Факторы риска тяжелого и затяжного течения острых респираторных вирусных инфекций у пациентов молодого возраста

Резюме

Острые респираторные инфекции остаются одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, которые в основном протекают в легкой форме, но есть вероятность развития тяжелых форм заболевания. В статье рассмотрены возможности раннего прогнозирования тяжелого течения острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у пациентов молодого возраста.

Цель исследования - разработка математической прогностической модели длительности течения и степени тяжести ОРВИ для использования на этапах госпитализации пациентов молодого возраста.

Материал и методы. Проведено исследование данных 120 людей (90+30) молодого возраста (от 18 до 30 лет), из которых 90 пациентов, проходивших лечение в инфекционном отделении ФГКУ "301 ВКГ" Минобороны России (Хабаровск) с диагнозом "острая респираторная вирусная инфекция", и 30 условно-здоровых молодых людей. Диагноз "острая респираторная вирусная инфекция" был установлен на основании эпидемиологических, клинических и лабораторных данных. Этиология болезни установлена методом полимеразной цепной реакции.

Результаты и обсуждение. Статистическая обработка полученных данных показала, что из 95 оцениваемых клинико-лабораторных показателей только 15 были определены как существенно влияющие на длительность и тяжесть течения болезни (p<0,001). Для отобранных показателей были рассчитаны диагностические значения и построена математическая модель прогнозирования длительности и тяжести течения болезни, имеющая высокий уровень достоверности, - 95%.

Заключение. ROC-анализ построенных "деревьев решения" показал их высокое прогностическое значение. Прогностическое качество построенной модели имеет средний уровень. Значение AuROC=0,84 позволяет считать, что смоделированное "дерево решений" имеет среднее прогностическое значение. Диагностическая ценность отобранных показателей - средняя (AUC=0,84); чувствительность и специфичность - высокие (88,2 и 69,5% соответственно). Такое сочетание чувствительности и специфичности модели логистической регрессии позволяет рекомендовать использование выбранных показателей на ранних этапах прогнозирования длительности и тяжести течения ОРВИ.

Ключевые слова:острая респираторная вирусная инфекция; взрослые пациенты (мужчины); логистическая регрессия; дерево принятия решений

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Сизов Д.А., Рукина Н.Ю., Перминов Н.В., Рычкова О.А., Кашуба Э.А.; сбор материала - Сизов Д.А., Перминов Н.В.; обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста статьи - Сизов Д.А., Рукина Н.Ю., Перминов Н.В., Рычкова О.А., Кашуба Э.А.; редактирование - Кашуба Э.А., Рычкова О.А.; утверждение окончательного варианта статьи - Рычкова О.А., Кашуба Э.А.; ответственность за целостность всех частей статьи - Сизов Д.А., Рычкова О.А.

Для цитирования: Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Рукина Н.Ю., Перминов Н.В., Сизов Д.А. Факторы риска тяжелого и затяжного течения острых респираторных вирусных инфекций у пациентов молодого возраста // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 56-63. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-56-63

Заболеваемость острыми инфекциями верхних дыхательных путей неуточненной этиологии и гриппом в России, по данным официальной статистики, составляет 19-20 тыс. на 100 тыс. населения ежегодно, превышая в десятки раз аналогичные показатели для других инфекционных болезней, и составляет 90% всех регистрируемых случаев инфекционных и паразитарных болезней [1]. Большинство пациентов обращаются к терапевтам по поводу острой респираторной инфекции [2]. На инфекции верхних дыхательных путей приходится около 10 млн амбулаторных посещений в год. Инфекции верхних дыхательных путей являются причиной более 20 млн пропущенных дней в школе и более 20 млн дней пропущенной работы, что создает большое экономическое бремя [3]. Тяжелая респираторная инфекция является основной причиной госпитализации в отделение интенсивной терапии пациентов с ослабленным иммунитетом, которые подвержены риску гипоксемической острой дыхательной недостаточности и сепсису [4]. Тяжелая гриппозная инфекция сопровождается нарушением регуляции цитокинов и хемокинового ответа [5].

Инфекционные болезни являются результатом дисгармоничного экологического взаимодействия микробного инфекционного агента (бактерий, грибов, паразитов или вирусов, за исключением прионов, которые являются инфекционными белками) с хозяином, причем динамика этого взаимодействия подвергается модулирующему влиянию нескольких факторов, таких как окружающая среда, биологические и социальные факторы [6].

Разработка и использование математических моделей развития эпидемического процесса широко признаны в различных областях, таких как экология или эпидемиология [7]. Традиционная математическая эпидемиология как метод количественного исследования широко использовалась в области распространения эпидемий. Двумя типичными моделями распространения эпидемии являются восприимчивые-инфекционные восстановленные (SIR) [8] и восприимчивые-инфекционные восприимчивые (SIS) [9]. Эти модели использованы для различных целей: понимания динамики распространения инфекционных заболеваний, информирования о политике или руководящих принципах общественного здравоохранения, например, с помощью моделирования возможных дополнительных вмешательств [10]. В случае чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения одна из основных задач заключается в построении адекватной модели распространения эпидемии. Она может дать обоснованное объяснение того, какие факторы могут повлиять на распространение возбудителя, и своевременно сформулировать эффективные меры профилактики и контроля. Поэтому очень важно использовать метод динамической модели для оценки передачи инфекционных болезней [11].

Цель исследования - разработка математической прогностической модели длительности течения и степени тяжести острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) для использования на этапах госпитализации пациентов молодого возраста.

Материал и методы

Проведено обследование 120 пациентов (мужчин молодого возраста от 18 до 30 лет), из которых 90 проходили лечение в инфекционном отделении ФГКУ "301 ВКГ" Минобороны России с диагнозом "ОРВИ". Контрольная группа - 30 условно-здоровых молодых людей.

Критерии включения: возраст от 18 до 30 лет, отсутствие коморбидной патологии, день заболевания - от 1-го до 5-го, отсутствие роста патогенных микроорганизмов при проведении бактериологического исследования. Для поиска информативных показателей было изучено 95 признаков, в том числе лабораторные и эпидемиологические, с учетом возраста пациентов, длительности лихорадки, иммунологических показателей (табл. 1).

Для установления прогностически значимых факторов риска, влияющих на степень тяжести ОРВИ, всем пациентам был проведен физикальный осмотр и расширенный лабораторный спектр исследований.

Все участники исследования подписали форму информированного добровольного согласия, утвержденную локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России (протокол № 7 от 10.04.2021). Разрешение на исследование получено в локальном этическом комитете. Больным с острой респираторной инфекцией проводили стандартное клиническое и лабораторное обследование.

Этиологическую диагностику ОРВИ осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флюоресцентной детекцией "АмплиСенс® ОРВИ-скрин-FL". Определяли РНК респираторно-синцитиального вируса (human Respiratory Syncytial virus - hRSv), метапневмовируса (human Metapneumovirus-hMpv), вирусов парагриппа 1, 2, 3 и 4-го типов (human Parainfluenza virus-1-4 - hPiv), коронавирусов (human Coronavirus - hCov), риновирусов (human Rhinoviru - hRv), ДНК аденовирусов групп B, C и E (human Adenovirus B, C, E - hAdv) и бокавируса (human Bocavirus - hBov) в клиническом материале.

Бактериологические методы: посевы проводили на среды, наиболее благоприятные для культивирования кокков, гемофильной палочки - мясопептонный агар с добавлением 5% крови кролика и агар Левинталя. Забор биологического материала осуществляли в транспортную среду Stuart. У 90 пациентов был проведен ПЦР-анализ - смывы из ротоглотки, посевы из зева и носа на микрофлору с расшифровкой условно-патогенной флоры.

Образцы периферической крови в объеме 2 мл брали у больных при госпитализации и у практически здоровых людей. Показатели гемограммы исследовали на анализаторе Sysmex XP-300. Для определения концентрации интерлейкинов количественным методом использовали автоматический EVOLIS Twin Plus (Bio-Rad, Франция). Исследование сывороток крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реагентов: ИФА набор Human Interleukin 18, IL-18, 96; Human Signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) ELISA Kit, 96T фирмы CUSABIO (USA); ИФА набор MCP-1 (моноцитарный хемотаксический белок-1), 96; ИФА набор Human Interleukin 8, IL-8, 96, и ИФА гамма-интерферон ("Вектор Бест", Новосибирск), на иммуноферментном автоматическом анализаторе EVOLIS Twin Plus (Bio-Rad, Франция), следуя техническим рекомендациям.

Статистическую обработку данных осуществляли c помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Все непараметрические показатели переведены в балльную систему. Результаты модели логистической регрессии представлены как скорректированные коэффициенты отношения шансов с учетом 95% доверительных интервалов (ДИ), также был определен относительный риск.

Сравнивали показатели по t-критерию Стьюдента для независимых выборок и критерия χ2 для оценки категориальных различий. Для оценки влияния каждой независимой переменной на интересующие результаты, переменные, достигающие в двумерном анализе значения р≤0,25, были включены в многофакторную модель логистической регрессии. Проведен однофакторный анализ прогнозирования длительности заболевания с учетом количественных и бинарных факторов. Статистическую значимость влияния оцениваемого фактора на бинарную целевую переменную определяли с помощью критерия χ2 Пирсона. Все факторы сортировали по убыванию значимости (величины χ2), и, таким образом, были отобраны ключевые факторы, влияющие на увеличение длительности заболевания [12, 13]. В исходных данных ввели целевую переменную "длительность заболевания" (когда пациент болеет 5 дней и больше).

Анализ зависимости переменных факторов при сопоставлении 2 временных периодов осуществляли на основе непараметрического критерия Фридмана.

Для моделирования бинарных показателей использованы "деревья решения". Данный метод позволяет последовательно изучать эффект влияния отдельных переменных, а также предоставляет возможность выполнять "одномерное ветвление" для анализа вклада отдельных показателей и работать с показателями разных типов (количественных и номинальных), позволяет дать интуитивно понятную интерпретацию каждого рискового класса с оценкой риска и размера [14].

Для анализа качества смоделированных "деревьев" использован ROC-анализ. Уровень статистической значимости различий был зафиксирован на уровне 0,05.

Результаты и обсуждение

Средний возраст обследованных пациентов составил 20±0,89 года. Во всех исследованных 90 образцах были обнаружены вирусы группы ОРВИ. В структуре выявленных нозологических форм ОРВИ преобладали риновирусная 40 (44,4%) и гриппозная инфекции - 25 (27,8%), парагриппозная и респираторно-синцитиальная инфекции составили 14 (15,6%) и 11 (12,2%) соответственно.

С помощью метода математического моделирования определен относительный риск и рассчитана вероятность длительности заболевания (табл. 2). Для построения таблицы были взяты следующие параметры: клинические (длительность заболевания, лихорадка, фарингит, насморк), лабораторные (уровень тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, IL-8 и IL-18, уровень моноцитарного хемотаксического белка, преобразователя сигнала и активатора транскрипции 1).

По результатам проведенного однофакторного анализа рисков увеличения длительности заболевания выявлено, что ключевыми статистически значимыми среди них являются: длительность болезни более 5 дней, клинические проявления фарингита, повышение температуры тела более субфебрильной ≥37,0 °С (уровень риска более 51,4%). Наличие одного из этих 3 ключевых прогностических факторов свидетельствует, что заболевание будет протекать длительно, с осложненным течением с вероятностью в 0,98. Методом прямого пошагового дискриминантного анализа из 95 исследуемых клинико-лабораторных показателей были выявлены 15, которые достоверно различались в изучаемых группах и имели статистическую значимость при оценке влияния на длительность заболевания. При наличии у пациентов указанных факторов риск пролонгирования срока болезни составлял от 27,5 до 100,0%. Ведущими статистически значимыми факторами с уровнем относительных рисков от 51,4 до 62,5% являются продолжительность болезни ≥5 дней, присутствие клинических проявлений фарингита на 5-й день и сохранение температуры тела ≥37,0 °C на протяжении 5 дней. Наименьшие значения показателя относительного риска получены в отношении лабораторных признаков - уровень лимфоцитов <1,3×109/л, уровень моноцитов ≥3,5×109/л, которые повышают уровень относительного риска от 27,7 до 37,5%.

Длительность болезни - период, который начинается с момента возникновения заболевания и продолжается до полного выздоровления. Длительное заболевание является более узким критерием, это превышение сроков среднего количества дней, определенных при конкретном заболевании, т.е. больше средних сроков течения болезни. Например, при заболеваниях респираторными вирусными инфекциями средний срок составляет от 3 до 5 дней госпитализации в профильных стационарах. В рамках применения метода многомерного анализа всех пациентов разделили на несколько рисковых классов целевого события (например, длительность болезни) с помощью комбинации влияющих факторов и далее ранжировали классы по уровню риска. Одно из построенных "деревьев классификации" представляет собой довольно простое "дерево решений" с несколькими вопросами. Это бинарное "дерево классификации" можно описать следующей фразой: "Если при госпитализации у пациента уровень среднего объема тромбоцитов ≥8,8 мкм3 и его возраст более 20 лет, то в этом и только в этом случае следует ожидать, что заболевание будет протекать более 5 дней, с осложненным течением с риском равным 45,2%!". Из этого предложения несложно представить себе соответствующее "дерево решений". Вопросы задаются последовательно (иерархически), и окончательное решение зависит от ответов на все предыдущие вопросы [16].

"Деревья классификации" - метод, позволяющий прогнозировать риски целевых событий в зависимости от соответствующих уровней независимых факторов, а также разделять респондентов на рисковые классы [17]. Основная задача "дерева решений" - выделение групп пациентов на основании нескольких факторов (в отличие от анализа риска, где каждый фактор рассматривается отдельно) и вычисление относительного риска наступления негативного события при той или другой комбинации факторов. Негативное событие - это результат, при котором модель правильно прогнозирует отрицательный класс.

Каждое "ветвление дерева" происходит по конкретному фактору, разделяя пациентов с наличием фактора и тех, у которых он отсутствует. Таким образом, пациенты были разделены на несколько групп (классов), в каждом из которых имеется свой уровень относительного риска. Рисковый класс - группа пациентов с наличием фактора относительного риска. Для удобства восприятия отсортированные рисковые классы пациентов внесены в таблицу упорядочивания от максимального риска до минимального. Данные представлены на рис. 1.

Всего с помощью "дерева решений" было выделено 4 рисковых класса (величина риска длительности болезни более 5 дней). Наиболее высокий риск (риск = 45,2%, n=31) развития длительности заболевания (более 5 дней) возможен у пациентов со следующей комбинацией факторов: средний объем тромбоцитов ≥8,8 мкм3, возраст ≥20,0 года. Наименьший уровень риска (риск = 3,2%, n=31) развития длительности заболевания (более 5 дней) возможен для следующей комбинации факторов: средний объем тромбоцитов <8,8 мкм3 и уровень лейкоцитов ≥5,2×109/л. Самым большим классом с n=31 наблюдений и уровнем риска в 3,2% является следующая комбинация факторов: средний объем тромбоцитов ≥8,8 мкм3 и возраст ≥20,0 года. У 13 пациентов уровень риска находился на среднем уровне.

Определены ключевые факторы, которые могли оказывать влияние на частоту увеличения длительности болезни более 5 дней (табл. 3).

На рис. 2 и в табл. 4 приведены результаты ROC-анализа и прогнозные показатели построенного "дерева решений" с учетом длительности заболевания. Точка отсечения представляет собой оптимальную границу отделения положительного прогноза от отрицательного.

Прогнозное качество построенной модели имеет средний уровень.

Заключение

Персонализированная медицина - совокупность методов профилактики патологического состояния, диагностики и лечения в случае его возникновения, основанных на индивидуальных особенностях пациента. Этот подход также учитывает убеждения каждого пациента в отношении здоровья, понимание состояния его здоровья, доверие к рекомендациям медицинских работников и жизненные обстоятельства, позволяющие следовать рекомендациям [18].

Согласно результатам проведенного однофакторного анализа рисков увеличения длительности болезни, можно констатировать, что ключевыми статистически значимыми факторами является наличие фарингита и температуры тела ≥37,0 °С с уровнями абсолютного риска возникновения длительного заболевания >51,4%. Наличие одного из ключевых прогностических факторов свидетельствует, что заболевание будет протекать длительно (более 5 дней) с осложненным течением.

Значение AuROC, равное 0,84, позволяет считать, что смоделированное "дерево решений" имеет среднее прогнозное качество. Если оценка риска ≥23,1%, то следует считать, что результат может быть положительным (длительность болезни будет менее 5 дней), в противном случае - отрицательный (длительность болезни будет более 5 дней). При таком подходе в 88,2% случаев правильно идентифицирован положительный результат и в 69,5% случаев - отрицательный результат. Диагностическая ценность показателя оценивается как средняя (AUC=0,84); чувствительность и специфичность - высокие (88,2 и 69,5% соответственно).

Такое сочетание чувствительности и специфичности модели логистической регрессии позволяет рекомендовать использование данного метода на ранних этапах диагностического процесса. Рассмотренный в статье метод математико-статистического моделирования прогноза вероятности развития длительного течения ОРВИ, разработанный с использованием логистического регрессионного анализа, а также метод ROC-анализа в роли оценки его эффективности являются лишь малой долей того потенциала, который представляют современные инновационные технологии [19].

Вероятность ложноотрицательных прогнозов по длительности течения болезни в силу высокой чувствительности отобранного предиктора минимальна, что дает возможность сразу после проведения анализа сформировать группы риска по вероятности развития длительного течения респираторного заболевания. Применение на практике разработанного метода диагностики способно оптимизировать оказание медицинской помощи больным с острыми респираторными вирусными заболеваниями длительного течения.

Персонализированные инструменты, соответствующие уникальным характеристикам отдельного пациента, могут быть важным компонентом персонализированного медицинского обслуживания [20].

ЛИТЕРАТУРА

1. Халафян А.А. SТАТISТIСА 6. Статистический анализ данных. 3-е изд. Москва : Бином-Пресс, 2007. 512 с.

2. Лабораторная диагностика гриппа и других ОРВИ методом полимеразной цепной реакции : клинические рекомендации. Москва, 2016. 62 с.

3. Morice A., McGarvey L., Pavord I. Recommendations for the management of cough in adults // Thorax. 2006. Vol. 61. P. i1-i24.

4. Adams P.F., Hendershot G.E., Marano M.A.; Centers for Disease Control and Prevention/National Center for Health Statistics. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1996 // Vital Health Stat 10. 1999. Vol. 200. P. 1-203.

5. Azoulay E., Mokart D., Kouatchet A. et al. Acute respiratory failure in immunocompromised adults // Lancet Respir. Med. 2019. Vol. 7. P. 173-186. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30345-X

6. To K.K., Hung I.F., Li I.W., Lee K.L., Koo C.K., Yan W.W. et al. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection // Clin. Infect. Dis. 2010. Vol. 50, N 6. P. 850-859.

7. Costa A.L.P., Neto O.A.R., Silva-Júnior A.C.S. Conditioners of the infectious diseases dynamics // Estação Científica (UNIFAP). 2019. Vol. 8. P. 9-23.

8. Garnett G.P., Cousens S., Hallett T.B., Steketee R., Walker N. Mathematical models in the evaluation of health programmes // Lancet. 2011. Vol. 378. P. 515-525. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61505-X

9. Kermack W., McKendrick A. A contribution to the mathematical theory of epidemics // Proc. R. Soc. Lond. Ser. A Contain. Pap. Math. Phys. Character. 1927. Vol. 115. P. 700-721.

10. Kermack W.O., McKendrick A.G. Contributions to the mathematical theory of epidemics. II. The problem of endemicity // Proc. R. Soc. Lond. Ser. A Contain. Pap. Math. Phys. Character. 1927. Vol. 138. P. 55-83.

11. Heesterbeek H., Anderson R.M., Andreasen V., Bansal S., De Angelis D., Dye C. et al. Modeling infectious disease dynamics in the complex landscape of global health // Science. 2015. Vol. 347. Article ID aaa4339. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaa4339

12. Peng L., Xie P., Tang Z., Liu F. Modeling and analyzing transmission of infectious diseases using generalized stochastic Petri Nets // Appl. Sci. 2021. Vol. 11. Article ID 8400. DOI: https://doi.org/10.3390/app111884

13. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины : пер. с англ. Москва : Медиа Сфера, 1998. 352 с.

14. Изакова Н.Б., Капустина Л.М. Применение метода деревьев классификации для сегментирования корпоративных клиентов на промышленном рынке // Russian Journal of Management. 2016. Т. 4, вып. 1 (19). С. 47-53.

15. Шитиков В.К., Мастицкий С.Э. Классификация, регрессия и другие алгоритмы Data Mining с использованием R. Тольятти, 2017. 351 с. Электронная книга. URL: https://github.com/ranalytics/data-mining

16. Айвазян С.А., Мхитарян В.С. Теория вероятностей и прикладная методика и методология обработки информации. Москва : ЮНИТИ, 2001.

17. StatSoft, Inc. Электронный учебник по статистике. Москва : StatSoft, 2012. URL: http://www.statsoft.ru/home/textbook/default.htm

18. Ziegelstein R.C. Personomics: the missing link in the evolution from precision medicine to personalized medicine // J. Pers. Med. 2017. Vol. 7. P. 11.

19. Григорьев С.Г., Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В. Роль и место логистической регрессии и roc-анализа в решении медицинских диагностических задач // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 4. С. 36-45. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2016-8-4-36-45

20. Athar M.W., Record J.D., Martire C., Hellmann D.B., Ziegelstein R.C. The effect of a personalized approach to patient education on heart failure self-management // J. Pers. Med. 2018. Vol. 8, N 4. P. 39. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm8040039 PMID: 30486472; PMCID: PMC6313701.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»