Клинико-лабораторные проявления и патологоанатомическая картина тяжелого течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) с летальным исходом

• Абдуллаев Ризван Юсифович
• Комиссарова Оксана Геннадьевна
• Рыбка Михаил Михайлович
• Грецов Евгений Михайлович
• Семенова Людмила Алексеевна
• Березовский Юрий Сергеевич

Резюме

Цель исследования - изучение клинико-лабораторных проявлений тяжелого течения COVID-19 при летальном исходе с оценкой патоморфологической картины по аутопсийному материалу.

Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ демографических, клинических и лабораторных показателей, а также результатов патологоанатомического исследования умерших в реанимационном отделении 54 больных с тяжелым течением COVID-19.

Результаты. Среди включенных в исследование пациентов женщин и мужчин было поровну. Средний возраст составил 73,1±1,86 года (медиана 73 года). Повышение температуры тела выше 38 °С наблюдали в 81,5% случаев, слабость - в 70,4%, сухой кашель - в 46,3%, чувство нехватки воздуха - в 46,3%, боль в мышцах - в 40,7%. Объем поражения легких по типу двусторонней полисегментарной пневмонии с участками уплотнения по типу "матового стекла" и консолидации составил более 75% и был определен у 68,5% больных. Сопутствующие заболевания выявлены у 94,4% пациентов. Установлено, что у всех больных имел место выраженный системный воспалительный ответ, об этом свидетельствовало повышение уровня С-реактивного белка и прокальцитонина у всех пациентов. Снижение уровня альбумина определено в 88,9% случаев. Отмечен гиперкоагуляционный сдвиг с внутрисосудистым свертыванием крови. Морфологические исследования выявили повреждение легких, печени, почек и поджелудочной железы с развитием тромбоваскулярных изменений.

Заключение. Тяжелое течение COVID-19 с летальным исходом наблюдали у пациентов старшего возраста с клинико-рентгенологическими и лабораторными проявлениями системного воспалительного ответа, которые сопровождались повреждением различных органов и систем.

Ключевые слова:COVID-19; морфологические исследования; системный воспалительный ответ

Сложность эпидемической ситуации по новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной SARS-CoV-2, обусловлена тяжелым течением процесса и высокой частотой летальности как в Российской Федерации, так и в других странах. В литературе накоплен определенный объем информации, где отдельно охарактеризованы клинико-лабораторные проявления COVID-19 [1-4]. Вместе с тем описания особенностей тяжелого течения процесса у больных COVID-19 единичны и носят фрагментарный характер [5]. В связи с этим представляют интерес комплексное изучение клинико-лабораторных проявлений COVID-19 при тяжелом течении инфекционного процесса с летальным исходом и оценка морфологических изменений в разных органах и системах в аутопсийном материале.

Цель исследования - изучение клинико-лабораторных проявлений тяжелого течения COVID-19 при летальном исходе с оценкой патоморфологической картины по аутопсийному материалу.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ 54 историй болезни пациентов с тяжелым течением COVID-19, умерших в реанимационном отделении стационара ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева" Минздрава России. В ходе анализа учитывали демографические, клинические и лабораторные показатели, а также патоморфологические изменения органов и систем по аутопсийному материалу. Диагноз COVID-19 подтвержден лабораторно при исследовании назофарингеального мазка (положительный тест полимеразной цепной реакции на SARS-CоV-2). Аутопсию проводили в морге патологоанатомического отделения ФГБНУ "ЦНИИТ".

В стационаре выполнено стандартное клиническое обследование. Ретроспективно анализировали пол и возраст пациентов, клинические симптомы заболевания, объем поражения легких по результатам компьютерной томографии (КТ), сопутствующие заболевания, показатели группы крови, индекса массы тела (ИМТ), биохимического, клинического и коагулологического анализа крови. При аутопсии проводили макроскопическое описание материала, а также гистологические исследования препаратов органов (легких, печени, поджелудочной железы и почек) с окраской гематоксилином и эозином, толуидиновым синим и по Ван Гизону.

Из биохимических показателей крови оценивали изменения содержания в крови С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ) и фибриногена. Показатели нутритивного статуса анализировали по уровню альбумина в сыворотке крови. Функциональное состояние печени оценивали по показателям уровня общего билирубина, активности аланин- (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Функциональное состояние почек оценивали по уровням креатинина и мочевины сыворотки крови. Учитывали уровень глюкозы и содержание электролитов (калия и натрия) в сыворотке крови.

Показатели клинического анализа крови оценивали по уровню гемоглобина (Hb), гематокрита (Ht), показателю среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH), средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC) и относительной ширины распределения эритроцитов по объему (RDW-CV), количеству лейкоцитов в крови.

Состояние систем гемостаза и фибринолиза оценивали по показателям активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени с расчетом протромбинового индекса (ПИ) и концентрации фибриногена. Фибринолитическую систему оценивали по концентрации D-димеров в сыворотке крови. Также анализировали количество тромбоцитов (PLT), показатель среднего объема тромбоцитов (MPV), показатель тромбокрита (PCT) и относительную ширину распределения тромбоцитов по объему (PDW).

В исследование включены результаты лабораторных исследований, проведенных за 1 сут до смерти пациента. Референсные значения исследованных лабораторных показателей установлены при обследовании 47 здоровых добровольцев.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Microsoft Excel. Вычисляли среднее арифметическое (М), ошибку средней (m) и медиану. Проверку гипотезы о равенстве средневыборочных величин при их нормальном распределении проводили, используя t-критерий Стьюдента или критерий суммы рангов Вилкоксона, Манна-Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Достоверными различия считали при р<0,05.

Результаты и обсуждение

В ходе анализа демографических показателей установлено, что мужчин (n=27, 50,0%) и женщин (n=27, 50%) было поровну. Возраст больных варьировал от 35 до 97 лет, средняя величина - 73,1±1,86 года (медиана 73 года). При этом доля больных до 50 лет составила 5,6%, от 51 года до 60 лет - 9,2%, от 61 года до 70 лет - 24,1% и старше 71 года - 61,1%. Подавляющее большинство (85,2%) составляли пациенты старше 60 лет.

Анализ клинических симптомов показал, что на 1-м месте по частоте встречаемости было повышение температуры тела более 38 °С, которое наблюдали у 81,5% больных. На 2-м месте по частоте встречаемости была слабость - в 70,4% случаев. На 3-м месте - жалобы на сухой кашель (46,3%) и чувство нехватки воздуха (46,3%). Далее в порядке убывания шли боль в мышцах (40,7%), головная боль (20,3%), боль и чувство сдавления в груди (14,8%), насморк (11,1%), кашель с мокротой (7,4%) и тошнота, рвота (5,5%).

Объем поражения легких в виде двусторонней полисегментарной пневмонии с участками уплотнения по типу "матового стекла" и консолидации, по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), варьировал от 48 до 100,0% (среднее значение 75,7±2,24; медиана - 76,0%). При этом объем поражения легочной ткани 25-50% (КТ-2) выявлен у 16,7%, 50-75% (КТ-3) - у 14,8% и >75% (КТ-4) - у 68,5% пациентов. Сатурация крови изменялась от 60 до 93% и в среднем составила 84,7±1,03% (медиана 86,5%).

Сопутствующие заболевания выявлены у подавляющего большинства (94,4%) пациентов. При этом чаще регистрировали ишемическую болезнь сердца и артериальную гипертензию II и III степени. Сахарный диабет диагностировали у 2 (3,7%), хроническую сердечную недостаточность - у 6 (11,1%), хроническую болезнь почек - у 4 (7,4%) пациентов. Анализ показателей ИМТ показал, что у большинства пациентов его значение превышало верхнюю границу нормы (66,7%). При этом из них 37,0% страдали избыточной массой тела и 29,7% - ожирением. Среднее значение ИМТ у обследованных больных было значимо выше по сравнению с нормой (29,9±1,1 кг/м² при норме 21,7±0,3 кг/м²). При этом амплитуда колебания ИМТ варьировала от 18,4 до 52,1 кг/м². Медиана составила 28,4 кг/м². Группы крови пациентов распределились примерно с одинаковой частотой: 0 (I) Rh+ установили у 25,9%, A(II)Rh+ - у 22,2%, B (III) Rh+ - в 22,2% и AB(IV)Rh+ - в 20,3% случаев. Вместе с тем у небольшого количества больных определена группа крови с отрицательным резус- фактором - в 1,8% [0 (I) Rh-], 7,4% [A(II)Rh-] и 5,5% [AB(IV)Rh-].

Анализ показателей системного воспалительного ответа (СВО) показал, что уровни СРБ и ПКТ превышали верхнюю границу нормы у всех (100,0%) обследованных больных (табл. 1).

Уровень фибриногена превышал верхнюю границу нормы у 63,0% пациентов. При этом у 11,1% пациентов этот показатель был снижен. У подавляющего большинства (88,9%) пациентов выявлено снижение уровня основного транспортного белка крови - альбумина.

Анализ средних значений маркеров СВО показал, что содержание СРБ (у больных 176,1±14,5 и у здоровых

≤3 мг/л; p<0,01), фибриногена (у больных 6,1±0,94 и у здоровых 3,15±0,13 г/л; p<0,01) и ПКТ (у больных 4,4±0,84 и у здоровых <0,05 нг/мл; p<0,01) было значимо выше, а альбумина - ниже (у больных 26,7±0,78 и у здоровых - 42,0±0,8 г/л; p<0,01).

При анализе показателей функционального состояния печени установлено, что содержание общего билирубина было повышено по сравнению со здоровыми у 1/3 пациентов (33,3%), активность АЛТ увеличена у 51,9% и АСТ - у 70,4% больных. Активность ЛДГ у всех пациентов превышала верхнюю границу нормы. Средние показатели маркеров морфофункционального состояния печени были выше по сравнению со здоровыми.

Нарушение функции почек в виде повышения уровня мочевины по сравнению со здоровыми наблюдали у 88,9%, а креатинина - у 68,5% пациентов. Средние значения креатинина (у больных 193,3±15,8 мкмоль/л, у здоровых - 86,0±2,4 мкмоль/л; p<0,01) и мочевины (у больных 21,1±1,6 мкмоль/л, у здоровых - 2,95±0,4 ммоль/л; p<0,01) существенно и значимо превышали аналогичные показатели у здоровых.

Уровень глюкозы был повышен у 74,1% пациентов, не имеющих в анамнезе информации о нарушении углеводного обмена. Среднее значение глюкозы было значимо выше по сравнению со здоровыми (у больных 8,87±0,56 и у здоровых - 5,3±0,11 ммоль/л; p<0,01) У 1/4 больных выявлено нарушение электролитного обмена в виде повышения уровня калия и натрия (соответственно 24,0 и 25,9%). При этом снижение уровня калия отмечено в 9,3% и натрия - в 11,1% случаев. Средние значения калия и натрия находились в пределах вариантов нормы у потенциально здоровых людей.

При анализе частоты изменения показателей клинического анализа крови установлено, что у большинства пациентов с тяжелым течением заболевания (66,7%) содержание Hb в крови снижено (табл. 2). У половины (50,0%) больных наблюдали снижение уровня Нt. Лейкоцитоз был выявлен у большинства пациентов (57,4%). Показатели МСV и RDW-CV были повышены в 16,7% случаев. Показатели МСН и МСНС снижены у 5,6%. Анализ абсолютных значений показателей клинического анализа крови показал, что среднее значение Hb (у больных 104,1±3,28 и у здоровых - 140,0±2,0 г/л; p<0,01) и Нt (у больных 31,5±0,98 и у здоровых - 42,0±0,7 г/л; p<0,01) была значимо ниже по сравнению со здоровыми. Средние значения показателей MCV, MCH, MCHC и RDW значимо не отличались от здоровых. Количество лейкоцитов было значимо выше по сравнению со здоровыми (у больных 14,0±1,1×10⁹/л и у здоровых - 6,5±0,25×10⁹/л; p<0,01).

Результаты исследования частоты различных отклонений в показателях систем гемостаза и фибринолиза представлены в табл. 3.

Из приведенных данных следует, что у большинства больных с тяжелым течением COVID-19 (66,7%) имело место укорочение показателя АПТВ. Вместе с тем у 11,1% пациентов наблюдали удлинение этого показателя. Повышение ПИ выявлено у большинства больных (66,7%). Содержание фибриногена повышалось также у большинства пациентов (63,0%). У 5,5% больных отмечено снижение уровня фибриногена. Анализ частоты изменения маркера систем фибринолиза - D-димера показал, что его уровень превышал верхнюю границу нормы здоровых у подавляющего большинства (90,7%) пациентов. При этом его концентрация в плазме крови была в 6,8 раза выше по сравнению со здоровыми. Анализ показателей характеристики тромбоцитов, которые участвуют в процессе свертывания крови, показал, что количество тромбоцитов у большинства больных (70,4%) было ниже по сравнению со здоровыми. Показатель MPV у половины больных в пределах вариантов нормы. Вместе с тем у 38,9% пациентов этот показатель был ниже, а у 11,1% - выше, чем у здоровых. Показатель РСТ у большинства пациентов (51,9%) отмечался ниже нормы. Показатель PDW у всех пациентов повышен по сравнению со здоровыми.

При исследовании материалов 54 аутопсий пациентов обнаружены разнообразные морфологические изменения различных органов и систем. У подавляющего большинства пациентов в аутопсийном материале легких (у 51 пациента, 94,4%) выявлены признаки диффузного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). Альвеолиты - у 46 (85,2%), диффузное альвеолярное повреждение (ДАП) - у 39 (72,2%), васкулиты - у 38 (70,3%), плоскоклеточная метаплазия - у 14 (25,9%), признаки вирусно-бактериальной пневмонии - у 12 (22,2%), интерстициальный фиброз - у 11 (20,3%) и аденоматоз - у 10 (18,5%) пациентов. При этом ДВС проявлялось кровоизлияниями, тромбозами и тромбоэмболиями веточек легочной артерии. Острые альвеолиты чаще выявлялись в виде диффузных лимфоцитарных поражений в сочетании с деструктивно-продуктивными тромбоваскулитами мелких веточек легочной артерии. ДАП проявлялось в 2 стадиях - острой (ранней или экссудативной) и стадии организации (фибропролиферативной, пролиферативной). Острая стадия характеризовалась повреждением альвеолоцитов, отеком альвеолярной перегородки, накоплением отечной жидкости в просветах альвеол, образованием гиалиновых мембран (рис. 1А). В фибропролиферативной стадии выявлялись пролиферация миофибробластов и фибробластов, гиперплазия пневмоцитов II типа, аденоматоз, дисплазии плоского эпителия, склероз легочного интерстиция. В некоторых случаях обнаружены фрагменты гиалиновых мембран (см. рис. 1Б).

Васкулиты чаще сочетались с альвеолитами и проявлялись в виде тромбоваскулитов мелких веточек легочной артерии (рис. 2А). Очаги вирусно-бактериальной пневмонии чаще сочетались с некротизирующим бронхиолитом и бронхитом, иногда с абсцедированием. Интерстициальный фиброз выявлялся в виде фибробластических фокусов и очагов карнификации. Очаги плоскоклеточной дисплазии в ряде случаев приобретали форму сфероидов.

Гистологическая картина печени характеризовалась наличием большого количества апоптозных телец, увеличением числа двухъядерных гепатоцитов, признаками жировой или баллонной дистрофии гепатоцитов и наличием шиповидных структур в гепатоцитах (см. рис. 2Б). При этом наличие признаков апоптоза и регенерация гепатоцитов свидетельствовали о прямом повреждении печени вирусом SARS-CоV-2.

У ряда пациентов при гистологическом исследовании поджелудочной железы было обнаружено повреждение островкового аппарата в виде некротических изменений клеток Лангерганса. При гистологическом исследовании почек выявлены поражение клубочков, сочетанное с коагулопатией и развитием гиалиновых тромбов в капиллярных петлях клубочков, некроз эпителия канальцев, дилатация просвета канальцев с образованием микрокист и интерстициальное воспаление. У ряда пациентов в почках обнаружены признаки коллаптоидной гломерулопатии, которая характеризовалась сегментарным или глобальным коллапсом капилляров клубочка.

Результаты проведенных исследований показали, что тяжелое течение новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у мужчин и женщин встречалось с одинаковой частотой. При этом возраст больных в подавляющем большинстве случаев составил выше 60 лет. Из клинической симптоматики заболевания у обследованных групп пациентов повышение температуры тела более 38 °С отмечено у 81,2% пациентов. Чаще выявлялись слабость, сухой кашель и чувство нехватки воздуха. У большинства пациентов объем поражения легких по типу "матового стекла" и участков консолидации составил выше 75,0%. Практически все больные имели сопутствующую патологию. Большинство пациентов имели избыточную массу тела или страдали ожирением. Эти данные согласуются с данными других исследователей, которые установили, что люди с ожирением тяжелее болеют и чаще умирают от COVID-19. G.J. Martinez-Colon и соавт. изучили жировые ткани некоторых пациентов, умерших от COVID-19, и обнаружили, что частицы нового коронавируса находятся в жировых клетках, окружающих их органы [6]. Возможно, коронавирус делает жировые ткани своего рода резервуаром, в котором он "прячется" от иммунной системы.

Результаты исследования маркеров биохимического анализа крови показали, что у больных с тяжелым течением COVID-19 имел место выраженный системный воспалительный ответ. Об этом свидетельствуют, с одной стороны, значимое повышение у всех пациентов уровня СРБ и ПКТ по сравнению со здоровыми, а с другой - наличие соответствующих морфологических изменений в легких. Эти сведения согласуются с данными других исследователей [7, 8]. G. Lippi и M. Plebani на основе метаанализа установили, что прогрессирующее повышение уровня ПКТ увеличивает риск развития тяжелой формы COVID-19 в 5 раз [7]. Уровень еще одного маркера СВО - фибриногена также был повышен более чем у половины больных. У части пациентов отмечено снижение уровня фибриногена. Вероятно, отсутствие его роста или снижение уровня у этой когорты пациентов связано с его потреблением в рамках системы свертывания крови.

О выраженной системной воспалительной реакции свидетельствовали также снижение уровня альбумина у подавляющего большинства пациентов и его значимо низкие средние значения по сравнению со здоровыми. Снижение уровня альбумина, с одной стороны, могло быть обусловлено тем, что в рамках СВО происходит снижение интенсивности синтеза транспортных белков (возникает белково-энергетическая недостаточность из-за усиления синтеза защитных белков). С другой стороны, причиной снижения уровня альбумина мог быть его переход из циркуляции в межклеточное пространство. О снижении уровня альбумина при тяжелом течении COVID-19 также свидетельствуют другие работы [2, 9]. О системном воспалительном ответе свидетельствовали наличие лейкоцитоза у более половины больных и значимо высокие средние значения количества лейкоцитов по сравнению со здоровыми.

Результаты исследования показали, что у более половины больных имели место нарушения функционального состояния печени, о чем свидетельствовало повышение у этих пациентов уровней АЛТ и АСТ. Причинами гипертрансаминаземии при COVID-19 может быть токсическое влияние лекарственных препаратов, "цитокинового шторма", а также прямого повреждающего действия вируса на печень [10]. О повреждении поджелудочной железы свидетельствовал тот факт, что у большинства (74,1%) пациентов без сахарного диабета выявлено повышение уровня глюкозы, а также его значимо высокие средние значения по сравнению со здоровыми. Повышение уровня креатинина и мочевины отмечено у большинства пациентов, что свидетельствовало о нарушении функции почек. Нарушение электролитного обмена наблюдали лишь у 1/4 пациентов.

Анализ результатов исследования показателей клинического анализа крови показал, что у более половины больных с тяжелым течением COVID-19 наблюдалась анемия, об этом свидетельствовало значимое снижение уровней Hb и Ht. Возможно, это, с одной стороны, связано с повреждающим действием вируса на костный мозг, а с другой - со снижением уровня железа в сыворотке крови в рамках СВО. О снижении уровня гемоглобина при тяжелом течении COVID-19 также свидетельствует работы Y. Liu и соавт., G. Lippi, C. Mattiuzzi [11, 12]. Показатели MCV, MCH, MCHC и RDW повышались у небольшого количества пациентов.

Анализ результатов исследования маркеров систем гемостаза и фибринолиза показал, что у больных с тяжелым течением COVID-19 имел место гиперкоагуляционный сдвиг с внутрисосудистым свертыванием крови (ВСК), о чем свидетельствовало укорочение показателя АПТВ, повышение уровня фибриногена и D-димера у большинства пациентов. О том, что содержание D-димера повышается у большинства тяжелых больных, свидетельствует также работа G. Lippi, E.J. Favaloro, в которой авторы показали, что повышенный уровень D-димера у пациентов с COVID-19 является маркером диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии и худшего прогноза течения заболевания [13]. О значительном повышении уровня D-димера в плазме крови при тяжелом течении COVID-19 свидетельствуют и другие работы [14, 15].

Установлено, что у всех больных с тяжелым течением COVID-19 наблюдалось повышение показателя анизоцитоза тромбоцитов (PDW), который свидетельствовал о наличии гиперкоагуляционного сдвига. Вместе с тем у большинства больных выявлены признаки коагулопатии потребления, о чем свидетельствовало снижение уровня ПИ, количества тромбоцитов и показателя тромбокрита. Эти данные согласуются с данными G. Lippi и соавт., которые установили, что количество тромбоцитов значимо ниже у пациентов с более тяжелым течением COVID-19 [16]. По данным авторов, при низком количестве тромбоцитов риск развития тяжелого течения инфекционного процесса повышается в 5,1 раза.

Анализ результатов морфологических исследования показал, что у больных COVID-19 развитие СВО с выбросом острофазных белков в циркуляцию сопровождалось повреждением легочной ткани с развитием таких патологических процессов, как ДАП, альвеолит, вирусно-бактериальная пневмония и др. Значимые изменения маркеров морфофункционального состояния печени, почек и поджелудочной железы, вероятнее всего, были взаимосвязаны с выявленными морфологическими изменениями в этих органах. О нарушениях в системе гемостаза и фибринолиза свидетельствовали не только патологические изменения маркеров этих систем в плазме крови, но и выявленные тромбоваскулярные изменения в легких и других органах.

Заключение

Тяжелое течение COVID-19 с летальным исходом наблюдали у пациентов старшего возраста с клинико-рентгенологическими и лабораторными проявлениями СВО, которые сопровождались повреждением различных органов и систем. Для разработки критериев прогноза развития инфекционного процесса при тяжелом течении COVID-19 требуется проведение дальнейших исследований с накоплением фактического материала для повышения статистической мощности оценки клинико-лабораторных показателей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г. Лабораторные проявления коронавирусной инфекции COVID-19 // Врач. 2020. Т. 31, № 5. С. 3-6. DOI: https://doi.org/10.29296/25877305-2020-05-01

2. Глыбочко П.В., Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Исходы у больных с тяжелым течением COVID19, госпитализированных для респираторной поддержки в отделения реанимации и интенсивной терапии // Клиническая фармакология и терапия. 2020. Т. 29, № 3. С. 25-36. DOI: https://doi.org/10.32756/0869-54902020-3-25-36

3. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al.; China Medical Treatment Expert Group for COVID-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 18. P. 1708-1720. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

4. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020. Vol. 323, N 11. P. 1061-1069. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585

5. Bhatraju P.K., Ghassemieh B.J., Nichols M. et al. COVID-19 in critically ill patients in the Seattle Region - Case Series // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 21. P. 2012-2022. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004500

6. Martínez-Colón G.J., Ratnasiri K., Chen H. et al. SARS-CoV-2 infects human adipose tissue and elicits an inflammatory response consistent with severe COVID-19 // bioRxiv. Preprint. 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.10.24.465626

7. Lippi G., Plebani M. Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis // Clin. Chim. Acta. 2020. Vol. 505. P. 190-191. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.03.004

8. Herold T., Jurinovic V., Arnreich C. et al. Elevated levels of interleukin-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19 // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol. 146, N 1. P. 128-136.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.008

9. Chen H., Guo J., Wang C. et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 226. P. 809-815. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30360-3

10. Zippi M., Fiorino S., Occhigrossi G., Hong W. Hypertransaminasemia in the course of infection with SARS-CoV-2: incidence and pathogenetic hypothesis // World J. Clin. Cases. 2020. Vol. 8, N 8. P. 1385-1390. DOI: https://doi.org/10.12998/wjcc.v8.i8.1385

11. Liu Y., Yang Y., Zhang C. et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury // Sci. China Life Sci. 2020. Vol. 63, N 3. P. 364-374. DOI: https://doi.org/10.1007/s11427-020-1643-8

12. Lippi G., Mattiuzzi C. Hemoglobin value may be decreased in patients with severe coronavirus disease 2019 // Hematol. Transfus. Cell Ther. 2020. Vol. 42, N 2. P. 116-117. DOI: https://doi.org/10.1016/j.htct.2020.03.001

13. Lippi G., Favaloro E.J. D-dimer is associated with severity of coronavirus disease 2019: a pooled analysis // Thromb. Haemost. 2020. Vol. 120, N 5. P. 876-878. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0040-1709650

14. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 4. P. 844-847. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14768

15. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., Yuan Y.D., Yang Y.B., Yan Y.Q. et al. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China // Allergy. 2020. Vol. 75, N 7. P. 1730-1741. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14238

16. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis // Clin. Chim. Acta. 2020. Vol. 506. P. 145-148. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.03.022

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)