Эффективность глюкозаминилмурамилдипептида в реабилитации пациентов, перенесших COVID-19

Резюме

Пандемия COVID-19 изменила образ жизни людей во всем мире. Смягчение ее последствий и предотвращение повторных эпизодов заболевания связывают, в частности, с эффективной реабилитацией перенесших COVID-19.

Цель исследования - изучение эффектов препарата Ликопид® (глюкозаминилмурамилдипептид, ГМДП) в иммунореабилитации больных, перенесших COVID-19.

Материал и методы. Пациенты, перенесшие COVID-19 легкой и средней тяжести (n=60, средний возраст - 54±11,7 года), были рандомизированы в группу наблюдения (n=30, 15 мужчин и 15 женщин), получивших 2 курса препарата Ликопид® (1 мг 2 раза в день) и группу сравнения (n=30, 15 мужчин и 15 женщин). Анализ фенотипических и функциональных особенностей клеточных факторов врожденного иммунного ответа проводили до начала иммуномодулирующей терапии, сразу после окончания курса, а также спустя 6 мес наблюдения. Для оценки качества жизни всех пациентов использовали опросники SF-36 Health Status Survey и HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale).

Результаты. В ходе оценки влияния иммуномодулирующей терапии на параметры врожденного иммунитета пациентов на этапе реабилитации после COVID-19 обнаружено усиление защитной цитолитической активности CD16+, CD8+Gr+-клеток, а также стойкое увеличение экспрессии Toll-подобных рецепторов TLR2, TLR4 и TLR9, что свидетельствует о восстановлении антигенного распознавания и презентации на уровне моноцитарного звена иммунной системы. Использование препарата Ликопид® 1 мг в качестве иммуномодулирующего средства приводило к 8-кратному уменьшению частоты, а также тяжести респираторных инфекций за счет увеличения общего содержания моноцитов. В результате оценки качества жизни пациентов на фоне проведенной терапии у пациентов выявлена позитивная динамика в ролевом функционировании, в общей оценке состояния здоровья, отмечен рост физического и душевного благополучия в течение 6 мес наблюдения. В группе сравнения улучшения психоэмоционального состояния пациентов не выявлено.

Обсуждение. В проведенном исследовании продемонстрирована эффективность иммуномодулирующей терапии ГМДП (Ликопид®) в коррекции иммунологических показателей на этапе реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Полученные данные согласуются с обнаруженной ранее способностью ГМДП восстанавливать нарушенные функции фагоцитирующих клеток и индуцировать на их поверхности экспрессию маркеров активации, что, в свою очередь, способствует адекватному ответу на патогены.

Заключение. В проведенном исследовании выявлено, что коррекция иммунологических показателей при применении препарата Ликопид® 1 мг у реконвалесцентов COVID-19 способствовала не только уменьшению частоты и тяжести респираторных инфекций, но и улучшению психоэмоционального состояния пациентов, снижению тревоги и депрессии.

Ключевые слова:реабилитация; врожденный иммунитет; новая коронавирусная инфекция; COVID-19; мурамилпептиды; глюкозаминилмурамилдипептид; Ликопид®; адаптация

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в написание рукописи.

Для цитирования: Сизякина Л.П., Закурская В.Я., Гурьянова С.В. Эффективность глюкозаминилмурамилдипептида в реабилитации пациентов, перенесших COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 1. С. 17-25. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-1-17-25

Новый коронавирус SARS-CoV-2 относится к высокопатогенным β-коронавирусам, поражающим человека [1]. Пандемия COVID-19 стала серьезной медицинской и социальной проблемой, которая коренным образом изменила образ жизни людей во всем мире, оказалась тяжелым бременем для национальных систем здравоохранения [2, 3]. Эффективная реабилитации пациентов, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, необходима для предотвращения повторного инфицирования и будет способствовать уменьшению нагрузки на систему здравоохранения и улучшению качества жизни людей.

Проявления постковидного синдрома со стороны легких, скелетно-мышечные, неврологические, сердечно-сосудистые и психологические последствия COVID-19 могут повлиять на способность людей выполнять повседневную деятельность и привести к социальным ограничениям. Реабилитационная помощь служит важным звеном в непрерывном процессе оказания медицинской помощи, особенно после перенесенных тяжелых форм, в том числе у пожилых людей, страдающих хроническими заболеваниями.

Новые данные о COVID-19 предполагают, что вирус SARS-CoV-2 использует стратегии уклонения от врожденного иммунного ответа, включая задержку активации макрофагов, а также их инфицирование и уничтожение [4]. Длительность инкубационного периода COVID-19 от 2 до 14 дней также может отражать способность SARS-CoV-2 задерживать врожденный иммунный ответ.

Отсроченный врожденный иммунный ответ и истощение популяции макрофагов могут привести к ослаблению процесса презентации антигена, задержке и уменьшению активации адаптивного иммунного ответа. При проспективном обследовании пациентов, стратифицированных по доле лимфоцитов от общего числа лейкоцитов крови (без дифференциации составляющих клеток) с определением в 2 временных точках, выявлено, что у пациентов с наиболее выраженной лимфопенией (<5%) показатель летальности был значительно выше, чем у пациентов с общим количеством лимфоцитов <20% [5]. Лимфопения, связанная с летальностью, означает, что макрофаги и дендритные клетки не способны реагировать на молекулярные паттерны, связанные с факторами повреждения эпителиальных клеток и ассоциированные с патогенными микроорганизмами молекулярные паттерны (PAMP), а следовательно, не достигают оптимального созревания, чтобы распознавать и в конечном итоге представлять антиген. Неспособность клональной экспансии адаптивных иммунных клеток является драйвером лимфопении.

Перспективным вариантом влияния на потенциал клеточных компонентов иммунного реагирования является использование агонистов рецепторов врожденного иммунитета. Взаимодействие PAMP с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (PRR) приводит к изменению экспрессии генов цитокинов, активации их секреции с последующим подключением таких систем защиты, как фагоцитоз, продукция активных форм кислорода, киллерные функции лимфоцитов. Наиболее изученными из PRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-рецепторы, а среди PAMP наиболее известны бактериальный липополисахарид, липотейхоевые кислоты, пептидогликаны клеточных стенок бактерий [6-8]. С позиции конкретного клинического применения заслуживает внимание отечественный лекарственный препарат Ликопид® (глюкозаминилмурамилдипептид, ГМДП) - полусинтетический аналог мурамилдипептида, минимального биологически активного универсального фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий [9-11]. Установлено, что ГМДП изменяет фенотип нейтрофильных гранулоцитов, а также дендритных клеток и индуцирует появление на их поверхности маркеров активации и дифференцировки, обеспечивая хоуминг дендритных клеток, координируя таким образом интенсивность иммунного ответа [12-15]. В силу перечисленных фактов представляется целесообразным применение данного препарата для восстановления сниженных ресурсов клеточных факторов иммунного ответа у пациентов, перенесших СOVID-19.

Цель исследования - изучение эффектов препарата Ликопид® в иммунореабилитации больных, перенесших COVID-19.

Материал и методы

В исследование были включены 60 пациентов, перенесших COVID-19 в легкой или среднетяжелой форме и находившихся под наблюдением на этапе реабилитации в клинике ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (Ростов-на-Дону).

Критерии включения: подтвержденный диагноз "коронавирусная инфекция COVID-19" в анамнезе и согласие принять участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие хронических, аллергических или онкологических заболеваний.

Критерии исключения: нежелание пациента продолжать участие в исследовании.

Средний возраст участников исследования составил 54±11,7 года. Пациенты были рандомизированы на группу наблюдения, получавшую препарат Ликопид® (30 человек, 15 мужчин и 15 женщин), и группу сравнения (30 человек, 15 мужчин и 15 женщин). Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2000 г. (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013), Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Пациенты из группы наблюдения для предотвращения сезонных заболеваний с 01.05.2021 по 01.07.2021 получили 2 курса препарата Ликопид® по схеме: 1 мг утром, 1 мг вечером под язык в течение 10 дней с последующим перерывом на 20 дней согласно инструкции. Пациенты из группы сравнения препарат Ликопид® не получали. Контрольными точками были день до начала приема препарата, следующий день после окончания 2 курсов терапии и спустя 6 мес от начала исследования.

Параметры иммунной системы оценивали с использованием проточной цитофлуориметрии (цитофлуориметр FC 500, Beckman Coulter Inc., США), радиальной иммунодиффузии в геле, спектрофотометрической характеристики метаболической активности нейтрофилов. Оценивали клеточное звено адаптивного иммунитета, используя соответствующие сочетания моноклональных антител (производство Beckman Coulter Inc., США) с определением общего количества Т-лимфоцитов и их активационного потенциала по экспрессии маркеров активации, субпопуляционного распределения (CD45FITC/CD4PE/CD3PC и CD45FITC/CD8PE/CD3PC) и количества Т-регуляторных лимфоцитов (CD4FITC/CD25PE/Foxp3PC5). Исследовали внутриклеточные маркеры Foxp3; для этого лимфоциты, предварительно окрашенные анти-CD4FITC/CD25PE и анти-CD8PE к мембранным антигенам, пермеабилизировали с применением IntraPrep Permeabilization Reagent (Immunotech, Канада), после чего добавляли моноклональные антитела к Foxp3PC5 (eBioscience, США).

Для анализа показателей гуморального звена определяли количество В-лимфоцитов с использованием моноклональных антител CD45FITC/CD19PE, оценивали распределение на субпопуляции.

При характеристике параметров врожденного иммунитета изучали количество натуральных киллеров (CD45FITC/CD16PE) и их цитолитический потенциал по внутриклеточному содержанию в них Granzyme В.

Оценивали экспрессию TLR 2, TLR 4 и TLR 9 на моноцитах периферической крови с использованием CD14FITC/CD282PE, CD14FITC/CD284PE и CD14FITC/CD289PE-антител (Beckman Coulter, Inc., США).

Фагоцитарное звено оценивали по кислород-зависимой метаболической активности нейтрофилов в тесте с нитросиним тетразолием (НСТ) в модификации, основанной на спектрофотометрическом варианте учета и определения НСТ спонтанного (сп.), стимулированного (ст.) и коэффициента стимуляции (К ст.), рассчитанного по формуле: НСТ ст./НСТ сп.

Для оценки качества жизни пациентов использовали опросник SF-36 Health Status Survey до применения препарата Ликопид® и по окончании 2-го курса [16]. Также оценивали состояние пациентов согласно госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS [17] в сроки до применения препарата Ликопид® и по окончании 2-го курса. В группе сравнения опросы проводили в аналогичные сроки.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием статистического пакета Statistica 10. В качестве оценок исследуемых параметров использовали медианы вследствие несоответствия выборок нормальному распределению. Вариабельность центральных тенденций выражали 95% доверительными интервалами. Сравнение полученных величин проводили с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и рангово-знакового критерия Вилкоксона с поправкой для множественных сравнений Бонферрони. Сравнение частот анализируемых событий в исследуемой и контрольной группах выполняли с помощью критерия Пирсона. При анализе изменений моноцитарного звена лейкоцитов рассчитывали экстенсивные показатели. Описательную статистику количественных признаков представляли в виде центральной тенденции медианы и межквартильного размаха [Q25; Q75]. Различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05.

Результаты и обсуждение

При динамической оценке общего анализа крови выявлена тенденция к увеличению общего содержания лейкоцитов, в частности клеток моноцитарного звена, которая сохранялась к 6-му месяцу (табл. 1).

При сравнительном анализе иммунологических показателей врожденного звена иммунитета был обнаружен статистически значимый рост микробицидной активности нейтрофилов, проявляющийся усилением стимулированной активности в НСТ-тесте. Отмечен рост числа клеток, экспрессирующих на своей поверхности TLR. Выявлено значимое усиление клеточно-опосредованной киллерной активности, проявляющийся ростом числа гранзим-позитивных цитотоксических лимфоцитов CD8+ и клеток натуральных киллеров CD16+ у людей, принимавших Ликопид® (табл. 2).

Анализ клинической характеристики пациентов, получавших Ликопид®, показал, что в группе наблюдения частота респираторных инфекций составила в среднем 0,1±0,3 эпизода (3 случая) за весь период наблюдения (6 мес), в то время как в группе сравнения была отмечена достоверно большая (p<0,01) частота в 0,8±0,4 случая (24 случая, р=0,0001). Случаев применения системной антибактериальной терапии у пациентов из группы, получавшей Ликопид®, не отмечено, в то время как в группе сравнения 7 человек вынуждены были прибегнуть к данной терапии из-за тяжести эпизода острого респираторного заболевания.

В результате проведенного исследования было выявлено статистически значимое снижение среднего балла как по шкале тревоги, так и по шкале депрессии. В группе пациентов, получавших Ликопид®, отмечено более выраженное динамическое улучшение. Выявленные изменения сохранялись и после 6 мес наблюдений (табл. 3).

При анализе оценки качества жизни больного на фоне проведенной терапии препаратом Ликопид® у пациентов отмечена позитивная динамика в ролевом функционировании, в общей оценке состояния здоровья, в том числе психического. Выявлен рост как физического, так и душевного благополучия, который продолжал увеличиваться к 6-му месяцу наблюдения (табл. 4).

Пандемия COVID-19 поставила перед учеными, клиницистами и представителями здравоохранения многочисленные задачи, одной из которых является реабилитация переболевших пациентов с целью восстановления иммунного статуса и предотвращения повторных заболеваний. Недостаточность изученности патогенеза COVID-19 и индивидуальных особенностей ответа организма, в том числе факторов, отягчающих течение инфекционного процесса, затрудняет выбор эффективного способа терапии. Кроме того, известно, что второй эпизод COVID-19 является более серьезным, если он происходит в течение 60 дней после первой положительной полимеразной цепной реакции [18]. В связи с этим актуальна задача организации реабилитационных мероприятий и профилактики возможного инфицирования после перенесенного COVID-19. В то же время известно, что среди последствий перенесенной новой коронавирусной инфекции могут быть угнетение психоэмоционального статуса, повышенный уровень тревожности и депрессия [19], что сказывается на качестве жизни, ухудшает социальную адаптацию, в частности к социальному дистанцированию [20], и это в итоге снижает эффективность противоэпидемических мероприятий.

В проведенном исследовании продемонстрирована эффективность иммуномодулирующей терапии препаратом Ликопид® 1 мг в коррекции иммунологических показателей на этапе реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Ключевые изменения заключались в статистически значимом увеличении содержания клеток моноцитарного звена лейкоцитов, которое сохранялось в течение 6 мес с начала терапии. Изучение динамики иммунологических показателей при использовании ГМДП также выявило статистически значимое увеличение микробицидной активности нейтрофилов, рост числа гранзим-позитивных цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ и клеток натуральных киллеров CD16. Рост числа клеток, экспрессирующих на поверхности TLR2, TLR4, TLR9, свидетельствовал о нормализации клеточно-опосредованного врожденного звена иммунитета и восстановлении возможности адекватного ответа на чужеродные антигены бактериальной и вирусной этиологии.

Таким образом, использование ГМДП повлияло не только на количественные показатели клеток лейкоцитарного звена, но и на повышение их функционального потенциала, выраженного в восстановлении микробицидных и киллерных функций, а также в увеличении экспрессии рецепторов врожденного иммунитета.

Полученные данные согласуются с обнаруженной ранее способностью ГМДП задействовать или восстанавливать нарушенные функции фагоцитирующих клеток и индуцировать на их поверхности экспрессию маркеров активации, что, в свою очередь, способствует адекватному ответу на патогены [12-14, 21, 22]. Обнаруженное в проведенном исследовании уменьшение в 8 раз частоты респираторных инфекций в течение 6 мес в группе людей, принимавших ГМДП, по сравнению с группой сравнения подтверждает важную роль исследуемых параметров в коррекции противоинфекционной защиты. Примечательно, что эти изменения согласуются с результатами, полученными при изучении профилактического эффекта ГМДП у 267 участников исследования в неблагоприятный эпидемиологический период с апреля 2020 г. по март 2021 г. [14].

В ходе исследования было установлено, что люди, принимавшее препарат Ликопид®, имели в 3,7 раза меньше эпизодов заболевания COVID-19 по сравнению с не принимавшими Ликопид®. Кроме того, в группе принимавших Ликопид® с целью профилактики сезонных заболеваний эпизоды COVID-19 были всего у 2 человек и они характеризовались легким течением, тогда как в группе сравнения 4 из 14 заболевших COVID-19 потребовалось лечение в стационаре [14]. Использование ГМДП приводило к уменьшению тяжести респираторных инфекций в течение 6 мес с момента начала терапии, при этом применение системной антибактериальной терапии не требовалось, в то время как в группе сравнения 7 человек вынуждены были прибегнуть к данной терапии по причине тяжести острого респираторного заболевания [14].

Необходимо отметить, что низкое содержание провоспалительных моноцитов периферической крови, миелоидных и плазмацитоидных дендритных клеток коррелирует с тяжелым течением пневмонии COVID-19 [23], а обнаруженное воздействие ГМДП на изменение количества и фенотипа дендритных клеток может служить объяснением его защитного действия на этапе профилактических и реабилитационных мероприятий [24, 25]. Назначать Ликопид® 1 мг можно не только для профилактического приема с целью предотвращения сезонных заболеваний [26, 27], но и коррекции количественных и функциональных параметров врожденного клеточного иммунитета, нарушения которых наблюдаются, в частности, у военнослужащих после выполнения служебных обязанностей в зоне со сложной оперативной обстановкой [28].

В данном исследовании впервые показано, что коррекция иммунологических показателей при приеме Ликопида 1 мг после перенесенного заболевания способствовала не только уменьшению частоты и тяжести респираторных инфекций, но и улучшению психоэмоционального состояния пациентов, снижению тревоги и депрессии. Вероятно, обнаруженный эффект ГМДП может быть объяснен известным воздействием на серотониновые рецепторы [29-31], которые задействованы не только в активации опосредованных G-белками внутриклеточных сигнальных путей, но и в реализации нервной регуляции, координируя в том числе процессы восприятия, памяти и тревоги.

Заключение

Полученные в проведенном исследовании результаты показывают эффективность иммуномодулятора Ликопид® 1 мг в уменьшении частоты и тяжести респираторных инфекций, а также в снижении тревожности и депрессии пациентов на этапе реабилитации после перенесенного заболевания COVID-19. При этом подтверждаются данные о влиянии ГМДП на коррекцию угнетенных функций клеток миелоидного и лимфоидного звена, проявляющемся в первую очередь в усилении экспрессии маркеров дифференцировки и восстановлении микробицидного потенциала.

ЛИТЕРАТУРА

1. Seyed Hosseini E., Riahi Kashani N., Nikzad H., Azadbakht J., Hassani Bafrani H., Haddad Kashani H. The novel coronavirus Disease-2019 (COVID-19): Mechanism of action, detection and recent therapeutic strategies // Virology. 2020. Vol. 551. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2020.08.011

2. Жидкова Е.А., Шабуров Р.И., Черемушкин С.В., Губкин А.В., Рогова И.В., Попова И.А. и др. Экономические аспекты лечения COVID-19 в условиях стационара // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 41-48. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-41-48

3. Турсунов Р.А., Олимов Д.А., Ходжамурадов Г.М. Анализ летальных случаев при первой волне новой коронавирусной инфекции COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 33-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-33-40

4. Prompetchara E., Ketloy C., Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2020. Vol. 38, N 1. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0772 PMID: 32105090.

5. Tan L., Wang Q., Zhang D., Ding J., Huang Q., Tang Y.Q. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: A descriptive and predictive study // Signal Transduct. Target Ther. 2020. Vol. 5, N 1. P. 33. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-0148-4

6. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Rev. Immunol. 2001. Vol. 1, N 2. P. 135-145. DOI: https://doi.org/10.1038/35100529

7.Guryanova S.V., Khaitov R.M. Strategies for using muramyl peptides - modulators of innate immunity of bacterial origin - in medicine // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 607178. DOI: https://doi.org/10.22363/2313-0245-2021-25-3-181-195

8. Gorshkova R.P., Isakov V.V., Nazarenko E.L., Ovodov Y.S., Guryanova S.V., Dmitriev B.A. Structure of the O-specific polysaccharide of the lipopolysaccharide from Yersinia kristensenii O:25.35 // Carbohydr. Res. 1993. Vol. 241. P. 201-208. DOI: https://doi.org/10.1016/0008-6215(93)80106-o PMID: 7682474.

9. Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D., Andronova T., Ivanov V. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophilic derivatives of N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl peptides // Vaccine. 2007. Vol. 25. P. 4515-4520.

10. Гурьянова С.В., Хаитов Р.М. Глюкозаминилмурамилдипептид - ГМДП: воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросу иммунотерапии и иммунопрофилактики) // Иммунология. 2020. T. 41, № 2. С. 174-183. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-174-183

11. Колесникова Н.В., Козлов И.Г., Гурьянова С.В., Коков Е.А., Андронова Т.М. Клинико-иммунологическая эффективность и перспективы использования мурамилдипептидов в лечении атопических заболеваний // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18, № 1. С. 15-20. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2016-1-15-20

12. Guryanova S., Udzhukhu V., Kubylinsky A. Pathogenetic therapy of psoriasis by muramyl peptide // Front. Immunol. 2019. Vol. 20, N 10. Article ID 1275. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01275 PMID: 31281308; PMCID: PMC6595465.

13. Guryanova S.V., Kudryashova N.A., Kataeva A.A., Orozbekova B.T., Kolesnikova N.V., Chuchalin A.G. Novel approaches to increase resistance to acute respiratory infections // RUDN J. Med. 2021. Vol. 25, N 3. P. 181-195. DOI: https://doi.org/10.22363/2313-0245-2021-25-3-181-195

14. Речкина Е.А., Денисова Г.Ф., Масалова О.В., Лидеман Л.Ф., Денисов Д.А., Леснова Е.И. и др. Картирование антигенных детерминант белков вируса гепатита С при помощи технологии фагового дисплея // Молекулярная биология. 2006. Т. 40, № 2. С. 357-368.

15. Boue S., Fields B., Hoeng J., Park J., Peitsch M.C., Schlage W.K. et al. Enhancement of COPD biological networks using a web-based collaboration interface // F1000Res. 2015. Vol. 4. P. 32. DOI: https://doi.org/10.12688/f1000research.5984.2 PMID: 25767696; PMCID: PMC4350443.

16. Lins L., Carvalho F.M. SF-36 total score as a single measure of health-related quality of life: Scoping review // SAGE Open Med. 2016. Vol. 4. Article ID 2050312116671725. DOI: https://doi.org/10.1177/2050312116671725 PMID: 27757230.

17. Sharma R., Singh H., Murti M., Chatterjee K., Rakkar J.S. Depression and anxiety in parents of children and adolescents with intellectual disability // Ind. Psychiatry J. 2021. Vol. 30, N 2. P. 291-298. DOI: https://doi.org/10.4103/ipj.ipj_216_20

18. Váncsa S., Dembrovszky F., Farkas N., Szakó L., Teutsch B., Bunduc S. et al. Repeated SARS-CoV-2 positivity: Analysis of 123 cases // Viruses. 2021. Vol. 13, N 3. P. 512. DOI: https://doi.org/10.3390/v13030512 PMID: 33808867; PMCID: PMC8003803.

19. Wieckiewicz M., Danel D., Pondel M., Smardz J., Martynowicz H., Wieczorek T. et al. Identification of risk groups for mental disorders, headache and oral behaviors in adults during the COVID-19 pandemic // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. Article ID 10964. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-90566-z

20. Zhao S.Z., Wong J.Y.H., Wu Y., Choi E.P.H., Wang M.P., Lam T.H. Social Distancing compliance under COVID-19 pandemic and mental health impacts: A population-based study // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 18. Article ID 6692. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17186692 PMID: 32937929; PMCID: PMC7560229.

21. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова Н.И. Функциональная активность фагоцитирующих клеток периферической крови больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких при лечении их новым отечественным иммуномодулятором Ликопидом // Иммунология. 1995. № 3. С. 59-62.

22. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Петручик С.В. Оптимизация терапии пациента с генетическим дефектом антителопродукции // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2019. Т. 23, № 4. C. 405-411. DOI: https://doi.org/10.22363/2313-0245-2019-23-4-405-411

23. Zingaropoli M.A., Nijhawan P., Carraro A., Pasculli P., Zuccalà P., Perri V. et al. Increased sCD163 and sCD14 plasmatic levels and depletion of peripheral blood pro-inflammatory monocytes, myeloid and plasmacytoid dendritic cells in patients with severe COVID-19 pneumonia // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 627548. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.627548 PMID: 33777012; PMCID: PMC7993197.

24. Guryanova S.V., Gigani O.B., Gudima G.O., Kataeva A.M., Kolesnikova N.V. Dual effect of low-molecular-weight bioregulators of bacterial origin in experimental model of asthma // Life. 2022. Vol. 12, N 2. Article ID 192. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.3390/life12020192

25. Guryanova S.V. Regulation of immune homeostasis via muramyl peptides-low molecular weight bioregulators of bacterial origin // Microorganisms 2022. Vol. 10, N 8. Article ID: 1526. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.3390/microorganisms10081526

26. Малявин А.Г. Обзор возможностей использования препарата Ликопид в пульмонологической и фтизиатрической практике // Терапия. 2020. № 5 (39). С. 174-186.

27. Гурьянова С.В., Хаитов Р.М. Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии и профилактике инфекционных заболеваний // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. С. 79-86. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-3-79-86

28. Зайцева Н.С., Сизякина Л.П. Роль факторов врожденного иммунитета в формировании адаптационных реакций при стрессе // Иммунология. 2021. T. 42, № 3. С. 270-276. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-270-276

29. Slánský J., Kadlec O., Sevcík J., Masek K. Further evidence on the interaction of muramyl dipeptide with the serotonergic system // Int. J. Immunopharmacol. 1996. Vol. 18, N 1. P. 23-29. DOI: https://doi.org/10.1016/0192-0561(95)00100-x PMID: 8732429.

30. Polanski M., Karnovsky M.L. Serotonergic aspects of the response of human platelets to immune-adjuvant muramyl dipeptide // J. Neuroimmunol. 1992. Vol. 37, N 1-2. P. 149-160. DOI: https://doi.org/10.1016/0165-5728(92)90166-i PMID: 1532180.

31. Кайдалов A.A., Уткин Ю.Н., Андронова T.M., Цетлин В.И., Иванов В.Т. Специфическое связывание мурамилпептидов с мембранами мозга крысы // Биоорганическая химия. 1987. Т. 13, № 11. С. 1523-1529.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»