Клинические особенности бактериальных кишечных инфекций у людей старше 60 лет (материал для подготовки лекции)
РезюмеЗаболеваемость кишечными инфекциями имеет различную динамику во времени и пространстве. Во всех регионах мира регистрируют как подъемы, так и спады заболеваемости среди всех возрастных групп населения. В мире каждый год регистрируют около 2,5 млрд случаев острых кишечных инфекций. В России на протяжении последнего десятилетия наблюдается устойчивый уровень заболеваемости острыми кишечными инфекциями со среднемноголетним показателем 555,42 на 100 тыс. населения. Рассмотрены клинические особенности сальмонеллеза, шигеллеза и кампилобактериоза у людей старше 60 лет. У пациентов этой возрастной группы чаще формируются патологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова:острые кишечные инфекции; сальмонеллез; шигеллез; кампилобактериоз
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция, сбор материала, написание текста - Епифанцева Н.В., Калинина Э.Н.; сбор материала, дизайн обзора - Чупрова Г.А.; редактирование - Емельянова А.Н.
Для цитирования: Епифанцева Н.В., Емельянова А.Н., Калинина Э.Н., Чупрова Г.А. Клинические особенности бактериальных кишечных инфекций у людей старше 60 лет (материал для подготовки лекции) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 112-117. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-112-117
Кишечные инфекции - это большая группа заболеваний, объединенная фекально-оральным механизмом передачи и клиническими проявлениями в виде лихорадочно-интоксикационного синдрома и поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Острые кишечные инфекции (ОКИ) стабильно занимают 2-е место в общей структуре инфекционной и паразитарной заболеваемости. Заболеваемость кишечными инфекциями имеет различную динамику во времени и пространстве. Во всех регионах мира регистрируют как подъемы, так и спады заболеваемости среди всех возрастных групп населения [1-3]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно выявляют около 2,5 млрд случаев ОКИ.
В России на протяжении последнего десятилетия наблюдается устойчивый уровень заболеваемости ОКИ со среднемноголетним показателем 555,42 на 100 тыс. населения [4]. Несмотря на ежегодные высокие показатели заболеваемости, отмечают стабильную динамику регресса заболеваемости сальмонеллезом, шигеллезом и роста числа случаев кампилобактериоза [4, 5], что соответствует этиологической структуре ОКИ в странах Европы и Америки, где среди кишечных патогенов преобладают сальмонеллы, шигеллы, энтерогеморрагические кишечные палочки, кампилобактер [6].
Если случаи сальмонеллеза регистрируют среди всех возрастных групп взрослых, то шигеллезом болеют преимущественно люди старше 40 лет. При лабораторном исследовании у пациентов с шигеллезом выделяют представителей всех 4 видов с наибольшим удельным весом шигелл Зонне. Спектр серологических вариантов сальмонелл разнообразен [7, 8].
Известно, что в ходе воспалительного процесса патогенные микроорганизмы могут взаимодействовать с условно-патогенной микрофлорой кишечника, вступая в симбиотические связи. В результате такое взаимоотношение ассоциантов в кишечном биоценозе приводит к суммированию патогенных свойств и взаимному усилению факторов вирулентности [9-11].
Значимость проблемы ОКИ связана не только с их повсеместным распространением, но и с частотой неблагоприятных последствий в результате перенесенного заболевания. По опубликованным данным, у пациентов как в период разгара заболевания, так и в реконвалесценции, независимо от схем проведенного лечения, могут формироваться патологические изменения в ЖКТ. В первую очередь это дисбиоз кишечника, поражение поджелудочной железы, функциональные нарушения со стороны ЖКТ, синдром мальабсорбции и т.д. [12]. Установлено, что у 66,9% взрослых пациентов, перенесших сальмонеллез, на протяжении 120 дней сохраняются гиперпролиферативная активность энтероцитов, замедленная репарация слизистой оболочки кишечника. На этом фоне происходит формирование, нередко через длительный промежуток времени (1 год - 5 лет), хронического колита, синдрома раздраженного кишечника, дискинезии желчевыводящих путей и пр. [12-14].
Предрасполагающие факторы развития патологии ЖКТ: женский пол, молодой и средний возраст, склонность к психосоматическим расстройствам, устойчивые стрессы, применение антибактериальных препаратов; в клинической картине перенесенного заболевания - отсутствие рвоты и затянувшаяся диарея после перенесенной инфекции [14-17]. В когорте людей преклонного возраста кишечные инфекции занимают особое место, так как для этой возрастной группы характерны дегенеративные изменения органов и тканей, что определяет снижение барьерной функции организма и способствует беспрепятственному проникновению патогенов с развитием инфекционного процесса [18].
Цель исследования - описание особенностей развития инфекционного процесса сальмонеллеза, шигеллезов и кампилобактериоза у людей старше 60 лет.
Сальмонеллез - довольно распространенная ОКИ у взрослого населения, является зооантропонозом с преимущественно пищевым путем передачи возбудителя. Наиболее часто причиной сальмонеллеза является употребление в пищу блюд из куриного мяса, яиц. Развитие инфекционного процесса зависит от заражающей дозы, вирулентности микроорганизма и иммунологической реактивности макроорганизма. В клинической классификации выделяют гастроинтестинальную, генерализованную формы и бактерионосительство. Клиническая картина проявляется лихорадочно-интоксикационным синдромом, поражением ЖКТ, обезвоживанием. У взрослых инфекционный процесс в большинстве случаев характеризуется легким течением и выздоровлением [19]. У пациентов старше 60 лет сальмонеллезная инфекция протекает преимущественно в гастроинтестинальной форме со среднетяжелым течением, но может быть и развитие генерализованной септической формы. Это обусловлено коморбидностью и наличием сопутствующей патологии сердечно-сосудистой, мочевыводящей и гепатобилиарной систем. Процесс манифестирует лихорадочно-интоксикационным синдромом с максимальным подъемом температуры тела уже в первые сутки болезни, при этом в 1/3 случаев отмечают афебрильное течение болезни. Диспептический синдром более выражен и проявляется тошнотой, рвотой, болью в животе и диареей до 10 раз в сутки. Гастроэнтероколитический вариант сальмонеллеза также характерен для данной группы пациентов. Наличие синдрома колита утяжеляет течение инфекционного процесса, что проявляется в формировании катарального, эрозивного или катарально-геморрагического проктосигмоидита, и как следствие этого - затяжное течение сальмонеллеза с длительностью репарации толстой кишки до 90-120 дней [20]. На этом фоне повышается риск развития осложнений, в том числе и рака прямой кишки. Клиническая симптоматика дисфункции ЖКТ устойчиво сохраняется в среднем около 6-10 сут, изредка увеличиваясь до 2 нед. В 15% всех случаев в общем анализе крови наблюдается лейкопения.
Среди осложнений наиболее часто встречается обезвоживание, в отдельных случаях - инфекционно-токсический шок, острое повреждение почек [21, 22]. Панкреатит - еще одно непростое заболевание, триггером развития которого является течение затяжного или хронического сальмонеллеза, в хронической форме может стать фактором риска протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
При моделировании экспериментальной сальмонеллезной инфекции у мышей (длительном инфицировании поджелудочной железы S. typhimurium) выявлены воспалительные, фиброзные и эпителиальные реакции, аналогичные хроническому панкреатиту у людей. Колонизация поджелудочной железы S. typhimurium in vivo приводила к их взаимодействию с ацинарными клетками поджелудочной железы, а в опыте in vitro сальмонеллы проникали в ацинарные клетки поджелудочной железы.
Таким образом, сальмонеллез может провоцировать формирование панкреатита, что является значимым фактором в развитии аденокарциномы поджелудочной железы [19]. В связи с этим определение уровня липазы в сыворотке крови является важным прогностическим критерием течения инфекционного процесса [23]. Известно, что рак толстой кишки - основная причина заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний пациентов в возрастной группе старше 60 лет. В то же время показано, что среди наиболее распространенных сероваров сальмонелл именно S. enteritidis играет значимую роль в развитии опухоли толстой кишки с преимущественным поражением восходящего и поперечного отделов, но она имеет низкую степень злокачественности [19].
Шигеллез - бактериальная антропонозная кишечная инфекции, вызываемая представителями рода шигелл. В клинической картине выделяют гастроэнтероколитический, гастроэнтеритический и колитический варианты с легким, среднетяжелым и тяжелым течением. У взрослых шигеллез протекает преимущественно по колитическому варианту с выраженной картиной дистального колита, гемоколита, развивающегося на 2-3-е сутки с момента начала развития инфекционного процесса. Лихорадочно-интоксикационный синдром предшествует клинической картине поражения кишечника и имеет слабо или умеренно выраженную симптоматику с непродолжительным субфебрилитетом длительностью до 2-3 сут в зависимости от тяжести течения. В случаях нарушения диеты, употребления алкогольных напитков, неверно выбранной терапевтической тактики, снижения иммунологической реактивности макроорганизма возможно формирование рецидивирующего течения острого шигеллеза или заболевание принимает затяжной характер с длительным бактериовыделением, наличием стойкого воспалительного (до 1,5-3 мес) процесса в толстой кишке [24].
Осложнения встречаются редко и больше характерны для людей старше 60 лет, иммунокомпрометированных пациентов. Клиническая картина шигеллеза у них имеет ряд особенностей, что связано со сниженной резистентностью к возбудителю, коморбидностью и наличием сопутствующей патологии: хронических заболеваний ЖКТ, эндокринной, сердечно-сосудистой систем. Необходимо отметить, что заболевание у данной категории пациентов протекает по гастроэнтероколитическому варианту, преимущественно в среднетяжелой форме на фоне слабовыраженного интоксикационного синдрома с субфебрильной или нормальной температурой тела. Гастроэнтероколитический синдром имеет яркую, нетипичную для шигеллеза клиническую картину и сопровождается тошнотой, рвотой, обильным водянистым стулом, схваткообразной болью по ходу кишечника, в то время как колитический синдром (тенезмы, ложные позывы на дефекацию, "ректальный плевок") встречается значительно реже, по данным некоторых авторов, не более чем в 11% случаев [8].
В результате формирования дегенеративных процессов в слизистой оболочке дистального отдела ЖКТ, кишечных нейронах, глиальных клетках повышается риск развития постинфекционных симптомов, в том числе синдрома раздраженного кишечника [25, 26]. Необходимо учитывать, что у пациентов с гемоколитом в 50% случаев проведение бактериологического исследования фекалий безрезультатно, а для повышения диагностической эффективности целесообразно применять метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Значительная доля шигелл имеет устойчивость к ≥2 антибиотикам, в том числе S. flexneri обладает резистентностью к ципрофлоксацину, что значительно сужает выбор антибактериальной терапии [27, 28].
Кампилобактериоз - острая бактериальная зоонозная антропургическая инфекционная болезнь, характеризуется интоксикационным и диспептическим синдромами, в редких случаях могут развиваться генерализованные формы. Campylobacter является наиболее частой бактериальной причиной гастроэнтерита в странах как с высоким, так и с низким уровнем доходов, превышая в некоторых регионах (страны Европы, Западная Америка) частоту регистрации сальмонеллеза и шигеллеза [29, 30]. При этом необходимо отметить, что данному заболеванию подвержены люди молодого возраста, инфекция обычно проходит самостоятельно, лечение антибиотиками не требуется, смертность низкая [31], хотя необходимо отметить, что заболевание у взрослых протекает значительно тяжелее, с более выраженной симптоматикой и более частыми осложнениями по сравнению с детьми. При иммунодефицитных состояниях отмечают персистенцию бактерий с хронизацией инфекционного процесса [32].
Кампилобактерная инфекция у взрослых не имеет ярко выраженного лихорадочно-интоксикационного синдрома. Синдром поражения ЖКТ выявляют в 98,5% случаев, который проявляется рвотой, болью в животе; у 8% пациентов отмечаются спазм, тенезмы, болезненность сигмовидного отдела толстой кишки. Наличие и степень выраженности гемоколита опосредованно свидетельствуют о вирулентности микроорганизма [33, 34]. Выздоровление наступает на 6-9-й день болезни. В редких случаях заболевание протекает тяжело, с ярко выраженным интоксикационным синдромом, неврологическими проявлениями в виде делирия, менингизма, полиорганным поражением: сердечно-сосудистые нарушения, острое повреждение почек, печени, поджелудочной железы [35]. На фоне перенесенной инфекции могут развиваться аутоиммунные процессы, проявляющиеся синдромом Гийена-Барре, Миллера-Мишера, реактивным артритом [36]. Основными серотипами кампилобактера, провоцирующими синдром Гийена-Барре, являются HS:19 и HS:41. Реактивные артриты встречаются в 2,6-45% случаев и ассоциируются с C. jejuni [37, 38].
Таким образом, ОКИ бактериальной природы сохраняют свою актуальность среди взрослого населения и приобретают особую значимость у людей старше 60 лет.
ЛИТЕРАТУРА
1. Брико Н.И., Покровский Н.И. Глобализация и эпидемический процесс // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2010. Т. 15, № 4. С. 4-10. DOI: https://doi.org/10.17816/EID40438
2. Савилов Е.Д. Техногенное загрязнение окружающей среды - новый фактор риска инфекционной патологии // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2011. Т. 16, № 2. С. 4-8. DOI: https://doi.org/10.17816/EID40521
3. Шайхиева Г.М., Ефимов Г.Е., Кайданек Т.В., Кучимова Н.А., Сенькина Е.В., Петрова Н.А. и др. Эпидемиологическая ситуация по острым кишечным инфекциям на территориях республики Башкортостан, отличных по антропогенным нагрузкам // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013. Т. 1, № 89. С. 152-159.
4. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году : Государственный доклад. Москва : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. 340 с. ISBN 978-5-7508-1910-2.
5. Онищенко Г.Г. Влияние состояния окружающей среды на здоровье населения. Нерешенные проблемы и задачи // Гигиена и санитария. 2003. № 1. С. 6-7.
6. Bless P.J., Muela Ribera J., Schmutz C., Zeller A., Mäusezahl D. Acute gastroenteritis and campylobacteriosis in Swiss primary care: the viewpoint of general practitioners // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 9. Article ID e0161650. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161650
7. Егорова С.А., Сатосова Н.В., Любимова А.В., Кицбабашвили Р.В., Борухович Л.С., Потапова Е.В. и др. Этиологическая структура сальмонеллезов и характеристика чувствительности к антимикробным препаратам возбудителей, выделенных от пациентов, получавших амбулаторную медицинскую помощь // МедиАль. 2018. Т. 22, № 2. С. 43-47.
8. Иоанниди Е.А., Попов С.Ф., Александров О.В. Клинико-эпидемиологические особенности шигеллеза у пациентов пожилого возраста // Вестник ВолгГМУ. 2017. Т. 2, № 62. С. 134-135. DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2017-2(62)-134-135 URL: https://www.volgmed.ru/uploads/journals/articles/1499683456-vestnik-2017-2-2948.pdf
9. Малыш Н.Г., Холодило Е.В., Чемич Н.Д., Зарицкий А.М. Этиологическая структура и особенности межмикробных отношений доминирующих возбудителей острых кишечных инфекций в северо-восточном регионе Украины // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015. № 4 (83). С. 41-48.
10. Карпов И.А., Качанко Е.Ф. Стафилококковая инфекция: клинические аспекты и перспективы // Медицинские новости. 2005. № 9. С. 53-56.
11. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., Хуснутдинова Л.М. Межбактериальные взаимодействия // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. № 4. С. 3-8.
12. Григорович М.С. Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта и особенности исходов при острых кишечных инфекциях // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012. Т. 17, № 3. С. 56-59. DOI: https://doi.org/10.17816/EID40674
13. Borovskaya T.F., Timoshin S.S., Mokretsova E.V. Characteristics of cells proliferation of large intestine mucous membrane in infection colitis of different stages // 5th International Symposium on Inflammatory Bowel Diseases. Jerusalem, 1997. P. 49.
14. Neal J.R., Barker L., Spiller R.C. Prognosis in post-infective irritable bowel syndrome 6 a six follow up study // Gut. 2002. Vol. 51, N 3. P. 410-413.
15. Tornblom H., Holmvall P., Svenungsson B. Gastrointestinal symptoms after infectious diarrhea: a five-year follow-up in a Swedish cohort of adults // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5, N 4. P. 461-464.
16. Lehler J.K., Lichtenstein G.R. Irritable bowel syndrome // Emedicine. 2007. Vol. 8. P. 1112-1119.
17. Marshall J.K., Thabane M., Borgaonkar M.R. et al. Postinfectious irritable bowel syndrome after a food-borne outbreak of acute gastroenteritis attributed to a viral pathogen // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5, N 4. P. 457-460.
18. Бухарин О.В., Коган Ю.Д., Бурмистрова А.Л. Сальмонеллы и сальмонеллезы. Екатеринбург, 2000. 254 с. ISBN 5-7691-0955-2.
19. Mughini-Gras L., Schaapveld M., Kramers J., Mooij S., Neefjes-Borst E.A. et al. Increased colon cancer risk after severe Salmonella infection // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 1. Article ID e0189721. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189721
20. Мокрецова Е.В., Боровская Т.Ф. Поражение слизистой оболочки дистальных отделов толстой кишки при сальмонеллезе в динамике болезни по данным эндоскопического и патоморфологического исследований // Проблема инфекции в клинической медицине : Тезисы докладов научной конференции и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням / под ред. Ю.В. Лобзина и др. Санкт-Петербург, 2002. С. 217.
21. Бондаренко А.Л., Утенкова Е.О., Жуйкова В.И., Красных А.Н., Любезнова О.Н. Особенности течения сальмонеллеза у лиц пожилого и старческого возраста // Вятский медицинский вестник. 2002. № 2. С. 12-15.
22. Кафтырева Л.А., Кожухова Е.А. Течение острой кишечной инфекции, вызванной S. enteritidis, у взрослых и характеристика циркулирующих в Санкт-Петербурге штаммов // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2009. Т. 11, № 3. С. 94-102.
23. Lorenzoni L., Belloni A., Sassi F. Health-care expenditure and health policy in the USA versus other high-spending OECD countries // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9937. Р. 83-92. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60571-7 URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24993914/
24. Малый В.П., Волобуева О.В., Лядова Т.И. Шигеллез // Вестник Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина. Серия: Медицина. 2008. Т. 15, № 797. С. 150-167.
25. Ji S., Park H., Lee D., Song Y.K., Choi J.P. et al. Post-infectious irritable bowel syndrome in patients with Shigella infection // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 20. P. 381-386. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2005.03574.x URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15740480/
26. Coron E., Flamant M., Aubert P., Wedel T., Pedron T. et al. Characterisation of early mucosal and neuronal lesions following Shigella flexneri infection in human colon // PLoS One. 2009. Vol. 4, N 3. Article ID e4713. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004713 URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0004713
27. von Seidlein L., Kim D.R., Ali M., Lee H., Wang X. et al. A multicentre study of Shigella diarrhoea in six Asian countries: disease burden, clinical manifestations, and microbiology // PLoS Medicine. 2006. Vol. 3, N 9. Article ID e353. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030353 URL: https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0030353
28. Pazhani G.P., Sarkar B., Ramamurthy T., Bhattacharya S.K., Takeda Y. et al. Clonal multidrug-resistant Shigella dysenteriae type 1 strains associated with epidemic and sporadic dysenteries in eastern India // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. Vol. 48, N 2. P. 681-684. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.48.2.681-684.2004 URL: https://www.researchgate.net/publication/8904240
29. Guzman-Herrador B., Carlander A., Ethelberg S., De Blasio B.F., Kuusi M., Lund V. et al. Waterborne outbreaks in the Nordic countries, 1998 to 2012 // Euro Surveill. 2015. Vol. 20, N 24. Article ID e21160. DOI: https://doi.org/10.2807/1560-7917.es2015.20.24.21160 URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26111239/
30. Kaakoush NO., Castaño-Rodríguez N., Mitchell H.M., Man S.M. Global epidemiology of campylobacter infection // Clin. Microbiol. Rev. 2015. Vol. 28, N 3. P. 687-720. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00006-15 URL: https://www.researchgate.net/publication/278043013_Global_Epidemiology_of_Campylobacter_Infection
31. Ternhag A., Törner A., Svensson A., Giesecke J., Ekdahl K. Mortality following Campylobacter infection: a registry-based linkage study // BMC Infect. Dis. 2005. Vol. 5. P. 70. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-5-70 URL: https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2334-5-70
32. Бехтерева М.К., Ныркова О.И., Сиземов А.Н. Кампилобактериоз // Педиатр. 2012. Т. 3, № 3. С. 102-109.
33. Mortensen N., Jonasson S.A., Lavesson I.V., Emberland K.E., Litleskare S. et al. Characteristics of hospitalized patients during a large waterborne outbreak of Campylobacter jejuni in Norway // PLoS One. 2021. Vol. 16, N 3. Article ID e0248464. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248464 URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0248464
34. Tracz D.M., Keelan M., Ahmed-Bentley J., Gibreel A., Kowalewska-Grochowska K., Taylor D.E. pVir and bloody diarrhea in Campylobacter jejuni enteritis // Emerg. Infect. Dis. 2005. Vol. 11, N 6. P. 838-843. DOI: https://doi.org/10.3201/eid1106.041052 URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15963277/
35. Горелов А.В. Кампилобактериоз у детей // Инфекционные болезни. 2004. Т. 2, № 3. С. 80-82.
36. Nachamkin I. Chronic effects of Campylobacter infections // Microbes Infect. 2002. Vol. 4, N 4. P. 399-403. DOI: https://doi.org/10.1016/S1286-4579(02)01553-8 URL: https://www.researchgate.net/publication/11433736_Chronic_effects_of_Campylobacter_infection
37. Humphrey T., O’Brien S., Madsen M. Campylobacters as zoonotic pathogens: a food production perspective // Int. J. Food Microbiol. 2007. Vol. 117, N 3. P. 237-257. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2007.01.006 URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17368847/
38. Ефимочкина Н.Р. Оценка роли бактерий рода Campylobacter в возникновении пищевых токсикоинфекций и современные методы обнаружения возбудителя // Вопросы питания. 2015. № 6. С. 5-18.