Инфекционный мононуклеоз и инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2*

Резюме

* В статье дан развернутый ответ на клиническую ситуационную задачу 2, опубликованную в журнале "Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение" № 3, 2022.

Представлен клинический разбор случаев COVID-19, сочетанных с острыми респираторными заболеваниями.

Цель исследования - анализ клинических и лабораторных данных пациентов при сочетанной с COVID-19 инфекцией.

У пациента А., инфицированного SARS-CoV-2, без рентгенологического подтверждения поражения легких выявлены острый тонзиллит, полиаденопатия, гепатоспленомегалия, умеренный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз и присутствие реактивных лимфоцитов. С целью дифференциальной диагностики проведены серологические и молекулярно-биологические исследования. Получен положительный результат анализа на антитела IgM к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлена дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВЭБ в плазме крови. Результат определения гетерогенных антител IgG к каспидному антигену ВЭБ - отрицательный.

У пациентки М. с COVID-19 диагноз подтвержден серологическими реакциями и характерными рентгенологическими изменениями в легких. Выявлены клинические симптомы: лихорадка, боль в горле при глотании, гиперемия и гипертрофия нёбных миндалин, гепатомегалия, изменения в клеточном составе крови. Вместе с тем лимфатические узлы на шее, в грудной и брюшной полости не были увеличены, не обнаружено присутствия реактивных лимфоцитов и плазматических клеток. Не выявлены серологические маркеры ВЭБ, а ПЦР-тест на ДНК ВЭБ дал отрицательный результат.

Ключевые слова:инфекционный мононуклеоз; вирус Эпштейна-Барр; COVID-19; тонзиллит; коронавирус SARS-CoV-2

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования, написание текста и его редактирование - Каленчиц Т.И., Кабак С.Л.; сбор материала и его обработка - Рысевец Е.В.

Для цитирования: Каленчиц Т.И., Кабак С.Л. Рысевец Е.В. Инфекционный мононуклеоз и инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 134-138. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-134-138

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) является полиэтиологичным заболеванием, вызываемым различными лимфотропными вирусами, чаще всего вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) - представителем семейства Неrреsviridae [1]. Инфицированность населения этим вирусом примерно 95% [2]. Заболевание чаще всего протекает бессимптомно, однако ВЭБ способен оставаться в организме и реактивироваться при снижении иммунитета.

Триада синонимичных клинических симптомов ИМ включает повышение температуры тела (лихорадка), полиаденопатию и фарингит [3]. Кроме этого, отмечают увеличение нёбных миндалин, точечные кровоизлияния на нёбе, гепатоспленомегалию, умеренный лейкоцитоз и присутствие реактивных лимфоцитов в периферической крови [1-4]. Косвенным признаком ИМ можно считать повышение содержания в крови аминотрансфераз [аланин- (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT)] и органоспецифических печеночных ферментов [лактатдегидрогензы (ЛДГ), урокиназы]. Перечисленные симптомы ИМ встречаются преимущественно у пациентов в возрасте 15-24 лет.

Серологические маркеры активной ВЭБ-инфекции (без клинических проявлений ИМ) выявлены у 80% пациентов с COVID-19 [5]. Авторы полагают, что инфицирование SARS-CoV-2 играет роль триггера реактивации ВЭБ-инфекции, и оба вируса принимают сочетанное участие в развитии интерстициальной пневмонии [5].

В научной литературе имеются единичные публикации, в которых описываются инфицирование одновременно ВЭБ и SARS-CoV-2, клиническая картина ИМ на фоне бессимптомного течения COVID-19 инфекции. F.J. Garcia-Martinez и соавт. представили клинические материалы 19-летней девушки с лихорадкой, билатеральной шейной лимфаденопатией, негнойным фаринготонзиллитом, спленомегалией в мазках со слизистой оболочки носоглотки и в образцах крови выявлены методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК вирусов SARS-CoV-2 и ВЭБ [6].

Еще один случай описали R. Kawaura и соавт. у 20-летней женщины, которая была госпитализирована с лихорадкой и болью в горле. При исследовании сыворотки крови были выявлены IgM- и IgG-антитела к вирусному капсидному антигену ВЭБ, а также ядерный антиген ВЭБ. Инфицирование SARS-CoV-2 подтверждено положительным ПЦР-тестом. При этом типичные симптомы COVID-19 инфекции (в том числе рентгенологические) отсутствовали [7].

Следует также иметь в виду, что при инфицировании SARS-CoV-2 отмечается комплекс симптомов, характерных для ИМ. М. Fukuda и соавт. приводят описание клинических симптомов у 26-летней женщины. У нее были выявлены синдром лихорадки с лимфаденопатией, повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и гипертрофия нёбных миндалин, но гетерогенных антител (IgM к каспидному антигену), подтверждающих первичное инфицирование ВЭБ, не было выявлено. Вместе с тем методом петлевой изотермальной амплификации обнаружены специфические последовательности нуклеиновых кислот нового коронавируса [8].

Для практикующих врачей, особенно терапевтов и первого звена здравоохранения, особый интерес представляют сведения об алгоритме серологической и молекулярно-генетической дифференциальной диагностики ИМ с другими лихорадочными заболевания, в том числе с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), вызываемой SARS-CoV-2 (COVID-19), которые сопровождаются лимфаденопатией, гепатолиенальным синдромом и тонзиллитом.

Цель исследования - анализ клинических и лабораторных данных пациентов при сочетанной с COVID-19 инфекцией.

Клинический случай 1

Пациент А., 19 лет, находился на стационарном лечении в пульмонологическом отделении с 03.04.2022 по 15.04.2022. Поступил с диагнозом "новая коронавирусная инфекция (COVID-19), среднетяжелое течение". Тест на антиген к SARS-CoV-2 от 03.04.2022 положительный.

Считает себя больным на протяжении 4 дней. Против COVID-19 не прививался. Жалобы на слабость и повышение температуры тела до 37,6 °С.

При поступлении: кожные покровы чистые, температура тела - 37,4 °С, пульс 75 в минуту, артериальное давление (АД) - 120/80 мм рт.ст., сатурация кислорода (SpO2) при дыхании атмосферным воздухом - 97%, частота дыхания (ЧД) 18, дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. При осмотре выявлены гиперемия нёбных дужек и гнойный налет на поверхности нёбных миндалин, который снимался шпателем без кровоточивости. При проведении фарингоскопии - гиперемия задней стенки глотки. Через 3 дня после госпитализации появилась боль в горле при глотании. Через 5 дней обнаружено увеличение размеров печени (нижний край располагался на 1 см ниже реберной дуги), пальпировался нижний полюс селезенки. Выявлено увеличение поднижнечелюстных, заднешейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. При пальпации узлы плотной консистенции, подвижные, безболезненные, размером 1-1,5 см. Гепатоспленомегалия подтверждена результатами ультразвукового исследования (УЗИ).

При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) от 03.04.2022 - легочные поля без видимых очаговых и инфильтративных изменений. Солидные узелки полигональной формы размером от 4,5 до 6,0 мм выявлялись с обеих сторон, преимущественно субплеврально справа в S4, S3 и S8, слева в S8. Увеличены в размерах внутригрудные лимфатические узлы: парастернальные, нижние паратрахеальные, пароаортальные и бифуркационные. Заключение: КТ-картина невыраженной внутригрудной лимфаденопатии.

В клиническом анализе крови от 5.04.2022: скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 4 мм/ч, лейкоциты - 15,6×109/л (референсное значение 4-9×109/л), сегментоядерные нейтрофилы - 0,8×109/л (1,8-6,5×109/л), лимфоциты - 13,3×109/л (1,5-4, 0×109/л), моноциты - 1,2×109/л (0,05-0,8×109/л), реактивные лимфоциты - 30% (до 5,0%), плазматические клетки - 0,3×109/л (0-0,095×109/л).

В биохимическом анализе крови: С-реактивный белок 22,2 мг/л (референсное значение 0-6 мг/л), ЛДГ - 436 ед/л (референсное значение - менее 248 ед/л).

При исследовании сыворотки крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) не выявлены антитрепонемные антитела, гетерогенные антитела IgG к каспидному антигену ВЭБ, а также специфические антитела классов IgM и IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ). В ИФА - положительный результат на антитела IgM к ВЭБ, методом ПЦР выявлена ДНК ВЭБ. Результат теста на ВИЧ - отрицательный.

В мазке из зева не выявлены коринебактерии дифтерии, а в образцах мокроты не обнаружены кислотоустойчивые бактерии.

По совокупности клинических и лабораторных данных пациенту был выставлен диагноз "коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован. Инфекционный мононуклеоз, легкое течение"1.

1 Формулировка диагноза приведена в соответствии с временными методическими рекомендациями "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 15 (22.02.2022) (утв. Минздравом России); https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf

Лечение: этиотропное - ремдесивир, амоксицилин/клавулановая кислота, цефтриаксон натрия, моксифлоксацин; патогенетическое - дексаметазон, ацетилсалициловая кислота; симптоматическое - парацетамол, диклофенак, полоскание рта бензидамином, фурацилином и хлоргексидином.

Через 12 дней пациент был выписан из стационара с улучшением самочувствия, рекомендовано диспансерное наблюдение в амбулаторных условиях. Особенность описанного случая состоит в том, что в период пандемии коронавируса при наличии у пациента лихорадки, боли в горле при глотании и положительном тесте на антиген к SARS-CoV-2 диагноз ИМ у врача-терапевта является далеко не очевидным.

Клинический случай 2

Пациентка М., 39 лет, находилась на стационарном лечении в пульмонологическом отделении с 24.03.2022 по 07.04.2022. Поступила с жалобами на общую слабость, повышение температуры тела, сухой кашель, озноб, боль в горле при глотании. Кожные покровы чистые, температура тела - 37,6 °С, пульс 75 в минуту, АД - 120/80 мм рт.ст., SpO2 при дыхании атмосферным воздухом - 96%, ЧД 18, дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Индекс массы тела - 30,82 кг/м2. При фарингоскопии отмечены гиперемия нёбных дужек, увеличение размеров и отечность нёбных миндалин. Поверхность миндалин покрыта беловатым налетом. Диагноз при поступлении "коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован. Двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония".

При КТ ОГК в день госпитализации на фоне диффузного снижения пневматизации и усиления легочного рисунка в дорсальных отделах легких субплеврально выявлены участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла". Внутригрудные узлы не увеличены. Заключение: картина двусторонней полисегментарной интерстициальной пневмонии с поражением 15% легочной ткани.

При УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями печени; поджелудочная железа обычной формы, повышенной эхогенности.

В клиническом анализе крови: СОЭ - 40 мм/ч, лейкоциты - 11,17×109/л (референсное значение - 4-9×109/л), палочкоядерные нейтрофилы - 0,558×109/л (0,04-0,57×109/л), сегментоядерные нейтрофилы - 4,245×109/л (1,8-6,5×109/л), лимфоциты - 4,57×109/л (1,5-4,0×109/л), моноциты - 1,17×109/л (0,05-0,8×109/л), реактивные лимфоциты и плазматические клетки не обнаружены.

В биохимическом анализе крови: С-реактивный белок 79,28 мг/л (референсное значение 0-6 мг/л). ЛДГ и АСТ в пределах референсных значений.

С помощью ИФА в образцах крови в день поступления на стационарное лечение выявлены антитела класса IgM и IgG к SARS-CoV-2. Антитрепонемные антитела не обнаружены. Результат ПЦР на ДНК ВЭБ - отрицательный. Тест на ВИЧ дал отрицательный результат.

Учитывая клинические и лабораторные данные, пациентке был выставлен заключительный диагноз, совпадающий с диагнозом при поступлении.

Лечение: этиотропное - ремдесивир; антибактериальная терапия - цефтриаксон натрия; патогенетическое - далтепарин натрия, ривароксабан, дексаметазон, ацетилсалициловая кислота; симптоматическое - парацетамол, аскорбиновая кислота, цетилпиридиния хлорид, пантопразол натрия, сесквигидрат, полоскание рта бензидамином, фурацилином и хлоргексидином.

Пациентка выписана из стационара с улучшением самочувствия, ей рекомендовано диспансерное наблюдение.

Обсуждение

Кроме лихорадки и кашля, у пациентов с COVID-19 довольно часто выявляют оториноларингологические симптомы. До 30% из них приходится на боль в горле при глотании [9], а у 2,1% пациентов с COVID-19 выявляют гипертрофию миндалин [10]. Повышение температуры тела и боль в горле также являются симптомами ряда других инфекционных заболеваний, таких как дифтерия, ИМ, краснуха, корь, цитомегаловирусный мононуклеоз, острая ангина, дифтерия, лимфогранулематоз. Для дифференциальной диагностики с этими заболеваниями следует провести бактериологический посев мазка из зева на дифтерию; с помощью ИФА сыворотки крови определить присутствие гетерогенных антител Ig G к каспидному антигену ВЭБ и специфических антител класса Ig M и IgG к ЦМВ; провести ПЦР-тесты на ДНК ВЭБ и РНК ВИЧ. Кроме того, нельзя исключать вероятность коинфицирования - одновременного заражения двумя возбудителями и более.

В первом клиническом случае COVID-19 без рентгенологических изменений в легких, подтвержденном положительным тестом на антиген к SARS-CoV-2, сочетался с ИМ - результатом первичного поражения ВЭБ. Об этом свидетельствовало обнаружение в сыворотке крови IgM к капсидному белку ВЭБ. Для хронической инфекции и ее реактивации характерно присутствие антител к ядерному антигену и IgG к капсидному белку ВЭБ [4, 11]. Дополнительным тестом острой фазы ИМ послужило выявление ДНК ВЭБ методом ПЦР. Полученные данные свидетельствуют о том, что в представленном клиническом случае инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2 не выступило в роли триггера реактивации ВЭБ-инфекции. Хотя это утверждение не является общепринятым [5].

Выявленные у пациента А. клинико-лабораторные признаки были типичными для ИМ и проявились полиаденопатией, обнаруженной при пальпации и рентгенологически, гепатоспленомегалией, умеренным лейкоцитозом, лимфомоноцитозом, присутствием реактивных лимфоцитов в периферической крови и тонзиллитом. Воспаление нёбных миндалин сопровождалось образованием налета, который легко снимался шпателем, что исключает возможность дифтерии. При пленчатой дифтерии зева налет на 2-й день после появления уплотняется и при насильственном отторжении пленки на поверхности миндалин появляются кровоточащие эрозии [12]. Кроме того, в мазке из зева коринебактерии дифтерии не выявлены.

Обращает на себя внимание увеличение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное у пациента А. при КТ ОГК. Ранее сообщения о внутригрудной лимфаденопатии, связанной с ИМ, в основном ограничивались публикациями в научных журналах тематического рубрикатора "Рентгенология и медицинская радиология" [13]. Двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия для COVID-19 нехарактерна [14].

Во 2-м случае у пациентки М. с коронавирусной инфекцией COVID-19, подтвержденной серологически и характерными рентгенологическими изменениями в легких, клинически преобладали симптомы, во многом напоминающие другие инфекционные заболевания, в первую очередь ИМ: лихорадка, боль в горле, гиперемия и гипертрофия нёбных миндалин с белесоватым налетом на поверхности, гепатомегалия, изменения в клеточном составе крови. Вместе с тем лимфатические узлы на шее, в грудной и брюшной полости не были увеличены, отсутствовали основные признаки гематологического синдрома (реактивные лимфоциты и плазматические клетки), характерного для ИМ. Кроме того, не было выявлено серологических маркеров ВЭБ, а ПЦР-тест на ДНК ВЭБ дал отрицательный результат.

ВЭБ широко распространен, его ДНК может присутствовать в плазме и мононуклеарах периферической крови. В некоторых случаях это приводит к развитию ИМ, а также ВЭБ-ассоциированных лимфом, лимфопролиферативных заболеваний, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, солидных опухолей и других заболеваний. При изучении клинической значимости положительного теста на ДНК ВЭБ J.A. Kanakry и соавт. [15] установили, что ДНК вируса выявляют в плазме крови у 99% пациентов с ВЭБ-ассоциированными заболеваниями, тогда как при носительстве ВЭБ без клинических симптомов его ДНК в 69% случаев присутствовала только в мононуклеарах.

Заключение

В связи с наличием у некоторых пациентов с COVID-19 симптоматики, сходной с клиническими проявлениями ИМ, требуется своевременная лабораторная, серологическая и молекулярно-биологическая диагностика этого заболевания, которая включает определение гетерогенных антител IgG к капсидному антигену ВЭБ, а также проведение ПЦР-теста для обнаружения ДНК ВЭБ в плазме крови.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тюняева Н.О., Софронова Л.В. Инфекционный мононуклеоз: этиологические факторы, проблемы диагностики и лечения (научный обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2014. Т. 1, № 3. С. 184-190.

2. Womack J., Jimenez M. Common questions about infectious mononucleosis // Am. Fam. Physician. 2015. Vol. 91, N 6. P. 372-376.

3. Naughton P., Healy M., Enright F. et al. Infectious mononucleosis: diagnosis and clinical interpretation // Br. J. Biomed. Sci. 2021. Vol. 78, N 3. P. 107-116. DOI: https://doi.org/10.1080/09674845.2021.1903683

4. Белова Е.Г., Венгеров Ю.Я. Инфекционный мононуклеоз // Инфекционные болезни : национальное руководство. 3-е изд., перераб., испр. / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. С. 833-840.

5. Соломай Т.В., Семененко Т.А., Филатов Н.Н. и др. Реактивация инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (Herpesviridae: Lymphocryptovirus, HHV-4), на фоне COVID-19: эпидемиологические особенности // Вопросы вирусологии. 2021. Т. 66, № 2. С. 152-161. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-40

6. García-Martínez F.J., Moreno-Artero E., Jahnke S. SARS-CoV-2 and EBV coinfection // Med. Clin. (Engl. Ed.). 2020. Vol. 155, N 7. P. 319-320. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medcle.2020.06.010

7. Kawaura R., Utakata R., Kondo D. et al. A case found to be severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 positive immediately before hospitalization for infectious mononucleosis // Cureus. 2021. Vol. 13, N 11. Article ID e19344. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.19344 PMID: 34909305; PMCID: PMC8653932.

8. Fukuda M., Amano Y., Masumura C. et al. Development of infectious mononucleosis as an unusual manifestation of COVID-19 // Auris Nasus Larynx. 2021. pii: S0385-8146(21)00129-2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.anl.2021.04.005

9. El-Anwar M.W., Eesa M., Mansour W. et al. Analysis of ear, nose and throat manifestations in COVID-19 patients // Int. Arch. Otorhinolaryngol. 2021. Vol. 25, N 3. P. e343-e348. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0041-1730456

10. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 18. P. 1708-1720.

11. De Paschale M., Clerici P. Serological diagnosis of Epstein-Barr virus infection: problems and solutions // World J. Virol. 2012. Vol. 1, N 1. P. 31-43. DOI: https://doi.org/10.5501/wjv.v1.i1.31

12. Ляшенко Ю.И., Павлович Д.А., Финогеев Ю.П. и др. Дифференциальная диагностика дифтерии у взрослых // Журнал инфектологии. 2010. Т. 2, № 4. С. 6-14. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2010-2-4-6-1411

13. Nin C. S., de Souza V.V.S., do Amaral R.H. et al. Thoracic lymphadenopathy in benign diseases: a state of the art review // Respir. Med. 2016. Vol. 112. P. 10-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2016.01.021

14. Mughal M.S., Rehman R., Osman R. et al. Hilar lymphadenopathy, a novel finding in the setting of coronavirus disease (COVID-19): a case report // J. Med. Case Rep. 2020. Vol. 14, N 1. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1186/s13256-020-02452-3

15. Kanakry J.A., Hegde A.M., Durand C.M. et al. The clinical significance of EBV DNA in the plasma and peripheral blood mononuclear cells of patients with or without EBV diseases // Blood. 2016. Vol. 127, N 16. P. 2007-2017. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2015-09-672030

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»