 23 с.

13. Кайбышев В.Т., Кильдебекова Р.Н., Садыков Ф.А. и др. Эффективность диспергированного биоматериала Аллоплант в комплексной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Медицинский вестник Башкортостана. 2016. № 6 (66). С. 15-18. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/effektivnost-dispergirovannogo-biomateriala-alloplant-v-kompleksnoy-terapii-yazvennoy-bolezni-dvenadtsatiperstnoy-kishki

14. Мирхайдарова З.М., Грушина Т.И. Клиническая эффективность классической акупунктуры и фармакопунктуры биоматериалом "Аллоплант" при консервативном лечении экссудативного среднего отита // Физиотерапевт. 2016. № 4. С. 4-10. URL: http://elibrary.ru/item.asp?id=26630956

15. Мирхайдаров Р.Ш., Кильдебекова Р.Н., Уразбахтин Р.К. Медико-экономическая эффективность применения диспергированного биоматериала "Аллоплант" при лечении дорсопатий // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2013. № 1-2. С. 33-35.

16. Мирхайдаров Р.Ш. Способ лечения вирусных гепатитов или циррозов печени биоматериалом "Аллоплант". Патент РФ № 2609252 от 11.11.2015.

17. Руководство по оказанию помощи и лечению при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2019.

18. Винницкая Е.В., Дроздов В.Н., Юнусова Ю.М. и др. Диагностическая значимость сывороточных маркеров фиброза при хронических болезнях печени // Терапевтический архив. 2013. Т. 85, № 2. С. 27-31. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/diagnosticheskaya-znachimost-syvorotochnyh-markerov-fibroza-pri-hronicheskih-zabolevaniyah-pecheni

19. Calvaruso V., Dhillon A.P., Tsochatzis E. et al. Liver collagen proportionate area predicts decompensation in patients with recurrent hepatitis C virus cirrhosis after liver transplantation // J. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 27. P. 1227-1232. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2012.07136

20. Навроцкий А.Н. Диагностические возможности методов оценки фиброза печени при хронических вирусных гепатитах // Терапевтический архив. 2016. Т. 88, № 11. С. 149-155. DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh20168811149-155

21. Gomez-Dominguez E., Mendoza J. et al. Transient elastography to assess hepatic fibrosis in primary biliary cirrhosis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 27. P. 441-447.

22. Байкова Т.А., Лопаткина Т.Н. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения // Терапевтический архив. 2013. Т. 85, № 4. С. 106-110. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mnogoobrazie-vnepechenochnyh-proyavleniy-hronicheskih-virusnyh-gepatitov-v-i-s-obschie-printsipy-lecheniya

23. Гунякова В.К. Механизмы апоптоза, его значение в патогенезе вирусных гепатитов, возможности коррекции // Сибирский медицинский журнал. 2005. № 2. С. 5-13. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-apoptoza-ego-znachenie-v-patogeneze-virusnyh-gepatitov-vozmozhnosti-korrektsii-1

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»