Инфекционный мононуклеоз и инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2*

Резюме

* В статье дан развернутый ответ на клиническую ситуационную задачу 2, опубликованную в журнале "Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение" № 3, 2022.

Представлен клинический разбор случаев COVID-19, сочетанных с острыми респираторными заболеваниями.

Цель исследования - анализ клинических и лабораторных данных пациентов при сочетанной с COVID-19 инфекцией.

У пациента А., инфицированного SARS-CoV-2, без рентгенологического подтверждения поражения легких выявлены острый тонзиллит, полиаденопатия, гепатоспленомегалия, умеренный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз и присутствие реактивных лимфоцитов. С целью дифференциальной диагностики проведены серологические и молекулярно-биологические исследования. Получен положительный результат анализа на антитела IgM к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлена дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВЭБ в плазме крови. Результат определения гетерогенных антител IgG к каспидному антигену ВЭБ - отрицательный.

У пациентки М. с COVID-19 диагноз подтвержден серологическими реакциями и характерными рентгенологическими изменениями в легких. Выявлены клинические симптомы: лихорадка, боль в горле при глотании, гиперемия и гипертрофия нёбных миндалин, гепатомегалия, изменения в клеточном составе крови. Вместе с тем лимфатические узлы на шее, в грудной и брюшной полости не были увеличены, не обнаружено присутствия реактивных лимфоцитов и плазматических клеток. Не выявлены серологические маркеры ВЭБ, а ПЦР-тест на ДНК ВЭБ дал отрицательный результат.

Ключевые слова:инфекционный мононуклеоз; вирус Эпштейна-Барр; COVID-19; тонзиллит; коронавирус SARS-CoV-2

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования, написание текста и его редактирование - Каленчиц Т.И., Кабак С.Л.; сбор материала и его обработка - Рысевец Е.В.

Для цитирования: Каленчиц Т.И., Кабак С.Л. Рысевец Е.В. Инфекционный мононуклеоз и инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 134-138. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-134-138

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) является полиэтиологичным заболеванием, вызываемым различными лимфотропными вирусами, чаще всего вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) - представителем семейства Неrреsviridae [1]. Инфицированность населения этим вирусом примерно 95% [2]. Заболевание чаще всего протекает бессимптомно, однако ВЭБ способен оставаться в организме и реактивироваться при снижении иммунитета.

Триада синонимичных клинических симптомов ИМ включает повышение температуры тела (лихорадка), полиаденопатию и фарингит [3]. Кроме этого, отмечают увеличение нёбных миндалин, точечные кровоизлияния на нёбе, гепатоспленомегалию, умеренный лейкоцитоз и присутствие реактивных лимфоцитов в периферической крови [1-4]. Косвенным признаком ИМ можно считать повышение содержания в крови аминотрансфераз [аланин- (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT)] и органоспецифических печеночных ферментов [лактатдегидрогензы (ЛДГ), урокиназы]. Перечисленные симптомы ИМ встречаются преимущественно у пациентов в возрасте 15-24 лет.

Серологические маркеры активной ВЭБ-инфекции (без клинических проявлений ИМ) выявлены у 80% пациентов с COVID-19 [5]. Авторы полагают, что инфицирование SARS-CoV-2 играет роль триггера реактивации ВЭБ-инфекции, и оба вируса принимают сочетанное участие в развитии интерстициальной пневмонии [5].

В научной литературе имеются единичные публикации, в которых описываются инфицирование одновременно ВЭБ и SARS-CoV-2, клиническая картина ИМ на фоне бессимптомного течения COVID-19 инфекции. F.J. Garcia-Martinez и соавт. представили клинические материалы 19-летней девушки с лихорадкой, билатеральной шейной лимфаденопатией, негнойным фаринготонзиллитом, спленомегалией в мазках со слизистой оболочки носоглотки и в образцах крови выявлены методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК вирусов SARS-CoV-2 и ВЭБ [6].

Еще один случай описали R. Kawaura и соавт. у 20-летней женщины, которая была госпитализирована с лихорадкой и болью в горле. При исследовании сыворотки крови были выявлены IgM- и IgG-антитела к вирусному капсидному антигену ВЭБ, а также ядерный антиген ВЭБ. Инфицирование SARS-CoV-2 подтверждено положительным ПЦР-тестом. При этом типичные симптомы COVID-19 инфекции (в том числе рентгенологические) отсутствовали [7].

Следует также иметь в виду, что при инфицировании SARS-CoV-2 отмечается комплекс симптомов, характерных для ИМ. М. Fukuda и соавт. приводят описание клинических симптомов у 26-летней женщины. У нее были выявлены синдром лихорадки с лимфаденопатией, повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и гипертрофия нёбных миндалин, но гетерогенных антител (IgM к каспидному антигену), подтверждающих первичное инфицирование ВЭБ, не было выявлено. Вместе с тем методом петлевой изотермальной амплификации обнаружены специфические последовательности нуклеиновых кислот нового коронавируса [8].

Для практикующих врачей, особенно терапевтов и первого звена здравоохранения, особый интерес представляют сведения об алгоритме серологической и молекулярно-генетической дифференциальной диагностики ИМ с другими лихорадочными заболевания, в том числе с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), вызываемой SARS-CoV-2 (COVID-19), которые сопровождаются лимфаденопатией, гепатолиенальным синдромом и тонзиллитом.

Цель исследования - анализ клинических и лабораторных данных пациентов при сочетанной с COVID-19 инфекцией.

Клинический случай 1

Пациент А., 19 лет, находился на стационарном лечении в пульмонологическом отделении с 03.04.2022 по 15.04.2022. Поступил с диагнозом "новая коронавирусная инфекция (COVID-19), среднетяжелое течение". Тест на антиген к SARS-CoV-2 от 03.04.2022 положительный.

Считает себя больным на протяжении 4 дней. Против COVID-19 не прививался. Жалобы на слабость и повышение температуры тела до 37,6 °С.

При поступлении: кожные покровы чистые, температура тела - 37,4 °С, пульс 75 в минуту, артериальное давление (АД) - 120/80 мм рт.ст., сатурация кислорода (SpO2) при дыхании атмосферным воздухом - 97%, частота дыхания (ЧД) 18, дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. При осмотре выявлены гиперемия нёбных дужек и гнойный налет на поверхности нёбных миндалин, который снимался шпателем без кровоточивости. При проведении фарингоскопии - гиперемия задней стенки глотки. Через 3 дня после госпитализации появилась боль в горле при глотании. Через 5 дней обнаружено увеличение размеров печени (нижний край располагался на 1 см ниже реберной дуги), пальпировался нижний полюс селезенки. Выявлено увеличение поднижнечелюстных, заднешейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. При пальпации узлы плотной консистенции, подвижные, безболезненные, размером 1-1,5 см. Гепатоспленомегалия подтверждена результатами ультразвукового исследования (УЗИ).

При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) от 03.04.2022 - легочные поля без видимых очаговых и инфильтративных изменений. Солидные узелки полигональной формы размером от 4,5 до 6,0 мм выявлялись с обеих сторон, преимущественно субплеврально справа в S4, S3 и S8, слева в S8. Увеличены в размерах внутригрудные лимфатические узлы: парастернальные, нижние паратрахеальные, пароаортальные и бифуркационные. Заключение: КТ-картина невыраженной внутригрудной лимфаденопатии.

В клиническом анализе крови от 5.04.2022: скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 4 мм/ч, лейкоциты - 15,6×109/л (референсное значение 4-9×109/л), сегментоядерные нейтрофилы - 0,8×109/л (1,8-6,5×109/л), лимфоциты - 13,3×109/л (1,5-4, 0×109/л), моноциты - 1,2×109/л (0,05-0,8×109/л), реактивные лимфоциты - 30% (до 5,0%), плазматические клетки - 0,3×109/л (0-0,095×109/л).

В биохимическом анализе крови: С-реактивный белок 22,2 мг/л (референсное значение 0-6 мг/л), ЛДГ - 436 ед/л (референсное значение - менее 248 ед/л).

При исследовании сыворотки крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) не выявлены антитрепонемные антитела, гетерогенные антитела IgG к каспидному антигену ВЭБ, а также специфические антитела классов IgM и IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ). В ИФА - положительный результат на антитела IgM к ВЭБ, методом ПЦР выявлена ДНК ВЭБ. Результат теста на ВИЧ - отрицательный.

В мазке из зева не выявлены коринебактерии дифтерии, а в образцах мокроты не обнаружены кислотоустойчивые бактерии.

По совокупности клинических и лабораторных данных пациенту был выставлен диагноз "коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован. Инфекционный мононуклеоз, легкое течение"1.

1 Формулировка диагноза приведена в соответствии с временными методическими рекомендациями "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 15 (22.02.2022) (утв. Минздравом России); https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf

Лечение: этиотропное - ремдесивир, амоксицилин/клавулановая кислота, цефтриаксон натрия, моксифлоксацин; патогенетическое - дексаметазон, ацетилсалициловая кислота; симптоматическое - парацетамол, диклофенак, полоскание рта бензидамином, фурацилином и хлоргексидином.

Через 12 дней пациент был выписан из стационара с улучшением самочувствия, рекомендовано диспансерное наблюдение в амбулаторных условиях. Особенность описанного случая состоит в том, что в период пандемии коронавируса при наличии у пациента лихорадки, боли в горле при глотании и положительном тесте на антиген к SARS-CoV-2 диагноз ИМ у врача-терапевта является далеко не очевидным.

Клинический случай 2

Пациентка М., 39 лет, находилась на стационарном лечении в пульмонологическом отделении с 24.03.2022 по 07.04.2022. Поступила с жалобами на общую слабость, повышение температуры тела, сухой кашель, озноб, боль в горле при глотании. Кожные покровы чистые, температура тела - 37,6 °С, пульс 75 в минуту, АД - 120/80 мм рт.ст., SpO2 при дыхании атмосферным воздухом - 96%, ЧД 18, дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Индекс массы тела - 30,82 кг/м2. При фарингоскопии отмечены гиперемия нёбных дужек, увеличение размеров и отечность нёбных миндалин. Поверхность миндалин покрыта беловатым налетом. Диагноз при поступлении "коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован. Двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония".

При КТ ОГК в день госпитализации на фоне диффузного снижения пневматизации и усиления легочного рисунка в дорсальных отделах легких субплеврально выявлены участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла". Внутригрудные узлы не увеличены. Заключение: картина двусторонней полисегментарной интерстициальной пневмонии с поражением 15% легочной ткани.

При УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями печени; поджелудочная железа обычной формы, повышенной эхогенности.

В клиническом анализе крови: СОЭ - 40 мм/ч, лейкоциты - 11,17×109/л (референсное значение - 4-9×109/л), палочкоядерные нейтрофилы - 0,558×109/л (0,04-0,57×109/л), сегментоядерные нейтрофилы - 4,245×109/л (1,8-6,5×109/л), лимфоциты - 4,57×109/л (1,5-4,0×109/л), моноциты - 1,17×109/л (0,05-0,8×109/л), реактивные лимфоциты и плазматические клетки не обнаружены.

В биохимическом анализе крови: С-реактивный белок 79,28 мг/л (референсное значение 0-6 мг/л). ЛДГ и АСТ в пределах референсных значений.

С помощью ИФА в образцах крови в день поступления на стационарное лечение выявлены антитела класса IgM и IgG к SARS-CoV-2. Антитрепонемные антитела не обнаружены. Результат ПЦР на ДНК ВЭБ - отрицательный. Тест на ВИЧ дал отрицательный результат.

Учитывая клинические и лабораторные данные, пациентке был выставлен заключительный диагноз, совпадающий с диагнозом при поступлении.

Лечение: этиотропное - ремдесивир; антибактериальная терапия - цефтриаксон натрия; патогенетическое - далтепарин натрия, ривароксабан, дексаметазон, ацетилсалициловая кислота; симптоматическое - парацетамол, аскорбиновая кислота, цетилпиридиния хлорид, пантопразол натрия, сесквигидрат, полоскание рта бензидамином, фурацилином и хлоргексидином.

Пациентка выписана из стационара с улучшением самочувствия, ей рекомендовано диспансерное наблюдение.

Обсуждение

Кроме лихорадки и кашля, у пациентов с COVID-19 довольно часто выявляют оториноларингологические симптомы. До 30% из них приходится на боль в горле при глотании [9], а у 2,1% пациентов с COVID-19 выявляют гипертрофию миндалин [10]. Повышение температуры тела и боль в горле также являются симптомами ряда других инфекционных заболеваний, таких как дифтерия, ИМ, краснуха, корь, цитомегаловирусный мононуклеоз, острая ангина, дифтерия, лимфогранулематоз. Для дифференциальной диагностики с этими заболеваниями следует провести бактериологический посев мазка из зева на дифтерию; с помощью ИФА сыворотки крови определить присутствие гетерогенных антител Ig G к каспидному антигену ВЭБ и специфических антител класса Ig M и IgG к ЦМВ; провести ПЦР-тесты на ДНК ВЭБ и РНК ВИЧ. Кроме того, нельзя исключать вероятность коинфицирования - одновременного заражения двумя возбудителями и более.

В первом клиническом случае COVID-19 без рентгенологических изменений в легких, подтвержденном положительным тестом на антиген к SARS-CoV-2, сочетался с ИМ - результатом первичного поражения ВЭБ. Об этом свидетельствовало обнаружение в сыворотке крови IgM к капсидному белку ВЭБ. Для хронической инфекции и ее реактивации характерно присутствие антител к ядерному антигену и IgG к капсидному белку ВЭБ [4, 11]. Дополнительным тестом острой фазы ИМ послужило выявление ДНК ВЭБ методом ПЦР. Полученные данные свидетельствуют о том, что в представленном клиническом случае инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2 не выступило в роли триггера реактивации ВЭБ-инфекции. Хотя это утверждение не является общепринятым [5].

Выявленные у пациента А. клинико-лабораторные признаки были типичными для ИМ и проявились полиаденопатией, обнаруженной при пальпации и рентгенологически, гепатоспленомегалией, умеренным лейкоцитозом, лимфомоноцитозом, присутствием реактивных лимфоцитов в периферической крови и тонзиллитом. Воспаление нёбных миндалин сопровождалось образованием налета, который легко снимался шпателем, что исключает возможность дифтерии. При пленчатой дифтерии зева налет на 2-й день после появления уплотняется и при насильственном отторжении пленки на поверхности миндалин появляются кровоточащие эрозии [12]. Кроме того, в мазке из зева коринебактерии дифтерии не выявлены.

Обращает на себя внимание увеличение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное у пациента А. при КТ ОГК. Ранее сообщения о внутригрудной лимфаденопатии, связанной с ИМ, в основном ограничивались публикациями в научных журналах тематического рубрикатора "Рентгенология и медицинская радиология" [13]. Двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия для COVID-19 нехарактерна [14].

Во 2-м случае у пациентки М. с коронавирусной инфекцией COVID-19, подтвержденной серологически и характерными рентгенологическими изменениями в легких, клинически преобладали симптомы, во многом напоминающие другие инфекционные заболевания, в первую очередь ИМ: лихорадка, боль в горле, гиперемия и гипертрофия нёбных миндалин с белесоватым налетом на поверхности, гепатомегалия, изменения в клеточном составе крови. Вместе с тем лимфатические узлы на шее, в грудной и брюшной полости не были увеличены, отсутствовали основные признаки гематологического синдрома (реактивные лимфоциты и плазматические клетки), характерного для ИМ. Кроме того, не было выявлено серологических маркеров ВЭБ, а ПЦР-тест на ДНК ВЭБ дал отрицательный результат.

ВЭБ широко распространен, его ДНК может присутствовать в плазме и мононуклеарах периферической крови. В некоторых случаях это приводит к развитию ИМ, а также ВЭБ-ассоциированных лимфом, лимфопролиферативных заболеваний, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, солидных опухолей и других заболеваний. При изучении клинической значимости положительного теста на ДНК ВЭБ J.A. Kanakry и соавт. [15] установили, что ДНК вируса выявляют в плазме крови у 99% пациентов с ВЭБ-ассоциированными заболеваниями, тогда как при носительстве ВЭБ без клинических симптомов его ДНК в 69% случаев присутствовала только в мононуклеарах.

Заключение

В связи с наличием у некоторых пациентов с COVID-19 симптоматики, сходной с клиническими проявлениями ИМ, требуется своевременная лабораторная, серологическая и молекулярно-биологическая диагностика этого заболевания, которая включает определение гетерогенных антител IgG к капсидному антигену ВЭБ, а также проведение ПЦР-теста для обнаружения ДНК ВЭБ в плазме крови.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тюняева Н.О., Софронова Л.В. Инфекционный мононуклеоз: этиологические факторы, проблемы диагностики и лечения (научный обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2014. Т. 1, № 3. С. 184-190.

2. Womack J., Jimenez M. Common questions about infectious mononucleosis // Am. Fam. Physician. 2015. Vol. 91, N 6. P. 372-376.

3. Naughton P., Healy M., Enright F. et al. Infectious mononucleosis: diagnosis and clinical interpretation // Br. J. Biomed. Sci. 2021. Vol. 78, N 3. P. 107-116. DOI: https://doi.org/10.1080/09674845.2021.1903683

4. Белова Е.Г., Венгеров Ю.Я. Инфекционный мононуклеоз // Инфекционные болезни : национальное руководство. 3-е изд., перераб., испр. / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. С. 833-840.

5. Соломай Т.В., Семененко Т.А., Филатов Н.Н. и др. Реактивация инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (Herpesviridae: Lymphocryptovirus, HHV-4), на фоне COVID-19: эпидемиологические особенности // Вопросы вирусологии. 2021. Т. 66, № 2. С. 152-161. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-40

6. García-Martínez F.J., Moreno-Artero E., Jahnke S. SARS-CoV-2 and EBV coinfection // Med. Clin. (Engl. Ed.). 2020. Vol. 155, N 7. P. 319-320. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medcle.2020.06.010

7. Kawaura R., Utakata R., Kondo D. et al. A case found to be severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 positive immediately before hospitalization for infectious mononucleosis // Cureus. 2021. Vol. 13, N 11. Article ID e19344. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.19344 PMID: 34909305; PMCID: PMC8653932.

8. Fukuda M., Amano Y., Masumura C. et al. Development of infectious mononucleosis as an unusual manifestation of COVID-19 // Auris Nasus Larynx. 2021. pii: S0385-8146(21)00129-2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.anl.2021.04.005

9. El-Anwar M.W., Eesa M., Mansour W. et al. Analysis of ear, nose and throat manifestations in COVID-19 patients // Int. Arch. Otorhinolaryngol. 2021. Vol. 25, N 3. P. e343-e348. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0041-1730456

10. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 18. P. 1708-1720.

11. De Paschale M., Clerici P. Serological diagnosis of Epstein-Barr virus infection: problems and solutions // World J. Virol. 2012. Vol. 1, N 1. P. 31-43. DOI: https://doi.org/10.5501/wjv.v1.i1.31

12. Ляшенко Ю.И., Павлович Д.А., Финогеев Ю.П. и др. Дифференциальная диагностика дифтерии у взрослых // Журнал инфектологии. 2010. Т. 2, № 4. С. 6-14. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2010-2-4-6-1411

13. Nin C. S., de Souza V.V.S., do Amaral R.H. et al. Thoracic lymphadenopathy in benign diseases: a state of the art review // Respir. Med. 2016. Vol. 112. P. 10-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2016.01.021

14. Mughal M.S., Rehman R., Osman R. et al. Hilar lymphadenopathy, a novel finding in the setting of coronavirus disease (COVID-19): a case report // J. Med. Case Rep. 2020. Vol. 14, N 1. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1186/s13256-020-02452-3

15. Kanakry J.A., Hegde A.M., Durand C.M. et al. The clinical significance of EBV DNA in the plasma and peripheral blood mononuclear cells of patients with or without EBV diseases // Blood. 2016. Vol. 127, N 16. P. 2007-2017. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2015-09-672030

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»