Исследование случаев бактериемии Pseudomonas aeruginosa у больных с тяжелым течением COVID-19

Резюме

Pseudomonas aeruginosa может быть причиной тяжелых нозокомиальных инфекций и сепсиса, особенно у коморбидных пациентов с ослабленным иммунитетом.

Цель исследования - оценка частоты, особенностей клинического течения и возможности антимикробной терапии инфекций кровотока, вызванных P. aeruginosa у больных COVID-19.

Материал и методы. Ретроспективное одноцентровое неконтролируемое исследование выполнено с 1 октября 2020 г. по 31 сентября 2021 г. на базе временного инфекционного госпиталя для больных COVID-19 в ГБУЗ "ГКБ № 52 ДЗМ". За анализируемый период в инфекционный госпиталь поступили 16 047 больных. В исследование включены 46 пациентов старше 18 лет с диагнозом "COVID-19", подтвержденным результатами ПЦР РНК SARS-CoV-2 назофарингеального мазка (U07.1) и/или данными компьютерной томографии (КТ) легких (U07.2). Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы BioStat, 2009 (AnalystSoft, США).

Результаты и обсуждение. P. aeruginosa была выделена из крови 0,29% пациентов с COVID-19. В структуре бактериемии P. aeruginosa составляли 6,1%. В 87% случаев патогены были выделены из крови больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Большинство штаммов отнесено к фенотипам XDR - 74% и MDR - 21,7%. Чувствительность госпитальных штаммов P. aeruginosa: к колистину - 97%, амикацину - 39,1%, меропенему - 32,6%. У всех пациентов имелись сопутствующие заболевания: сердечно-сосудистые (60%), онкологические (27,5%), сахарный диабет (20%), ожирение (22,5%) и др. В 19 (47,5%) из 40 случаев причиной инфекций кровотока была ИВЛ-ассоциированная пневмония. Показатель летальности среди больных COVID-19 c бактериемией P. aeruginosa - 80%.

Заключение. Широкое распространение штаммов P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью ограничивает число терапевтических опций.

При тяжелых инфекциях кровотока, вызванных XDR P. aeruginosa, целесообразны комбинированные схемы антибактериальной терапии с включением полимиксина В.

Ключевые слова:антибиотикорезистентность; бактериемия; инфекции кровотока; отделение реанимации и интенсивной терапии; экстракорпоральная мембранная оксигенация; COVID-19; Pseudomonas aeruginosa

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что данная работа, ее тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов.

Вклад авторов. Сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, анализ результатов, обзор публикаций по теме статьи, написание текста - Малыгин А.С.; концепция и дизайн исследования, утверждение окончательного варианта статьи - Лысенко М.А.; анализ результатов, редактирование текста статьи - Царенко С.В.; сбор и обработка материала - Филимонова Е.В. Все авторы принимали участие в обсуждении результатов.

Для цитирования: Малыгин А.С., Лысенко М.А., Царенко С.В., Филимонова Е.В. Исследование случаев бактериемии Pseudomonas aeruginosa у больных с тяжелым течением COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 47-55. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-47-55

Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) - условно-патогенные грамотрицательные неферментирующие бактерии, которые обладают большим числом факторов патогенности и могут являться причиной тяжелых инфекций, особенно у людей с ослабленным иммунитетом [1]. Этот патоген широко распространен в окружающей среде. Особое значение имеет его способность колонизировать поверхности кожи, слизистых оболочек, одежды, предметов мебели, лечебно-диагностического оборудования. P. aeruginosa входит в группу ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa и Enterobacter spp.), представители которой играют ведущую роль в развитии инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и характеризуются высоким уровнем устойчивости к антибактериальным средствам.

Синегнойная палочка обладает практически всеми известными механизмами резистентности, включая нарушение проницаемости клеточной стенки, потерю пориновых каналов OprD, модификацию ДНК-гиразы, топоизомеразы IV, липополисахаридов, активацию системы эффлюкса, продукцию ферментов, инактивирующих антибиотики, - β-лактамаз различных типов (AmpC, сериновых β-лактамаз классов А, С, D и металло-β-лактамаз класса В), ферментов, модифицирующих и снижающих активность аминогликозидов, в том числе метилазы 16S рРНК, ацетил-, аденил- и фосфотрансфераз [2].

Кроме природной и приобретенной резистентности, у синегнойной палочки имеются механизмы адаптивной резистентности, включающие образование биопленок, которые служат диффузионным барьером, ограничивающим доступ антибиотиков к бактериальным клеткам [3]. В биопленке могут образовываться устойчивые к множеству лекарственных средств клетки-персистеры, ответственные за хроническое течение и рецидивы инфекции [4]. Формирование биопленки требует межклеточной коммуникации внутри бактериальных сообществ [5]. Этот механизм известен как чувство кворума (Quorum Sensing - QS). P. aeruginosa переходит в режим QS в ответ на изменения плотности слоя микробных клеток и внешние сигналы или стрессы [6]. Для P. aeruginosa описаны 4 системы чувства кворума (LasI/R, RhlI/R, PqsABCDH/R и IQS) [7], которые обеспечивают выживание патогена в неблагоприятных условиях и уклонение от механизмов защиты макроорганизма [8]. Помимо формирования биопленок, QS связан с регуляцией различных физиологических процессов, включая выработку факторов вирулентности и метаболическую адаптацию [9]. Широкое распространение мультирезистентных штаммов синегнойной палочки требует поиска новых антибактериальных средств.

В лечении синегнойной инфекции традиционно используют цефалоспорины (цефтазидим, цефепим) и пенициллины (тикарциллин, пиперациллин) с антисинегнойной активностью в комбинации с ингибиторами β-лактамаз, карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем), аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), монобактамы (азтреонам), фосфомицин, полимиксины (колистин, полимиксин В). Постоянно увеличивающаяся резистентность госпитальных штаммов данного патогена к противомикробным средствам серьезно ограничивает терапевтические опции [10]. Особый интерес представляет оценка роли P. aeruginosa в структуре вторичных бактериальных осложнений у госпитализированных больных COVID-19.

Цель исследования - оценка частоты, особенностей клинического течения и возможности антимикробной терапии инфекций кровотока, вызванных P. aeruginosa у больных COVID-19.

Материал и методы

Ретроспективное одноцентровое неконтролируемое исследование выполнено в период с 1 октября 2020 г. по 31 сентября 2021 г. на базе временного инфекционного госпиталя для больных COVID-19 в ГБУЗ "ГКБ № 52 ДЗМ". Определяли частоту бактериемии, вызванной P. aeruginosa у госпитализированных пациентов с COVID-19. В исследование включены пациенты старше 18 лет с диагнозом "COVID-19", подтвержденным результатами полимеразной цепной реакции исследования рибонуклеиновой кислоты (ПЦР РНК) SARS-CoV-2 назофарингеального мазка (код по МКБ-10: U07.1) и/или данными компьютерной томографии (КТ) легких (U07.2).

В исследование отобраны 46 пациентов. У всех включенных в исследование пациентов при бактериологическом исследовании проб крови выделяли P. aeruginosa. Незаконченные случаи лечения в исследование не включали. Для оценки тяжести состояния пациентов использовали данные КТ легких и шкалу NEWS (англ. National Early Warning Score). Для контроля течения инфекционного процесса определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина. Для выяснения причин госпитальной летальности больных COVID-19 с синегнойной инфекцией кровотока анализировали результаты патологоанатомического исследования каждого умершего пациента. Наличие факторов риска госпитальной летальности оценивали по результатам ретроспективного анализа историй болезни.

Идентификацию возбудителя проводили с использованием времяпролетной MALDI-TOF масс-спектрометрии и программно-аппаратного комплекса MALDI Biotyper (Bruker Daltonics, Германия). Для всех штаммов P. aeruginosa проводили оценку чувствительности к антибактериальным препаратам на автоматическом бактериологическом анализаторе Phoenix-100 (Becton Dickinson, США) в соответствии с ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 и протоколом клинических лабораторных стандартов. На основании данных о чувствительности выделенных штаммов P. аeruginosa к антибактериальным средствам определяли их фенотип (S - чувствительные, MDR - умеренно резистентные, XDR - экстремально резистентные, PDR - пан-резистентные). Антимикробную терапию проводили в соответствии с Рекомендациями по этиотропной антибактериальной терапии полирезистентных инфекций [11] и со стандартной операционной процедурой (СОП) ГБУЗ "ГКБ № 52 ДЗМ" "Эмпирическая антибактериальная терапия в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ)". Режимы введения отдельных антимикробных препаратов (дозы, кратность применения, путь введения) выбирали на основании информации, указанной в официальных инструкциях по медицинскому применению.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы BioStat, 2009 (AnalystSoft; США). Тип распределения случайных величин определяли с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. Для анализа данных с распределением, отличным от нормального, использовали методы непараметрической статистики. Количественные данные представляли в виде медианного значения с указанием интерквартильного размаха (IQR) - Me (LQ-UQ) (медиана, верхний и нижний квартиль). Для сравнения 2 независимых выборок использовали U-тест Манна-Уитни (рmw). Качественные данные представляли в виде абсолютных значений с указанием долей (%).

Для статистического анализа относительных показателей применяли метод χ2. При малом числе наблюдений использовали критерий χ2 с поправкой Йейтса. Кумулятивную выживаемость оценивали методом Каплана-Мейера c Logrank-тестом. Для оценки влияния различных факторов на госпитальную летальность проводили расчет отношения шансов (ОШ) с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). Статистически значимыми считали различия при уровне вероятности 95% и более (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Из проб крови 46 больных COVID-19 (26 мужчин и 20 женщин) была выделена P. aeruginosa, что составило 0,29% (46/16 047) общего числа пациентов, проходивших лечение в инфекционном госпитале в период исследования. В структуре бактериемий доля P. aeruginosa составила 6,1% (46/758). Анализ чувствительности изолятов P. aeruginosa к основным антибактериальным препаратам показал, что большинство штаммов патогена, выделенных из крови больных COVID-19, относились к фенотипам XDR (англ. extremely drug resistant - экстремально резистентные) - 74% (34/46) и MDR (англ. multidrug resistant - мультирезистентные) - 21,7% (10/46). Чувствительными к антибактериальным средствам были только 2 штамма P. aeruginosa (4,3%). У большинства (97,06%) исследованных изолятов патогена in vitro отмечена чувствительность к колистину (МПК <0,5 мг/л). Число штаммов P. aeruginosa, чувствительных к аминогликозидам (амикацин, гентамицин) и карбапенемам (меропенем) было статистически значимо меньше (рχ2=0,00001) по сравнению с количеством штаммов, чувствительных к колистину. Статистически значимых различий резистентности госпитальных штаммов патогена к аминогликозидам и карбапенемам обнаружено не было (рχ2=0,514). К пенициллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам были чувствительны единичные штаммы патогена (табл. 1).

В 40 (87%) из 46 случаев штаммы P. aeruginosa были выделены из крови пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Медианный возраст больных COVID-19 с бактериемией P. aeruginosa составил 61 (IQR 47-71) год. Распределение умерших (n=32) и выживших (n=14) пациентов по гендерно-возрастным характеристикам представлено в табл. 2.

Медианный возраст выживших женщин с бактериемией P. aeruginosa был статистически значимо выше, чем мужчин (рmw=0,009). Других различий по гендерно-возрастным признакам в группах наблюдения обнаружено не было.

Медиана койко-дня выживших пациентов с COVID-19, осложненном синегнойной инфекцией кровотока, составила 37 (IQR 25-48), умерших пациентов - 41 (IQR 28-48) койко-день. Статистически значимых различий в продолжительности госпитализации умерших и выживших пациентов обнаружено не было (рmw=0,677). На рис. 1 представлены данные о кумулятивной выживаемости пациентов мужского и женского пола при новой коронавирусной инфекции (COVID-19), осложненной синегнойной инфекцией кровотока.

Статистически значимых различий в кумулятивной выживаемости мужчин и женщин (p= 0,237, Logrank-тест) не выявлено.

У 40 (87%) из 46 пациентов отмечены клинические признаки инфекции кровотока, в 6 (13%) случаях была диагностирована контаминация P. aeruginosa. Большинство пациентов с инфекцией кровотока, вызванной P. aeruginosa, имели сопутствующие заболевания. Наиболее частыми сопутствующими патологиями были болезни сердца и сосудов (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность и др.) с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений - 24 (60%) пациента, ожирение - 12 (30%). Онкологические заболевания и химиотерапию в течение 6 мес до или в период госпитализации имели 11 (27,5%) пациентов (В-клеточная лимфома - у 3 пациентов, острый миелобластный лейкоз - у 2, острый лимфобластный лейкоз, множественная миелома, меланома, рак молочной железы, рак почки, рак предстательной железы). Сахарный диабет в анамнезе у 8 (20%) пациентов, хроническая почечная недостаточность - у 4, цереброваскулярная болезнь - у 3, аутоиммунный тиреоидит - у 3, первичный системный амилоидоз - у 1, бронхиальная астма гормонозависимая - у 1, апластическая анемия, алкогольный гепатит - 1, цирроз печени - у 2, аллотрансплантация трупной почки с постоянной иммуносупрессивной терапией - у 1.

У всех больных отмечены компьютерно-томографические (КТ) признаки поражения легких: КТ-4 - у 21 (53,5%) пациента, КТ-3 - у 16 (40%), КТ-2 - у 3 (7,5%). У пациентов с контаминацией P. aeruginosa в 2 (25%) случаях отмечалось КТ-3 и в 4 (75%) - КТ-2. Частота тяжелых (КТ-3) и крайне тяжелых (КТ-4) форм поражения легких у умерших пациентов была статистически значимо выше, чем у выживших (рχ2=0,0005), а при синегнойной инфекции кровотока выше, чем при контаминации P. aeruginosa (рχ2=0,00016). На рис. 2 представлена тяжесть поражения легких у умерших и выживших пациентов с контаминацией и инфекцией кровотока P. aeruginosa.

У всех пациентов на момент диагностирования бактериемии выявлены признаки системного воспаления. Медианное значение уровня С-реактивного белка (СРБ) в группе умерших пациентов составило 121 (IQR 13-212) мг/л против 42 (IQR 13-119) мг/л в группе выживших (рmw=0,19) при референсном значении данного показателя менее 5 мг/л. Медианное значение уровня прокальцитонина в группе умерших пациентов составило 2,8 (IQR 0,6-13) нг/мл против 0,2 (IQR 0,06-9,9) нг/мл в группе выживших (рmw=0,16) при референсном значении - менее 0,049 нг/мл.

Тяжесть состояния по шкале NEWS у умерших пациентов составляла 12,0 (IQR 10,0-12,75) баллов и была статистически значимо (рmw=0,0001) выше, чем у выживших, - 3 (IQR 2-5) балла.

Все больные COVID-19 с синегнойной инфекцией кровотока получали кислородную поддержку: экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) + искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) - 7 (17,5%), ИВЛ - 22 (55,0%), неинвазивную ИВЛ (НИВЛ) - 2 (5%), высокопоточную оксигенотерапию (ВПО) - 5 (12,5%), низкопоточную оксигенотерапию (НПО) - 4 (10%). Из 6 пациентов с контаминацией P. aeruginosa 5 получали НПО.

В 19 (41,3%) из 46 случаев бактериемия P. aeruginosa была диагностирована в период пребывания пациентов на ИВЛ; основной причиной синегнойной инфекции кровотока, по всей видимости, была пневмония. На КТ органов грудной клетки выявлены признаки вирусно-бактериальной пневмонии различной степени выраженности. О присоединении вторичной бактериальной инфекции свидетельствовало появление плотных инфильтративных очагов. На рис. 3 представлена КТ органов грудной клетки в аксиальной плоскости при вирусно-бактериальной (P. aeruginosa) пневмонии. Показано, что в обоих легких на фоне диффузного снижения воздушности легочной паренхимы по типу "матового стекла" отмечены очаги инфильтрации сливного характера с утолщением внутридолькового интерстиция.

На рис. 4 представлены КТ-признаки синдрома респираторного расстройства (дистресса) у взрослого (J80): диффузное снижение воздушности легочной паренхимы, двусторонний плевральный выпот, пневмомедиастинум, зоны консолидации с обеих сторон, очаги инфильтрации.

Показатель летальности от всех причин среди пациентов с COVID-19, осложненным синегнойной инфекцией кровотока, составил 80%. У 25 (78,1%) пациентов коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 с преимущественным поражением легких была единственной причиной смерти. У 4 (12,5%) пациентов коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 была второй основной причиной смерти, первой причиной были злокачественные заболевания крови и лимфоидной ткани [острый миелобластный лейкоз (C92.0) - 2; острый лимфобластный лейкоз (C91.0) - 1; диффузная В-крупноклеточная лимфома (C83.3) - 1]. В 3 (9,4%) случаях коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 была первой основной причиной смерти, при этом второй основной причиной смерти были диффузная В-крупноклеточная лимфома (C83.3) - 1, В-клеточная лимфома мантийной зоны (C83.1) - 1, атипичный гемолитико-уремический синдром (D59.3) - 1. Среди пациентов со злокачественными новообразованиями показатель летальности при COVID-19, осложненной синегнойной инфекцией кровотока, из-за рецидива основного заболевания была статистически значимо выше (рχ2=0,0022), чем у пациентов без злокачественных новообразований.

Среди непосредственных причин, приведших к фатальному исходу у больных COVID-19 с синегнойной инфекцией кровотока, были синдром респираторного расстройства (дистресса) у взрослого (J80) - 24 (75%), пневмония без уточнения возбудителя (J18) - 19 (59,4%), легочный отек (J81) - 14 (43,8%), острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (N17.0) - 7 (21,9%), отек мозга (G93.6) - 4 (12,5%), легочная эмболия без упоминания об остром легочном сердце (I26.9) - 3 (9,4%), другой уточненный сепсис (А41.8) - 2 (6,3%), септический шок (R57.2) - 1 (3,1%) пациент.

Анализ влияния различных факторов (пол, возраст, сопутствующие заболевания, тяжесть поражения легочной ткани при COVID-19, использование инвазивных методов вентиляции легких - ИВЛ, ИВЛ + ЭКМО) на госпитальную летальность больных COVID-19 c синегнойной инфекцией кровотока показал, что наличие сопутствующей патологии усугубляет течение основного заболевания. Статистически значимыми факторами являются тяжесть поражения легочной ткани, применение инвазивных методов кислородной поддержки и ИВЛ-ассоциированная пневмония (табл. 3).

Выбор схемы антимикробной терапии (АМТ) у пациентов с инфекцией кровотока был основан на данных локального микробиологического мониторинга и алгоритмах национального руководства СКАТ [11]. Эмпирическую АМТ начинали при появлении убедительных клинико-лабораторных признаков вторичной бактериальной инфекции. При ее планировании учитывали, что задержка с назначением адекватной антибактериальной терапии существенно ухудшает клинические исходы инфекционного процесса. В качестве стартовой АМТ использовали ингибитор-защищенный β-лактамный антибиотик (пиперациллин/тазобактам, или цефоперазон/сульбактам, или цефепим/сульбактам) ± аминогликозид (амикацин или гентамицин). Фторхинолоны и карбапенемы для стартовой терапии не применяли, так как по данным локального микробиологического мониторинга большинство госпитальных штаммов в ОРИТ были нечувствительны к антибиотикам этих групп. При получении предварительных результатов микробиологического исследования, свидетельствовавших о наличии в биологических образцах P. aeruginosa, назначали антибактериальные препараты с антисинегнойной активностью в максимальных терапевтических дозах в режиме продленных инфузий. Эффективность АМТ оценивали в течение 48 ч. В случае неэффективности проводимой антибактериальной терапии осуществляли ее корректировку. В последующем учитывали результаты антибиотикограммы.

При инфекции кровотока, вызванной XDR P. aeruginosa, использовали схемы комбинированной АМТ с включением нескольких антимикробных препаратов: полимиксин В + ингибитор-защищенные цефалоспорины (цефепим/сульбактам либо цефтазидим/авибактам), или пенициллины (пиперациллин/тазобактам), или карбапенемы (меропенем либо дорипенем) ± монобактам (азтреонам) ± фосфомицин ± аминогликозид (амикацин) ± колистин ингаляционно. Дозы и режимы введения антибактериальных препаратов у пациентов с нормальным клиренсом креатинина представлены в табл. 4.

Схему антибактериальной терапии и режим дозирования утверждали решением врачебной комиссии с учетом критериев EUCAST и рекомендаций клинического фармаколога.

Нозокомиальная синегнойная инфекция кровотока является опасным инфекционным осложнением, так как характеризуется высокой летальностью пациентов [12]. Проведенные исследования подтвердили сведения о том, что инфицированию P. aeruginosa наиболее подвержены пациенты отделений реанимации и интенсивной терапии, проходящие лечение с использованием инвазивных методов вентиляции легких, люди с тяжелой сопутствующей патологией, в том числе с онкогематологическими заболеваниями и получавшие иммуносупрессивную терапию. Было отмечено, что ИВЛ-ассоциированная вирусно-бактериальная пневмония с синегнойной инфекцией кровотока является статистически значимым фактором риска летального исхода у больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) (ОШ 6,8; 95% ДИ 1,306 -35,413; р=0,023).

При планировании антибактериальной терапии учитывали, что госпитальные штаммы патогена характеризовались высокой антибиотикорезистентностью и имели фенотипы XDR (74%) и MDR (21,7%). Резистентность клинических изолятов P. aeruginosa к антимикробным средствам имеет разные причины развития, с частым взаимодействием внутренних, адаптивных и приобретенных механизмов [13]. Широкое распространение штаммов P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью, высокая адаптивная способность патогена и наличие большого числа факторов вирулентности [14] создают серьезные проблемы для здравоохранения во всем мире.

В 2017 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отнесла карбапенем-резистентные P. aeruginosa в группу микроорганизмов, для которых необходима срочная разработка новых антибактериальных средств [15]. Ввиду наличия множественной лекарственной устойчивости у P. aeruginosa существует высокий риск неадекватной стартовой АМТ [16, 17]. Опоздание с назначением эффективной антибактериальной терапии ассоциируется с худшими клиническими исходами [18, 19]. Приведенные данные свидетельствуют о важности проведения микробиологического мониторинга во временных инфекционных госпиталях для больных COVID-19.

Широкое распространение МЛУ штаммов P. aeruginosa позволяет рассматривать полимиксины (колистин, полимиксин В) в качестве одной из основных терапевтических опций в лечении синегнойной инфекции кровотока. Колистин применяют в виде неактивного пролекарства - метансульфоната колистина, что приводит к длительному периоду низких концентраций активного препарата в плазме крови и теоретически увеличивает риск развития резистентности [20]. При инфекциях кровотока используют полимиксин В (активная форма антибиотика) для внутривенного введения. Возможно одновременное использование полимиксина В внутривенно и колистина ингаляционно (при бактериальной пневмонии), так как из-за гидрофильности полимиксины плохо проникают через гистогематические барьеры.

Полимиксины обладают выраженной токсичностью (нефро-, нейротоксичностью) и характеризуются узкой широтой терапевтического действия, поэтому при дозировании антибиотиков этого ряда необходимо соблюдать баланс между необходимостью достижения эффективной концентрации и безопасностью. Рекомендованное целевое значение концентрации полимиксина в плазме крови у пациентов с тяжелыми инфекциями составляет 2 мг/л даже для штаммов с МПК ниже 2 мг/л. Международные согласительные рекомендации по оптимальному использованию полимиксинов рекомендуют начинать их применение с нагрузочной дозы [21]. Комбинированная АМТ направлена на расширение спектра действия, достижение аддитивных или синергических антибактериальных эффектов и подавление возникающей резистентности.

Для лечения инфекций, вызванных грамотрицательной карбапенем-резистентной микрофлорой, осуществляется поиск новых антибактериальных средств и ингибиторов β-лактамаз. Ряд антибактериальных препаратов (цефтазидим-авибактам, цефтолозан-тазобактам, цефидерокол, имипенем-циластатин/релебактам, меропенем-ваборбактам) может быть использован при синегнойной инфекции [22, 23]. Из новых препаратов защищенных цефалоспоринов в России доступны цефтазидим-авибактам и цефтолозан-тазобактам.

Заключение

Широкое распространение госпитальных штаммов P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью ограничивает число терапевтических опций. При тяжелой инфекции кровотока, вызванной XDR P. aeruginosa, целесообразны комбинированные схемы антибактериальной терапии с включением полимиксина В.

ЛИТЕРАТУРА

1. Azam M.W., Khan A.U. Updates on the pathogenicity status of Pseudomonas aeruginosa // Drug Discov. Today. 2019. Vol. 24, N 1. P. 350-359. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018.07.003

2. Pang Z., Raudonis R., Glick B.R., Lin T.J., Cheng Z. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies // Biotechnol. Adv. 2019. Vol. 37, N 1. P. 177-192. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2018.11.013

3. Rasamiravaka T., Labtani Q., Duez P., El Jaziri M. The formation of biofilms by Pseudomonas aeruginosa: a review of the natural and synthetic compounds interfering with control mechanisms // Biomed. Res. Int. 2015. Vol. 2015. Article ID 759348. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/759348

4. Mulcahy L.R., Burns J.L., Lory S., Lewis K. Emergence of Pseudomonas aeruginosa strains producing high levels of persister cells in patients with cystic fibrosis // J. Bacteriol. 2010. Vol. 192, N 23. P. 6191-6109. DOI: https://doi.org/10.1128/JB.01651-09

5. Yan S., Wu G. Can biofilm be reversed through quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa? // Front. Microbiol. 2019. Vol. 10. P. 1582. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01582

6. Mukherjee S., Bassler B.L. Bacterial quorum sensing in complex and dynamically changing environments // Nat. Rev. Genet. 2019. Vol. 17. P. 371-382. DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-019-0186-5

7. Thi M.T.T., Wibowo D., Rehm B.H.A. Pseudomonas aeruginosa biofilms // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 22. P. 8671. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21228671

8. Абатуров А.Е., Крючко Т.А. Медикаментозное подавление активности кворум сенсинга бактерий Pseudomonas aeruginosa // Здоровье ребенка. 2019. Т. 14, № 4. С. 284-294.

9. Moradali M.F., Ghods S., Rehm B.H. Pseudomonas aeruginosa lifestyle: a paradigm for adaptation, survival, and persistence // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017. Vol. 7. P. 39. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2017.00039

10. Bassetti M., Vena A., Croxatto A., Righi E., Guery B. How to manage Pseudomonas aeruginosa infections // Drugs Context. 2018. Vol. 7. Article ID 212527. DOI: https://doi.org/10.7573/dic.212527

11. Стратегия контроля антимикробной терапии при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации / под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко, Д.Н. Проценко. Москва : Перо, 2018. 156 с.

12. van Delden C. Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: how should we treat them? // Int. J. Antimicrob. Agents. 2007. Vol. 30, N 1. P. S71-S75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2007.06.015

13. Langendonk R.F., Neill D.R., Fothergill J.L. The building blocks of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: implications for current resistance-breaking therapies // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. Article ID 665759. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.665759

14. Jurado-Martín I., Sainz-Mejías M., McClean S. Pseudomonas aeruginosa: an audacious pathogen with an adaptable arsenal of virulence factors // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 6. P. 3128. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22063128

15. Tacconelli E., Carrara E., Savoldi A. et al.; WHO Pathogens Priority List Working Group. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis // Lancet Infect. Dis. 2018. Vol. 18, N 3. P. 318-327. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30753-3

16. Horcajada J.P., Montero M., Oliver A. et al. Epidemiology and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections // Clin. Microbiol. Rev. 2019. Vol. 32, N 4. Article ID e00031-19. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00031-19

17. Guillamet C.V., Vazquez R., Noe J., Micek S.T., Kollef M.H. A cohort study of bacteremic pneumonia: the importance of antibiotic resistance and appropriate initial therapy? // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, N 35. P. e4708. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004708

18. Lodise T.P. Jr, Patel N., Kwa A. et al. Predictors of 30-day mortality among patients with Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: impact of delayed appropriate antibiotic selection // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. Vol. 51, N 10. P. 3510-3515. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.00338-07

19. Park S.-Y., Park H.J., Moon S.M. et al. Impact of adequate empirical combination therapy on mortality from bacteremic Pseudomonas aeruginosa pneumonia // BMC Infect. Dis. 2012. Vol. 12. P. 308. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-12-308

20. Tran T.B., Velkov T., Nation R.L. et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and polymyxin B: are we there yet? // Int. J. Antimicrob. Agents. 2016. Vol. 48, N 6. P. 592-597. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2016.09.010

21. Елисеева Е.В., Азизов И.С., Зубарева Н.А. Обзор международных согласительных рекомендаций по оптимальному использованию полимиксинов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019. Т. 21, № 4. С. 282-309.

22. Doi Y. Treatment options for carbapenem-resistant Gram-negative bacterial infections // Clin. Infect. Dis. 2019. Vol. 69, N 7. P. S565-S575. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciz830

23. Nguyen L., Garcia J., Gruenberg K., MacDougall C. Multidrug-resistant pseudomonas infections: hard to treat, but hope on the horizon? // Curr. Infect. Dis. Rep. 2018. Vol. 20, N 8. P. 23. DOI: https://doi.org/10.1007/s11908-018-0629-6

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»