Цирроз печени HCV-этиологии: возможности этиотропной терапии препаратами прямого противовирусного действия

Резюме

Цирроз печени (ЦП) занимает 5-е место в структуре заболеваний, снижающих продолжительность жизни у людей трудоспособного возраста в России. Показатель летальности за 1 год может достигать 80% при декомпенсации цирроза.

Цель исследования - оценка клинико-лабораторных и инструментальных данных у пациентов с ЦП в исходе хронического гепатита С после курса противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия.

Материал и методы. В исследование включены данные с 2018 по 2021 г. Под наблюдением находились 39 пациентов с ЦП, панцитопениями в исходе хронического гепатита С, получавшие противовирусную терапию препаратами прямого противовирусного действия за счет средств обязательного медицинского страхования. Были проанализированы биохимический, вирусологический ответы. В программу включены пациенты с различными генотипами хронического гепатита С на стадии компенсированного ЦП класс А по Чайлду-Пью (5-6 баллов).

Результаты и обсуждение. После проведенного лечения с высокой степенью доказательности (р<0,05) зафиксирован прирост тромбоцитов, получен биохимический ответ - снижение уровня аминотрансфераз (аланин- и аспартатаминотрансфераз) с 4-й недели противовирусной терапии. По завершении курса терапии у всех наблюдаемых пациентов достигнут устойчивый вирусологический ответ, оцененный через 12 и 24 нед после окончания терапии. Получены данные об обратной динамике фибротического процесса.

Заключение. Препараты прямого противовирусного действия доказали свою безопасность у пациентов с компенсированным ЦП, ни один из пациентов не прекратил терапию из-за развития тяжелых нежелательных явлений.

Ключевые слова:цирроз печени; хронический гепатит С; препараты прямого противовирусного действия; обратная динамика фиброза

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Саранская Я.Е., Киселева Л.М.; сбор и обработка материала - Саранская Я.Е.; статистическая обработка, написание текста - Саранская Я.Е., Киселева Л.М.; редактирование - Киселева Л.М.

Для цитирования: Саранская Я.Е., Киселева Л.М. Цирроз печени HCV-этиологии: возможности этиотропной терапии препаратами прямого противовирусного действия // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 72-76. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-72-76

Цирроз печени (ЦП) в исходе хронического вирусного гепатита С (ХГС) занимает лидирующую позицию в структуре смертности больных с заболеваниями печени [1, 2]. На начальных стадиях компенсированный ЦП (класс А по Чайлду-Пью) может протекать бессимптомно и обнаруживаться случайно при обращениях за медицинской помощью. Учитывая этот компонент течения, заболеваемость компенсированным ЦП остается до конца недооцененной. Первые клинические проявления цирроза возникают на далеко зашедшей стадии болезни - при декомпенсации и нарушении функции печени (асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночная энцефалопатия, повышение уровня билирубина и трансаминаз), благодаря чему статистические данные о заболеваемости в этой группе пациентов более точные [3, 4]. Поэтому важной задачей остается выявление пациентов с компенсированным ЦП, поскольку они подвержены риску прогрессирования заболевания без соответствующего лечения и наблюдения. Скорость данной трансформации составляет от 5 до 7% в год [5]. Как правило, на поздних стадиях ЦП - необратимое заболевание, но на компенсированной стадии при ранней диагностике после лечения основного заболевания возможно обратное развитие фиброза, благодаря чему можно предотвратить более 1 млн смертей ежегодно [5, 6]. После клинического дебюта декомпенсированной стадии ЦП (класс С по Чайлду-Пью) продолжительность жизни пациента без лечения составляет примерно 1,8 года [6, 7].

ЦП развивается часто у пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В или употребляющих алкоголь, чаще у мужчин [8, 9]. ЦП в исходе ХГС встречается с частотой 312 случаев на 100 тыс. населения, по данным Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) [5, 10]. Показатель пораженности ЦП в Российской Федерации один из наиболее высоких в мире, страна занимает 4-е место после Украины, Беларуси и Литвы. Декомпенсированный ЦП в России в 1990 г. диагностирован у 130 человек на 100 тыс. населения, в 2017 г. - у 238, для компенсированного ЦП показатель заболеваемости составил 1521 человек в 1990 г. с приростом до 2253 человек на 100 тыс. населения в 2017 г. [11].

Основным этиологическим фактором в развитии ЦП является вирус гепатита С, после инфицирования которым у 15-20% заболевших через 20-30 лет развивается декомпенсированный ЦП [6, 12]. Доля пациентов с ЦП (стадия фиброза F4 по шкале METAVIR) в исходе ХГС в 2017 г., нуждающихся в назначении противовирусной терапии (ПВТ) ХГС по жизненным показаниям, составила 13,1% (10,8-15,3%) [12].

ЦП занимает 5-е место в структуре заболеваний, снижающих продолжительность жизни у людей трудоспособного возраста в России [13]. Показатель летальности за 1 год может достигать 80% при декомпенсации цирроза, увеличивая таким образом смертность [7]. Во всем мире ЦП различной этиологии вызвал более 1,32 млн смертей в 2017 г. (около 440 тыс. летальных исходов среди женщин и 883 тыс. у мужчин, что составило 2,4% общего числа смертей) [11]. По данным некоторых авторов, показатель смертности от ЦП в мире составляет 22,0 на 100 тыс. человек [5, 14].

Цель исследования - оценка клинико-лабораторных и инструментальных данных у пациентов с ЦП в исходе ХГС после курса ПВТ препаратами прямого противовирусного действия.

Материал и методы

В исследование включены 39 пациентов с ЦП в исходе ХГС, которые получали ПВТ препаратами прямого противовирусного действия по различным схемам [(омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир (Викейра Пак); глекапривир + пибрентасвир (Мавирет); софосбувир и даклатасвир в сочетании с рибавирином] курсом от 8 до 16 нед, согласно клиническим рекомендациям и стандартам лечения [15] в период с 2018 по 2021 г. Анализировали биохимические, вирусологические параметры пациентов в динамике. Диагноз ЦП выставлен на основании инструментальных и лабораторных методов исследования - стадию фиброза печени оценивали неинвазивным методом на аппарате FibroScan Compact 530 с ультразвуковыми датчиками (М+ и XL+), Echosens, Франция.

В исследуемый временной интервал действовало распоряжение Министерства здравоохранения и социального благополучия Ульяновской области "О мероприятиях, направленных на совершенствование оказания специализированной медицинской помощи больным хроническим гепатитом С" (уровень 2), согласно которому осуществлялась терапия препаратами прямого противовирусного действия за счет средств обязательного медицинского страхования. В программу были включены пациенты с хроническим гепатитом, вызванным вирусом гепатита С различных генотипов, на стадии компенсированного ЦП [класс А по Чайлду-Пью (5-6 баллов)]. Критерием исключения из программы стала декомпенсация ЦП с невозможностью медикаментозной коррекции состояния пациента до старта ПВТ - класс С по Чайлду-Пью (с 10 баллов). Наличие у инфицированных вирусом гепатита С коинфекции гепатита В не являлось причиной исключения из программы ПВТ.

При статистической обработке материала использовали программы MS Office. Статистические показатели представлены средними величинами и медианами, доверительный интервал 95%. Для расчета достоверности сравниваемых групп применяли непарный критерий Стьюдента.

Результаты

Распределение пациентов по полу было следующим: 23 (58,97%) мужчины, 16 (41,03%) женщин. Преобладали люди трудоспособного возраста до 59 лет (71,79%), однако в группе женщин больше половины пациенток в возрасте от 60 до 69 лет (9; 56,25%); у мужчин преобладали пациенты в возрасте 40-49 лет (11; 47,82%). Избыточную массу тела имели 19 (82,6%) мужчин и 12 (75%) женщин. Нормальная масса тела была у 4 мужчин и 4 женщин (17,65 и 25% соответственно).

Длительность течения заболевания учитывали с момента подтверждения диагноза ХГС [обнаружение РНК вируса гепатита С методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)], несмотря на наличие давности возможного фактора риска инфицирования у больного. Фиксированная длительность течения составила менее 5 лет у половины пациентов: 8 (50%) женщин и 10 (43,48%) мужчин, несмотря на продвинутую стадию болезни. У остальных пациентов ЦП сформировался от 5 до 20 лет. Длительность заболевания более 20 лет диагностирована у 1 (6,25%) женщины и 4 (17,39%) мужчин.

В анамнезе у 5 (12,82%) пациентов - использование схем, содержащих интерферон (ИФН) в сочетании с рибавирином (РБВ), из них 3 женщины (18,75% общего числа женщин) и 2 (8,7%) мужчин. Данные пациенты принимали препарат Мавирет, из них у 2 длительность терапии составила 16 нед; кроме того, данная схема применялась у 4 пациентов (всего 9 человек - 23,08%) длительностью 8 нед; схему терапии препаратом Викейра Пак получали 23 (58,97%) пациента длительностью 12 нед; софосбувир + даклатасвир + РБВ принимали 7 (17,95%) пациентов длительностью 12 нед. Все пациенты завершили назначенный курс с достижением вирусологического ответа через 12 и 24 нед. Стадия фиброза печени F4 по шкале METAVIR (в килопаскалях, кПа) установлена у всех пациентов; диапазон показателя у женщин варьировал от 16,1 до 46,6 кПа, у мужчин - от 13,0 до 53,7 кПа. В обеих группах пациентов преобладала минимальная и умеренная степень биохимической активности процесса у 18 (46,15%) и 15 (38,47%) пациентов, высокая степень активности у 6 (15,38%) человек.

Распределение пациентов в зависимости от выявленного генотипа вируса представлено в табл. 1. У большинства больных был определен генотип 1b вируса гепатита С.

Все пациенты имели жалобы диспептического и астено-вегетативного характера. Из сопутствующей патологии преобладало поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 54,55% случаев (от общего числа коморбидных заболеваний); на 2-м месте по частоте - поражение сердечно-сосудистой системы (19%). Поражение ЖКТ отмечено у 65% мужчин и у 42% женщин; патология сердечно-сосудистой системы зарегистрирована у 9% мужчин и у 24% женщин. Коинфекция хроническим гепатитом В выявлена у 1 пациента. Стеатоз печени разной степени выраженности обнаружен у 9 (39,13%) мужчин и 5 (31,25%) женщин. Варикозное расширение вен пищевода различной степени выраженности было у 11 больных:(5 (31,25%) женщин и 6 (26,09%) мужчин,. Отличительная черта пациентов с ЦП - наличие панцитопении как одного из проявлений ЦП на старте терапии ХГС [у всех пациентов до старта ПВТ отмечено снижение уровня тромбоцитов менее 180×109/л; у 6 пациентов (15,38%) диагностирована анемия, из которых 1 мужчина (4,35%); у 10 пациентов (25,64%) выявлена лейкопения - из них 7 (43,75%) женщин и 3 (13,04%) мужчины].

На фоне проводимой ПВТ уже на 4-й неделе лечения зафиксирован прирост тромбоцитов, лейкоцитов у всех пациентов. Получен биохимический ответ - снижение уровня аминотрасфераз [аланин- (АЛТ), аспартатаминотрансфераз (АСТ)] с 4-й недели ПВТ, а также увеличение уровня общего билирубина и его фракций, снижение протромбина по Квику (табл. 2). Данные изменения сохраняются и на этапе завершения терапии. Увеличение уровня общего билирубина и соответственно его фракций более выражено у пациенток на фоне терапии препаратом Мавирет, у которых отмечались повышенная масса тела и конкременты в желчном пузыре, обнаруженные на ультразвуковом исследовании (УЗИ) брюшной полости. Положительную динамику в лабораторных исследованиях можно объяснить элиминацией вируса из организма на фоне ПВТ.

По завершении курса терапии, независимо от схемы ПВТ, длительности лечения, сопутствующей патологии, наличия предшествующего опыта терапии ИФН-содержащими препаратами в сочетании с РБВ, у наблюдаемых пациентов вирусологический ответ достигнут в 100%, что соответствует исследованиям в разных странах мира [16, 17]. Мало опубликованных данных о динамике фиброза печени после получения устойчивого вирусологического ответа [18]. В проведенном исследовании у 6 пациентов было выполнено повторное определение стадии фиброза печени, получены данные об обратной динамике фибротического процесса с 46,6 до 13,6 кПа; с 21,4 до 14,8 кПа; с 16,1 до 10,8 кПа; с 21,0 до 9,3 кПа; с 30,3 до 28,5 кПа; с 20,8кПа до 18,0кПа (соответственно).

Заключение

Тенденции современной ПВТ направлены на достижение устойчивого вирусологического ответа, гистологической ремиссии и уменьшение длительности курса приема препаратов. Полученные результаты соответствуют данным мировой статистики о преобладании ЦП у мужчин трудоспособного возраста [11]. Продвинутая стадия ЦП, диагностированная в течение менее 5 лет от подтверждения HCV-инфекции, свидетельствует о поздней постановке основного диагноза, приведшего к поражению печени. Препараты прямого противовирусного действия [омбитасвир/паритапревир/ ритонавир + дасабувир (Викейра Пак); глекапривир + пибрентасвир (Мавирет); софосбувир и даклатасвир + рибавирин] доказали свою эффективность у пациентов с компенсированным ЦП (класс А по Чайлду-Пью). Данные препараты выбраны на основании клинических рекомендаций и стандартов лечения [15], нахождения их в списке жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, так как лечение проходило за счет ОМС.

Получен устойчивый вирусологический ответ у всех пациентов, оцененный через 12 и 24 нед после окончания терапии (РНК гепатита С методом ПЦР не обнаружена). Диагностированы обратная динамика развития фиброза печеночной ткани, уменьшение доли пациентов со стадией фиброза F4 по шкале METAVIR, у 2 пациентов стадия фиброза стала соответствовать F2 по шкале METAVIR и у 3 пациентов F3 по шкале METAVIR; у остальных пациентов, несмотря на сохранение стадии фиброза F4 по шкале METAVIR, отмечена положительная динамика в снижении уровня фибротического процесса. Выявлен биохимический ответ в виде значительного снижения уровня аминотрасфераз и прироста числа тромбоцитов. Повышенный билирубин на этапе завершения терапии снизился до нормальных значений через 3 мес. Ни один пациент не прекратил терапию из-за развития тяжелых нежелательных явлений, таким образом, препараты прямого противовирусного действия доказали свою безопасность и эффективность у пациентов с компенсированным ЦП HCV-этиологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Roth G.A., Abate D., Abate K.H. et al. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 // Lancet. 2018. Vol. 392. P. 1736-1788.

2. Корнилова Е.Б., Ермолаева А.Д., Русанова М.Г., Андреев Д.А., Давыдовская М.В., Ермолаева Т.Н., Покатило А.Г. и др. Стратегии лекарственного обеспечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2017. Т. 10, № 3. С. 34-46. DOI: https://doi.org/10.17749/2070-4909.2017.10.3.034-046

3. Nahon P., Bourcier V., Layese R., Audureau E., Cagnot C., Marcellin P. et al. Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and non-liver complications // Gastroenterology. 2017. Vol. 152. P. 142-156.

4. Bruno S., Di Marco V., Iavarone M., Roffi L., Crosignani A., Calvaruso V. et al. Survival of patients with HCV cirrhosis and sustained virologic response is similar to the general population // J. Hepatol. 2016. Vol. 64. P. 1217-1223.

5. Бакулин И.Г., Оганезова И.А., Скалинская М.И., Сказываева Е.В. Цирроз печени и управление рисками осложнений // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 8. С. 963-968. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.08.200917

6. Rowe I.A. Lessons from epidemiology: the burden of liver disease // Dig. Dis. 2017. Vol. 35, N 4. P. 304-309. DOI: https://doi.org/10.1159/000456580

7. Mauro E., Crespo G., Montironi C., Londono M.C., Hernandez-Gea V., Ruiz P. et al. Portal pressure and liver stiffness measurements in the prediction of fibrosis regression after sustained virological response in recurrent hepatitis C // Hepatology. 2018. Vol. 67, N 5. P. 1683-1694. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.29557

8. Pol S., Haour G., Fontaine H., Dorival C., Petrov-Sanchez V., Bourliere M. et al.; French Anrs Co22 Hepather Cohort. The negative impact of HBV/HCV coinfection on cirrhosis and its consequences // Aliment. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 46, N 11-12. P. 1054-1060. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.14352

9. Stroffolini T., Sagnelli E., Andriulli A., Colloredo G., Furlan C., Gaeta G.B. et al. Sex difference in the interaction of alcohol intake, hepatitis B virus, and hepatitis C virus on the risk of cirrhosis // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 11. Article ID e0185710. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185710

10. Pimpin L., Cortez-Pinto H., Negro F. et al. Burden of liver disease in Europe: epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies // J. Hepatol. 2018. Vol. 69, N 3. P. 718-735. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep/2018.05.011

11. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 5. P. 245-266. Epub 2020 Jan 22. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30349-8

12. Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции // Инфекционные болезни. 2018. Т. 16, № 3. С. 37-45. DOI: https://doi.org/10.20953/1729-9225-2018-3-37-45

13. Драпкина О.М., Самородская И.В., Болотова Е.В., Старинская М.А. Нозологическая структура потерянных лет потенциальной жизни в экономически активном возрасте в Российской Федерации в 2016 г. // Профилактическая медицина. 2019. Т. 22, № 1. С. 22-8. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed20192201122

14. Calvaruso V., Cabibbo G., Cacciola I., Petta S., Madonia S., Bellia A. et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCV-associated cirrhosis treated with direct-acting antiviral agents // Gastroenterology. 2018. Vol. 155. P. 411-421.

15. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: final update of the series // J. Hepatol. 2020. Vol. 73, N 5. P. 1170-1218.

16. Hunyady B., Abonyi M., Gerlei Z., Gervain J., Horvath G., Jancsik V. et al. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + ribavirin (3D + RBV) treatment of hepatitis C (HCV) genotype 1 (GT1) infected patients (pts) after failure to previous first generation protease-inhibitor (PI) therapy interim analysis // J. Hepatol. 2016. Vol. 64, N 2. P. 750.

17. Aghemo A., Cologni G., Maggiolo F., Pasulo L., Rizzardini G., Magni C. et al. Safety and efficacy of directly acting antivirals in 2432 HCV patients with advanced fibrosis: an interim analysis of the Lombardia regional network for viral hepatitis // J. Hepatol. 2016. Vol. 64, N 2. P. 213.

18.Forns X., Welzel T.M., Cohen E., Jacobson I.M., Davis M., Reindollar R. et al. Sustained virologic response predicts fibrosis regression measured by fibrotest in HCV-infected patients // J. Hepatol. 2016. Vol. 64, N 2. P. 829-830.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»