Эффективность глюкозаминилмурамилдипептида в реабилитации пациентов, перенесших COVID-19

• Сизякина Людмила Петровна
• Закурская Вита Яковлевна
• Гурьянова Светлана Владимировна

Резюме

Пандемия COVID-19 изменила образ жизни людей во всем мире. Смягчение ее последствий и предотвращение повторных эпизодов заболевания связывают, в частности, с эффективной реабилитацией перенесших COVID-19.

Цель исследования - изучение эффектов препарата Ликопид® (глюкозаминилмурамилдипептид, ГМДП) в иммунореабилитации больных, перенесших COVID-19.

Материал и методы. Пациенты, перенесшие COVID-19 легкой и средней тяжести (n=60, средний возраст - 54±11,7 года), были рандомизированы в группу наблюдения (n=30, 15 мужчин и 15 женщин), получивших 2 курса препарата Ликопид® (1 мг 2 раза в день) и группу сравнения (n=30, 15 мужчин и 15 женщин). Анализ фенотипических и функциональных особенностей клеточных факторов врожденного иммунного ответа проводили до начала иммуномодулирующей терапии, сразу после окончания курса, а также спустя 6 мес наблюдения. Для оценки качества жизни всех пациентов использовали опросники SF-36 Health Status Survey и HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale).

Результаты. В ходе оценки влияния иммуномодулирующей терапии на параметры врожденного иммунитета пациентов на этапе реабилитации после COVID-19 обнаружено усиление защитной цитолитической активности CD16⁺, CD8⁺Gr⁺-клеток, а также стойкое увеличение экспрессии Toll-подобных рецепторов TLR2, TLR4 и TLR9, что свидетельствует о восстановлении антигенного распознавания и презентации на уровне моноцитарного звена иммунной системы. Использование препарата Ликопид® 1 мг в качестве иммуномодулирующего средства приводило к 8-кратному уменьшению частоты, а также тяжести респираторных инфекций за счет увеличения общего содержания моноцитов. В результате оценки качества жизни пациентов на фоне проведенной терапии у пациентов выявлена позитивная динамика в ролевом функционировании, в общей оценке состояния здоровья, отмечен рост физического и душевного благополучия в течение 6 мес наблюдения. В группе сравнения улучшения психоэмоционального состояния пациентов не выявлено.

Обсуждение. В проведенном исследовании продемонстрирована эффективность иммуномодулирующей терапии ГМДП (Ликопид®) в коррекции иммунологических показателей на этапе реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Полученные данные согласуются с обнаруженной ранее способностью ГМДП восстанавливать нарушенные функции фагоцитирующих клеток и индуцировать на их поверхности экспрессию маркеров активации, что, в свою очередь, способствует адекватному ответу на патогены.

Заключение. В проведенном исследовании выявлено, что коррекция иммунологических показателей при применении препарата Ликопид® 1 мг у реконвалесцентов COVID-19 способствовала не только уменьшению частоты и тяжести респираторных инфекций, но и улучшению психоэмоционального состояния пациентов, снижению тревоги и депрессии.

Ключевые слова:реабилитация; врожденный иммунитет; новая коронавирусная инфекция; COVID-19; мурамилпептиды; глюкозаминилмурамилдипептид; Ликопид®; адаптация

Новый коронавирус SARS-CoV-2 относится к высокопатогенным β-коронавирусам, поражающим человека [1]. Пандемия COVID-19 стала серьезной медицинской и социальной проблемой, которая коренным образом изменила образ жизни людей во всем мире, оказалась тяжелым бременем для национальных систем здравоохранения [2, 3]. Эффективная реабилитации пациентов, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, необходима для предотвращения повторного инфицирования и будет способствовать уменьшению нагрузки на систему здравоохранения и улучшению качества жизни людей.

Проявления постковидного синдрома со стороны легких, скелетно-мышечные, неврологические, сердечно-сосудистые и психологические последствия COVID-19 могут повлиять на способность людей выполнять повседневную деятельность и привести к социальным ограничениям. Реабилитационная помощь служит важным звеном в непрерывном процессе оказания медицинской помощи, особенно после перенесенных тяжелых форм, в том числе у пожилых людей, страдающих хроническими заболеваниями.

Новые данные о COVID-19 предполагают, что вирус SARS-CoV-2 использует стратегии уклонения от врожденного иммунного ответа, включая задержку активации макрофагов, а также их инфицирование и уничтожение [4]. Длительность инкубационного периода COVID-19 от 2 до 14 дней также может отражать способность SARS-CoV-2 задерживать врожденный иммунный ответ.

Отсроченный врожденный иммунный ответ и истощение популяции макрофагов могут привести к ослаблению процесса презентации антигена, задержке и уменьшению активации адаптивного иммунного ответа. При проспективном обследовании пациентов, стратифицированных по доле лимфоцитов от общего числа лейкоцитов крови (без дифференциации составляющих клеток) с определением в 2 временных точках, выявлено, что у пациентов с наиболее выраженной лимфопенией (<5%) показатель летальности был значительно выше, чем у пациентов с общим количеством лимфоцитов <20% [5]. Лимфопения, связанная с летальностью, означает, что макрофаги и дендритные клетки не способны реагировать на молекулярные паттерны, связанные с факторами повреждения эпителиальных клеток и ассоциированные с патогенными микроорганизмами молекулярные паттерны (PAMP), а следовательно, не достигают оптимального созревания, чтобы распознавать и в конечном итоге представлять антиген. Неспособность клональной экспансии адаптивных иммунных клеток является драйвером лимфопении.

Перспективным вариантом влияния на потенциал клеточных компонентов иммунного реагирования является использование агонистов рецепторов врожденного иммунитета. Взаимодействие PAMP с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (PRR) приводит к изменению экспрессии генов цитокинов, активации их секреции с последующим подключением таких систем защиты, как фагоцитоз, продукция активных форм кислорода, киллерные функции лимфоцитов. Наиболее изученными из PRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-рецепторы, а среди PAMP наиболее известны бактериальный липополисахарид, липотейхоевые кислоты, пептидогликаны клеточных стенок бактерий [6-8]. С позиции конкретного клинического применения заслуживает внимание отечественный лекарственный препарат Ликопид® (глюкозаминилмурамилдипептид, ГМДП) - полусинтетический аналог мурамилдипептида, минимального биологически активного универсального фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий [9-11]. Установлено, что ГМДП изменяет фенотип нейтрофильных гранулоцитов, а также дендритных клеток и индуцирует появление на их поверхности маркеров активации и дифференцировки, обеспечивая хоуминг дендритных клеток, координируя таким образом интенсивность иммунного ответа [12-15]. В силу перечисленных фактов представляется целесообразным применение данного препарата для восстановления сниженных ресурсов клеточных факторов иммунного ответа у пациентов, перенесших СOVID-19.

Цель исследования - изучение эффектов препарата Ликопид® в иммунореабилитации больных, перенесших COVID-19.

Материал и методы

В исследование были включены 60 пациентов, перенесших COVID-19 в легкой или среднетяжелой форме и находившихся под наблюдением на этапе реабилитации в клинике ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (Ростов-на-Дону).

Критерии включения: подтвержденный диагноз "коронавирусная инфекция COVID-19" в анамнезе и согласие принять участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие хронических, аллергических или онкологических заболеваний.

Критерии исключения: нежелание пациента продолжать участие в исследовании.

Средний возраст участников исследования составил 54±11,7 года. Пациенты были рандомизированы на группу наблюдения, получавшую препарат Ликопид® (30 человек, 15 мужчин и 15 женщин), и группу сравнения (30 человек, 15 мужчин и 15 женщин). Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2000 г. (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013), Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Пациенты из группы наблюдения для предотвращения сезонных заболеваний с 01.05.2021 по 01.07.2021 получили 2 курса препарата Ликопид® по схеме: 1 мг утром, 1 мг вечером под язык в течение 10 дней с последующим перерывом на 20 дней согласно инструкции. Пациенты из группы сравнения препарат Ликопид® не получали. Контрольными точками были день до начала приема препарата, следующий день после окончания 2 курсов терапии и спустя 6 мес от начала исследования.

Параметры иммунной системы оценивали с использованием проточной цитофлуориметрии (цитофлуориметр FC 500, Beckman Coulter Inc., США), радиальной иммунодиффузии в геле, спектрофотометрической характеристики метаболической активности нейтрофилов. Оценивали клеточное звено адаптивного иммунитета, используя соответствующие сочетания моноклональных антител (производство Beckman Coulter Inc., США) с определением общего количества Т-лимфоцитов и их активационного потенциала по экспрессии маркеров активации, субпопуляционного распределения (CD45FITC/CD4PE/CD3PC и CD45FITC/CD8PE/CD3PC) и количества Т-регуляторных лимфоцитов (CD4FITC/CD25PE/Foxp3PC5). Исследовали внутриклеточные маркеры Foxp3; для этого лимфоциты, предварительно окрашенные анти-CD4FITC/CD25PE и анти-CD8PE к мембранным антигенам, пермеабилизировали с применением IntraPrep Permeabilization Reagent (Immunotech, Канада), после чего добавляли моноклональные антитела к Foxp3PC5 (eBioscience, США).

Для анализа показателей гуморального звена определяли количество В-лимфоцитов с использованием моноклональных антител CD45FITC/CD19PE, оценивали распределение на субпопуляции.

При характеристике параметров врожденного иммунитета изучали количество натуральных киллеров (CD45FITC/CD16PE) и их цитолитический потенциал по внутриклеточному содержанию в них Granzyme В.

Оценивали экспрессию TLR 2, TLR 4 и TLR 9 на моноцитах периферической крови с использованием CD14FITC/CD282PE, CD14FITC/CD284PE и CD14FITC/CD289PE-антител (Beckman Coulter, Inc., США).

Фагоцитарное звено оценивали по кислород-зависимой метаболической активности нейтрофилов в тесте с нитросиним тетразолием (НСТ) в модификации, основанной на спектрофотометрическом варианте учета и определения НСТ спонтанного (сп.), стимулированного (ст.) и коэффициента стимуляции (К ст.), рассчитанного по формуле: НСТ ст./НСТ сп.

Для оценки качества жизни пациентов использовали опросник SF-36 Health Status Survey до применения препарата Ликопид® и по окончании 2-го курса [16]. Также оценивали состояние пациентов согласно госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS [17] в сроки до применения препарата Ликопид® и по окончании 2-го курса. В группе сравнения опросы проводили в аналогичные сроки.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием статистического пакета Statistica 10. В качестве оценок исследуемых параметров использовали медианы вследствие несоответствия выборок нормальному распределению. Вариабельность центральных тенденций выражали 95% доверительными интервалами. Сравнение полученных величин проводили с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и рангово-знакового критерия Вилкоксона с поправкой для множественных сравнений Бонферрони. Сравнение частот анализируемых событий в исследуемой и контрольной группах выполняли с помощью критерия Пирсона. При анализе изменений моноцитарного звена лейкоцитов рассчитывали экстенсивные показатели. Описательную статистику количественных признаков представляли в виде центральной тенденции медианы и межквартильного размаха [Q25; Q75]. Различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05.

Результаты и обсуждение

При динамической оценке общего анализа крови выявлена тенденция к увеличению общего содержания лейкоцитов, в частности клеток моноцитарного звена, которая сохранялась к 6-му месяцу (табл. 1).

При сравнительном анализе иммунологических показателей врожденного звена иммунитета был обнаружен статистически значимый рост микробицидной активности нейтрофилов, проявляющийся усилением стимулированной активности в НСТ-тесте. Отмечен рост числа клеток, экспрессирующих на своей поверхности TLR. Выявлено значимое усиление клеточно-опосредованной киллерной активности, проявляющийся ростом числа гранзим-позитивных цитотоксических лимфоцитов CD8⁺ и клеток натуральных киллеров CD16⁺ у людей, принимавших Ликопид® (табл. 2).

Анализ клинической характеристики пациентов, получавших Ликопид®, показал, что в группе наблюдения частота респираторных инфекций составила в среднем 0,1±0,3 эпизода (3 случая) за весь период наблюдения (6 мес), в то время как в группе сравнения была отмечена достоверно большая (p<0,01) частота в 0,8±0,4 случая (24 случая, р=0,0001). Случаев применения системной антибактериальной терапии у пациентов из группы, получавшей Ликопид®, не отмечено, в то время как в группе сравнения 7 человек вынуждены были прибегнуть к данной терапии из-за тяжести эпизода острого респираторного заболевания.

В результате проведенного исследования было выявлено статистически значимое снижение среднего балла как по шкале тревоги, так и по шкале депрессии. В группе пациентов, получавших Ликопид®, отмечено более выраженное динамическое улучшение. Выявленные изменения сохранялись и после 6 мес наблюдений (табл. 3).

При анализе оценки качества жизни больного на фоне проведенной терапии препаратом Ликопид® у пациентов отмечена позитивная динамика в ролевом функционировании, в общей оценке состояния здоровья, в том числе психического. Выявлен рост как физического, так и душевного благополучия, который продолжал увеличиваться к 6-му месяцу наблюдения (табл. 4).

Пандемия COVID-19 поставила перед учеными, клиницистами и представителями здравоохранения многочисленные задачи, одной из которых является реабилитация переболевших пациентов с целью восстановления иммунного статуса и предотвращения повторных заболеваний. Недостаточность изученности патогенеза COVID-19 и индивидуальных особенностей ответа организма, в том числе факторов, отягчающих течение инфекционного процесса, затрудняет выбор эффективного способа терапии. Кроме того, известно, что второй эпизод COVID-19 является более серьезным, если он происходит в течение 60 дней после первой положительной полимеразной цепной реакции [18]. В связи с этим актуальна задача организации реабилитационных мероприятий и профилактики возможного инфицирования после перенесенного COVID-19. В то же время известно, что среди последствий перенесенной новой коронавирусной инфекции могут быть угнетение психоэмоционального статуса, повышенный уровень тревожности и депрессия [19], что сказывается на качестве жизни, ухудшает социальную адаптацию, в частности к социальному дистанцированию [20], и это в итоге снижает эффективность противоэпидемических мероприятий.

В проведенном исследовании продемонстрирована эффективность иммуномодулирующей терапии препаратом Ликопид® 1 мг в коррекции иммунологических показателей на этапе реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Ключевые изменения заключались в статистически значимом увеличении содержания клеток моноцитарного звена лейкоцитов, которое сохранялось в течение 6 мес с начала терапии. Изучение динамики иммунологических показателей при использовании ГМДП также выявило статистически значимое увеличение микробицидной активности нейтрофилов, рост числа гранзим-позитивных цитотоксических Т-лимфоцитов CD8⁺ и клеток натуральных киллеров CD16. Рост числа клеток, экспрессирующих на поверхности TLR2, TLR4, TLR9, свидетельствовал о нормализации клеточно-опосредованного врожденного звена иммунитета и восстановлении возможности адекватного ответа на чужеродные антигены бактериальной и вирусной этиологии.

Таким образом, использование ГМДП повлияло не только на количественные показатели клеток лейкоцитарного звена, но и на повышение их функционального потенциала, выраженного в восстановлении микробицидных и киллерных функций, а также в увеличении экспрессии рецепторов врожденного иммунитета.

Полученные данные согласуются с обнаруженной ранее способностью ГМДП задействовать или восстанавливать нарушенные функции фагоцитирующих клеток и индуцировать на их поверхности экспрессию маркеров активации, что, в свою очередь, способствует адекватному ответу на патогены [12-14, 21, 22]. Обнаруженное в проведенном исследовании уменьшение в 8 раз частоты респираторных инфекций в течение 6 мес в группе людей, принимавших ГМДП, по сравнению с группой сравнения подтверждает важную роль исследуемых параметров в коррекции противоинфекционной защиты. Примечательно, что эти изменения согласуются с результатами, полученными при изучении профилактического эффекта ГМДП у 267 участников исследования в неблагоприятный эпидемиологический период с апреля 2020 г. по март 2021 г. [14].

В ходе исследования было установлено, что люди, принимавшее препарат Ликопид®, имели в 3,7 раза меньше эпизодов заболевания COVID-19 по сравнению с не принимавшими Ликопид®. Кроме того, в группе принимавших Ликопид® с целью профилактики сезонных заболеваний эпизоды COVID-19 были всего у 2 человек и они характеризовались легким течением, тогда как в группе сравнения 4 из 14 заболевших COVID-19 потребовалось лечение в стационаре [14]. Использование ГМДП приводило к уменьшению тяжести респираторных инфекций в течение 6 мес с момента начала терапии, при этом применение системной антибактериальной терапии не требовалось, в то время как в группе сравнения 7 человек вынуждены были прибегнуть к данной терапии по причине тяжести острого респираторного заболевания [14].

Необходимо отметить, что низкое содержание провоспалительных моноцитов периферической крови, миелоидных и плазмацитоидных дендритных клеток коррелирует с тяжелым течением пневмонии COVID-19 [23], а обнаруженное воздействие ГМДП на изменение количества и фенотипа дендритных клеток может служить объяснением его защитного действия на этапе профилактических и реабилитационных мероприятий [24, 25]. Назначать Ликопид® 1 мг можно не только для профилактического приема с целью предотвращения сезонных заболеваний [26, 27], но и коррекции количественных и функциональных параметров врожденного клеточного иммунитета, нарушения которых наблюдаются, в частности, у военнослужащих после выполнения служебных обязанностей в зоне со сложной оперативной обстановкой [28].

В данном исследовании впервые показано, что коррекция иммунологических показателей при приеме Ликопида 1 мг после перенесенного заболевания способствовала не только уменьшению частоты и тяжести респираторных инфекций, но и улучшению психоэмоционального состояния пациентов, снижению тревоги и депрессии. Вероятно, обнаруженный эффект ГМДП может быть объяснен известным воздействием на серотониновые рецепторы [29-31], которые задействованы не только в активации опосредованных G-белками внутриклеточных сигнальных путей, но и в реализации нервной регуляции, координируя в том числе процессы восприятия, памяти и тревоги.

Заключение

Полученные в проведенном исследовании результаты показывают эффективность иммуномодулятора Ликопид® 1 мг в уменьшении частоты и тяжести респираторных инфекций, а также в снижении тревожности и депрессии пациентов на этапе реабилитации после перенесенного заболевания COVID-19. При этом подтверждаются данные о влиянии ГМДП на коррекцию угнетенных функций клеток миелоидного и лимфоидного звена, проявляющемся в первую очередь в усилении экспрессии маркеров дифференцировки и восстановлении микробицидного потенциала.

ЛИТЕРАТУРА

1. Seyed Hosseini E., Riahi Kashani N., Nikzad H., Azadbakht J., Hassani Bafrani H., Haddad Kashani H. The novel coronavirus Disease-2019 (COVID-19): Mechanism of action, detection and recent therapeutic strategies // Virology. 2020. Vol. 551. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2020.08.011

2. Жидкова Е.А., Шабуров Р.И., Черемушкин С.В., Губкин А.В., Рогова И.В., Попова И.А. и др. Экономические аспекты лечения COVID-19 в условиях стационара // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 41-48. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-41-48

3. Турсунов Р.А., Олимов Д.А., Ходжамурадов Г.М. Анализ летальных случаев при первой волне новой коронавирусной инфекции COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 33-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-33-40

4. Prompetchara E., Ketloy C., Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2020. Vol. 38, N 1. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0772 PMID: 32105090.

5. Tan L., Wang Q., Zhang D., Ding J., Huang Q., Tang Y.Q. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: A descriptive and predictive study // Signal Transduct. Target Ther. 2020. Vol. 5, N 1. P. 33. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-0148-4

6. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Rev. Immunol. 2001. Vol. 1, N 2. P. 135-145. DOI: https://doi.org/10.1038/35100529

7. Guryanova S.V., Khaitov R.M. Strategies for using muramyl peptides - modulators of innate immunity of bacterial origin - in medicine // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 607178. DOI: https://doi.org/10.22363/2313-0245-2021-25-3-181-195

8. Gorshkova R.P., Isakov V.V., Nazarenko E.L., Ovodov Y.S., Guryanova S.V., Dmitriev B.A. Structure of the O-specific polysaccharide of the lipopolysaccharide from Yersinia kristensenii O:25.35 // Carbohydr. Res. 1993. Vol. 241. P. 201-208. DOI: https://doi.org/10.1016/0008-6215(93)80106-o PMID: 7682474.

9. Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D., Andronova T., Ivanov V. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophilic derivatives of N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl peptides // Vaccine. 2007. Vol. 25. P. 4515-4520.

10. Гурьянова С.В., Хаитов Р.М. Глюкозаминилмурамилдипептид - ГМДП: воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросу иммунотерапии и иммунопрофилактики) // Иммунология. 2020. T. 41, № 2. С. 174-183. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-174-183

11. Колесникова Н.В., Козлов И.Г., Гурьянова С.В., Коков Е.А., Андронова Т.М. Клинико-иммунологическая эффективность и перспективы использования мурамилдипептидов в лечении атопических заболеваний // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18, № 1. С. 15-20. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2016-1-15-20

12. Guryanova S., Udzhukhu V., Kubylinsky A. Pathogenetic therapy of psoriasis by muramyl peptide // Front. Immunol. 2019. Vol. 20, N 10. Article ID 1275. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01275 PMID: 31281308; PMCID: PMC6595465.

13. Guryanova S.V., Kudryashova N.A., Kataeva A.A., Orozbekova B.T., Kolesnikova N.V., Chuchalin A.G. Novel approaches to increase resistance to acute respiratory infections // RUDN J. Med. 2021. Vol. 25, N 3. P. 181-195. DOI: https://doi.org/10.22363/2313-0245-2021-25-3-181-195

14. Речкина Е.А., Денисова Г.Ф., Масалова О.В., Лидеман Л.Ф., Денисов Д.А., Леснова Е.И. и др. Картирование антигенных детерминант белков вируса гепатита С при помощи технологии фагового дисплея // Молекулярная биология. 2006. Т. 40, № 2. С. 357-368.

15. Boue S., Fields B., Hoeng J., Park J., Peitsch M.C., Schlage W.K. et al. Enhancement of COPD biological networks using a web-based collaboration interface // F1000Res. 2015. Vol. 4. P. 32. DOI: https://doi.org/10.12688/f1000research.5984.2 PMID: 25767696; PMCID: PMC4350443.

16. Lins L., Carvalho F.M. SF-36 total score as a single measure of health-related quality of life: Scoping review // SAGE Open Med. 2016. Vol. 4. Article ID 2050312116671725. DOI: https://doi.org/10.1177/2050312116671725 PMID: 27757230.

17. Sharma R., Singh H., Murti M., Chatterjee K., Rakkar J.S. Depression and anxiety in parents of children and adolescents with intellectual disability // Ind. Psychiatry J. 2021. Vol. 30, N 2. P. 291-298. DOI: https://doi.org/10.4103/ipj.ipj_216_20

18. Váncsa S., Dembrovszky F., Farkas N., Szakó L., Teutsch B., Bunduc S. et al. Repeated SARS-CoV-2 positivity: Analysis of 123 cases // Viruses. 2021. Vol. 13, N 3. P. 512. DOI: https://doi.org/10.3390/v13030512 PMID: 33808867; PMCID: PMC8003803.

19. Wieckiewicz M., Danel D., Pondel M., Smardz J., Martynowicz H., Wieczorek T. et al. Identification of risk groups for mental disorders, headache and oral behaviors in adults during the COVID-19 pandemic // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. Article ID 10964. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-90566-z

20. Zhao S.Z., Wong J.Y.H., Wu Y., Choi E.P.H., Wang M.P., Lam T.H. Social Distancing compliance under COVID-19 pandemic and mental health impacts: A population-based study // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 18. Article ID 6692. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17186692 PMID: 32937929; PMCID: PMC7560229.

21. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова Н.И. Функциональная активность фагоцитирующих клеток периферической крови больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких при лечении их новым отечественным иммуномодулятором Ликопидом // Иммунология. 1995. № 3. С. 59-62.

22. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Петручик С.В. Оптимизация терапии пациента с генетическим дефектом антителопродукции // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2019. Т. 23, № 4. C. 405-411. DOI: https://doi.org/10.22363/2313-0245-2019-23-4-405-411

23. Zingaropoli M.A., Nijhawan P., Carraro A., Pasculli P., Zuccalà P., Perri V. et al. Increased sCD163 and sCD14 plasmatic levels and depletion of peripheral blood pro-inflammatory monocytes, myeloid and plasmacytoid dendritic cells in patients with severe COVID-19 pneumonia // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 627548. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.627548 PMID: 33777012; PMCID: PMC7993197.

24. Guryanova S.V., Gigani O.B., Gudima G.O., Kataeva A.M., Kolesnikova N.V. Dual effect of low-molecular-weight bioregulators of bacterial origin in experimental model of asthma // Life. 2022. Vol. 12, N 2. Article ID 192. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.3390/life12020192

25. Guryanova S.V. Regulation of immune homeostasis via muramyl peptides-low molecular weight bioregulators of bacterial origin // Microorganisms 2022. Vol. 10, N 8. Article ID: 1526. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.3390/microorganisms10081526

26. Малявин А.Г. Обзор возможностей использования препарата Ликопид в пульмонологической и фтизиатрической практике // Терапия. 2020. № 5 (39). С. 174-186.

27. Гурьянова С.В., Хаитов Р.М. Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии и профилактике инфекционных заболеваний // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. С. 79-86. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-3-79-86

28. Зайцева Н.С., Сизякина Л.П. Роль факторов врожденного иммунитета в формировании адаптационных реакций при стрессе // Иммунология. 2021. T. 42, № 3. С. 270-276. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-270-276

29. Slánský J., Kadlec O., Sevcík J., Masek K. Further evidence on the interaction of muramyl dipeptide with the serotonergic system // Int. J. Immunopharmacol. 1996. Vol. 18, N 1. P. 23-29. DOI: https://doi.org/10.1016/0192-0561(95)00100-x PMID: 8732429.

30. Polanski M., Karnovsky M.L. Serotonergic aspects of the response of human platelets to immune-adjuvant muramyl dipeptide // J. Neuroimmunol. 1992. Vol. 37, N 1-2. P. 149-160. DOI: https://doi.org/10.1016/0165-5728(92)90166-i PMID: 1532180.

31. Кайдалов A.A., Уткин Ю.Н., Андронова T.M., Цетлин В.И., Иванов В.Т. Специфическое связывание мурамилпептидов с мембранами мозга крысы // Биоорганическая химия. 1987. Т. 13, № 11. С. 1523-1529.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)