Прогностические критерии развития тяжелых клинических форм COVID-19 у работников медицинской организации

• Платонова Татьяна Александровна
• Семененко Татьяна Анатольевна
• Голубкова Алла Александровна
• Сисин Евгений Игоревич
• Скляр Михаил Семенович
• Карбовничая Елена Александровна
• Смирнова Светлана Сергеевна

Резюме

Сотрудники медицинских организаций являются одной из групп риска заражения новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), в том числе с развитием тяжелых клинических форм.

Цель исследования - анализ клинических проявлений новой коронавирусной инфекции у медицинских работников с определением лабораторных маркеров развития тяжелого течения COVID-19.

Материал и методы. В исследование включены 186 медицинских работников, которые переболели COVID-19 в 2020 г. У 67 человек (группа наблюдения) заболевание протекало в форме пневмонии, у 119 (группа сравнения) - острой респираторной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В острый период болезни проведено лабораторное обследование: общеклинический анализ крови, CD-типирование субпопуляций лимфоцитов, оценка биохимических показателей, определение параметров системы гемостаза и уровней цитокинов.

Методом бинарной логистической регрессии построены многофакторные модели. Для определения пороговых значений показателей использован ROC-анализ. Статистическую обработку материалов проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2016 и IBM SPSS Statistics (26-я версия). Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Наиболее частыми клиническими проявлениями COVID-19 были слабость, повышение температуры тела, миалгия, артралгия, затруднение носового дыхания, серозно-слизистое отделяемое из носа, боль в горле, кашель, чувство сдавленности в грудной клетке, одышка, головная боль, боль в области глазных яблок, головокружение, аносмия, агевзия и диспептические проявления в виде диареи, тошноты или рвоты.

Выявлены маркеры, связанные с развитием тяжелого течения пневмонии, ассоциированной с COVID-19. Определены пороговые значения лабораторных показателей для прогнозирования тяжелого течения COVID-19: количество тромбоцитов (<239×10⁹/л), лимфоцитов (<1,955×10⁹/л), цитотоксических Т-лимфоцитов (<0,455×10⁹/л), Т-хелперов (<0,855×10⁹/л), NK-клеток (<0,205×10⁹/л), скорости оседания эритроцитов (>11,5 мм/ч), лактатдегидрогеназы (>196 ед/л), общего белка (<71,55 г/л), D-димера (>0,325 мкг/мл), С-реактивного белка (>4,17 мг/л), интерлейкина-6 (>3,63 пг/л).

Заключение. Полученные данные позволяют прогнозировать возможность развития тяжелого варианта течения COVID-19.

Ключевые слова:новая коронавирусная инфекция; COVID-19; медицинские работники; клинические проявления; лабораторные маркеры; пороговые значения; прогностические критерии

Глобальное распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) поставило задачу оперативной разработки эффективных методов ее профилактики и лечения. Особую значимость такие исследования имели для групп профессионального риска, в том числе сотрудников медицинских организаций (МО), заболеваемость которых на всех этапах эпидемического распространения инфекции была существенно выше, чем в других профессиональных группах [1-4].

В современных условиях необходимы исследования по оценке частоты встречаемости отдельных клинических проявлений новой коронавирусной инфекции у сотрудников МО и изучению ряда лабораторных показателей, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом в течении болезни, которые позволят выявлять людей с высокой вероятностью возникновения тяжелых клинических форм уже на ранних стадиях болезни и применять наиболее эффективные протоколы лечения в дебюте заболевания для сохранения здоровья и работоспособности данной профессиональной группы.

Цель исследования - анализ клинических проявлений новой коронавирусной инфекции у медицинских работников с определением лабораторных маркеров развития тяжелого течения COVID-19.

Материал и методы

Исследование проведено в 2020 г. в течение первого и второго эпидемических подъемов заболеваемости COVID-19. Дизайн исследования одобрен Локальным этическим комитетом ООО "УГМК-Здоровье". Участие в исследовании было добровольным, каждый сотрудник МО заполнял бланк информированного добровольного согласия.

В исследование включили 186 сотрудников МО с диагнозом "новая коронавирусная инфекция (COVID-19)", у 67 из них заболевание было в форме пневмонии (группа наблюдения), у 119 - в форме острой респираторной инфекции (группа сравнения). Сотрудники МО были различных специальностей и должностей: 54 (29,0%) врача, 45 (24,2%) представителей среднего и 12 (6,5%) - младшего медицинского персонала, 44 (23,7%) представителя административно-управленческого персонала, 31 (16,6%) сотрудник технической и хозяйственной служб. Медиана возраста переболевших COVID-19 сотрудников МО составила 39,0 года (min 18 - max 70). По гендерной характеристике большинство участников исследования были женщины: 73,6% против 26,3% мужчин.

В острый период болезни проведено лабораторное обследование сотрудников, которое включало общеклинический анализ крови, CD-типирование субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии (Т-лимфоциты, в том числе Т-хелперы и Т-цитотоксические лимфоциты, CD-индекс, В-лимфоциты, NK- и ТNK-клетки), оценку ряда биохимических показателей [щелочной фосфатазы, амилазы, аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общего белка, мочевины, холестерина, глюкозы, креатинина, С-реактивного белка (СРБ), общего билирубина], показателей системы гемостаза (D-димер) и определение цитокинов методом твердофазного иммуноферментного анализа [интерлейкины (ИЛ) 1β, 6, 10; фактор некроза опухолей α (ФНОα); интерфероны (ИФН) α, β, γ; С9-компонент системы комплемента]. У каждого участника исследования было предусмотрено

от 1 до 4 точек контроля, итого: для общеклинического и биохимического исследований - по 304 лабораторные единицы (205 - группа наблюдения, 99 - группа сравнения), для определения субпопуляций лимфоцитов - 286 (195 - группа наблюдения, 91 - группа сравнения), для оценки уровня D-димера - 101 (49 - группа наблюдения, 52 - группа сравнения), цитокинового профиля, в том числе для ИЛ-6 - 288 (190 - группа наблюдения, 98 - группа сравнения) и для других параметров (ИЛ-1β, ИЛ-10, ФНОα, ИФН α, β, γ) - 84 (группа наблюдения - 43, группа сравнения - 41). Лабораторные исследования выполнены в клинико-диагностической лаборатории ООО "УГМК-Здоровье".

После выздоровления и возвращения на работу каждому сотруднику - участнику настоящего исследования было предложено заполнить разработанную авторами на Google-платформе онлайн-анкету для уточнения анамнестических и клинических данных. Анкета включала 66 вопросов, объединенных в несколько блоков: паспортная часть, эпидемиологический анамнез, характеристика клинических проявлений болезни, лечение, последствия перенесенного заболевания.

В исследовании применяли клинический, иммунологический и статистический методы исследования. При анализе полученных данных использовали общепринятые статистические приемы. Рассчитан экстенсивный показатель. Характер распределения данных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. При сравнении количественных переменных статистическую значимость различий оценивали по критерию Манна-Уитни, при сравнении категориальных - по критерию χ² или точному критерию Фишера, в зависимости от минимального предполагаемого числа. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. При оценке изменений в лабораторных параметрах при различных формах коронавирусной инфекции дополнительно были построены многофакторные модели с использованием метода бинарной логистической регрессии с отбором факторов методом исключения. Учитывали только прогностические модели, обладающие статистической достоверностью (р<0,05) и достаточной чувствительностью и специфичностью (более 50%). С использованием многофакторных прогностических моделей рассчитаны скорректированные отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). С целью определения пороговых значений некоторых лабораторных показателей были построены ROC-кривые. Рассчитана площадь под ROC-кривой (AUC) и определены оптимальные пороги классификации (точки cut-off), с учетом максимальных уровней чувствительности, специфичности и их соответствия между собой. Статистическую обработку материалов проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2016 и IBM SPSS Statistics (26 версия).

Результаты и обсуждение

Среди симптомов, характерных для острых респираторных инфекций (ОРИ), у всех наблюдаемых сотрудников МО наиболее частыми симптомами были: затруднение носового дыхания и серозно-слизистые выделения из носовых ходов - у 107 (57,3%), кашель, преимущественно непродуктивный - у 102 (55,1%), боль в горле - у 72 (39,0%), чувство сдавленности в грудной клетке - у 61 (33,0%), одышка - у 51 (27,5%). Помимо этого, большинство сотрудников отмечали такие общеинфекционные симптомы, как слабость (82,8%), повышение температуры тела (80,4%), миалгия, артралгия (55,6%). Часть сотрудников жаловались на головную боль (61,0%), аносмию или дизосмию (73,0%), болезненность в области глазных яблок (28,4%), головокружение (25,6%). Дисфункцию желудочно-кишечного тракта в виде тошноты или рвоты отметили 12,6%, диарею - 21,5%, агевзию или дисгевзию - 49,5%. Кожные проявления в виде высыпаний папулезного или пятнисто-папулезного характера отметили 7,1% респондентов. В единичных случаях сотрудники указывали на избыточную потливость, нарушение сердечного ритма, боль в эпигастральной области, нарушение сна, судороги в нижних конечностях.

При сравнении клинических проявлений у работников с различными формами заболевания (табл. 1) установлено, что при развитии пневмонии наиболее частыми были слабость, повышение температуры тела, головная боль, боль в мышцах, суставах, кашель, чувство сдавления в грудной клетке, одышка и диарея, а при острой респираторной инфекции чаще выявляли затруднение носового дыхания, ринорею (р<0,05). При этом у сотрудников с разными клиническими формами COVID-19 значимых различий в частоте обнаружения таких симптомов, как аносмия, агевзия, боль в горле, боль в глазах, головокружение, тошнота, высыпания на коже, не установлено (р>0,05).

При оценке параметров общеклинического анализа крови статистически значимые различия в группе наблюдения и сравнения были выявлены для количества нейтрофилов (р=0,001), лимфоцитов (р<0,001), эозинофилов (р=0,014), эритроцитов (р=0,010), их среднего объема (р=0,004), анизоцитоза (р=0,004), количества нормобластов (р<0,001), скорости оседания эритроцитов (р<0,001), ширины распределения тромбоцитов по объему (р<0,001), среднего объема тромбоцитов (р<0,001), коэффициента крупных тромбоцитов (р<0,001).

При построении многофакторной модели с использованием метода бинарной логистической регрессии с учетом данных общеклинического анализа крови установлено, что лабораторными маркерами, ассоциированными с формированием более тяжелых форм COVID-19, были уровни лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и СОЭ. Разработанная модель была статистически значимой (р<0,001). Чувствительность при пороговом значении функции 50% составила 79,9%, а специфичность - 69,4%. Общая диагностическая эффективность - 76,0%.

На 7-м шаге было получено следующее регрессионное уравнение:

P = 1 / (1 + e^-z) × 100%,

z = -0,316 + 0,286×X_WBC - 0,006× X_PLT + 0,080× X_СОЭ - 0,693×X_LYMPH,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), X_WBC - значение лейкоцитов (×10⁹/л), X_PLT - тромбоцитов (×10⁹/л), X_СОЭ - скорости оседания эритроцитов (мм/ч), X_LYMPH - лимфоцитов (×10⁹/л).

Увеличение уровня лейкоцитов на 1×10⁹/л приводит к увеличению шансов развития тяжелых форм COVID-19

в 1,331 раза (ОШ=1,331; 95% ДИ 1,098-1,164; р=0,004), рост скорости оседания эритроцитов на 1 мм/ч - к увеличению шансов в 1,083 раза (ОШ=1,083; 95% ДИ 1,053-1,114; р<0,001), увеличение количества тромбоцитов на 1×10⁹/л - к снижению шансов тяжелых форм в 1,006 раза (ОШ=0,994; 95% ДИ 0,990-0,998; р=0,007), увеличение уровня лимфоцитов на 1×10⁹/л - к снижению шансов в 2 раза (ОШ=0,500; 95% ДИ 0,318-0,786; р=0,003).

При анализе параметров иммунограммы статистически значимые различия получены для следующих субпопуляций лимфоцитов: Т-лимфоцитов CD3⁺ (р<0,001), Т-хелперов CD3⁺CD4⁺ (р<0,001), цитотоксических Т-лимфоцитов CD3⁺CD8⁺ (р<0,001), натуральных киллеров CD3-CD16⁺/56⁺ (р<0,001), В-лимфоцитов CD19⁺ (р=0,019).

Однако построение многофакторной модели с использованием метода бинарной логистической регрессии для оценки зависимости вероятности выявления тяжелых форм COVID-19 от количества различных субпопуляций лимфоцитов показало низкую специфичность (22,0%).

В связи с этим была сформирована дополнительная прогностическая модель с целью оценки вероятности выявления более тяжелых клинических форм COVID-19 в зависимости от параметров общего анализа крови в комплексе с оценкой различных субпопуляций лимфоцитов. Разработанная модель была статистически значимой (р<0,001). Чувствительность при пороговом значении функции 50% составила 80,2%, а специфичность - 70,7%. Общая диагностическая эффективность - 76,8%.

На 12-м шаге была получена следующая регрессионная функция:

P = 1 / (1 + e^-z) × 100%,

z = -0,303 + 0,327 × X_WBC - 0,007 × X_PLT + 0,083 × X_СОЭ - 1,192 × Х_Тс - 2,546 × X_NK,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), X_WBC - значение лейкоцитов (×10⁹/л), X_PLT - тромбоцитов (×10⁹/л), X_СОЭ - скорости оседания эритроцитов (мм/ч), Х_Тс - Т-цитотоксических лимфоцитов (×10⁹/л), X_NK - NK-клеток (×10⁹/л).

Исходя из коэффициента детерминации R² в модели было учтено 39,0% факторов, оказывающих влияние на вероятность формирования более тяжелых форм заболевания. Установлено, что увеличение уровня лейкоцитов на 1×10⁹/л ведет к увеличению шансов развития тяжелых форм COVID-19 в 1,387 раза, рост скорости оседания эритроцитов на 1 мм/ч - к увеличению шансов в 1,087 раза, увеличение количества тромбоцитов на 1×10⁹/л - к снижению шансов тяжелых форм в 1,007 раза, увеличение уровня цитотоксических Т-лимфоцитов на 1×10⁹/л - к снижению шансов в 3,300 раза, увеличение количества NK-клеток на 1×10⁹/л - к снижению шансов в 12,820 раза (табл. 2).

С целью определения пороговых значений некоторых лабораторных показателей общего анализа крови (ОАК) и иммунофенотипирования лимфоцитов были построены ROC-кривые. Статистически значимые модели (р<0,05) с чувствительностью и специфичностью более 50% были получены для зависимости вероятности развития более тяжелых форм от уровня тромбоцитов, лимфоцитов, в том числе Т-цитотоксических лимфоцитов и Т-хелперов, NK-клеток и СОЭ (рис. 1).

Полученная ROC-кривая для уровня тромбоцитов характеризовалась значением AUC = 0,566±0,033 (95% ДИ 0,491-0,621), p=0,054. Значение тромбоцитов в точке cut-off было определено как 239×10⁹/л. У сотрудников МО с количеством тромбоцитов 239×10⁹/л и менее отмечался повышенный риск формирования пневмонии, более 239×10⁹/л риск предполагался на низком уровне. Чувствительность модели - 55,5%, специфичность - 54,5%.

AUC для количества лимфоцитов составляла 0,671±0,031 (95% ДИ 0,611-0,731), p<0,001. Пороговое значение лимфоцитов определено как 1,955×10⁹/л. При уровне лимфоцитов <1,955×10⁹/л отмечался повышенный риск формирования пневмонии, при уровне >1,955×10⁹/л риск признавался низким. Чувствительность и специфичность модели составили 67,0 и 52,7% соответственно.

AUC ROC-кривой зависимости вероятности пневмонии от количества цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) соответствовала 0,626±0,033 (95% ДИ 0,561-0,690), p<0,001. Пороговое значение ЦТЛ, разделяющее сотрудников на группы повышенной и низкой вероятности развития пневмонии, составило 0,455×10⁹/л. При уровне ЦТЛ <0,455×10⁹/л отмечался повышенный риск формирования пневмонии, в случае уровня >0,455×10⁹/л риск оценивался как низкий. Чувствительность модели - 61,1%, специфичность - 58,0%.

ROC-кривая для Т-хелперов характеризовалась AUC = 0,675±0,030 (95% ДИ 0,613-0,736), p<0,001. Значение Т-хелперов в точке cut-off было определено как 0,855×10⁹/л. Для людей с количеством Т-хелперов 0,855×10⁹/л и менее был характерен повышенный риск формирования пневмонии, в случае уровня Т-хелперов >0,855×10⁹/л риск предполагался на низком уровне. Чувствительность модели - 64,9%, специфичность - 58,0%.

AUC ROC-кривой для NK-клеток составляла 0,691±0,031 (95% ДИ 0,630-0,752), p<0,001. Пороговое значение NK-клеток - 0,205×10⁹/л. При уровне NK-клеток <0,205×10⁹/л отмечался повышенный риск формирования пневмонии, при уровне более 0,205×10⁹/л риск оценивался как низкий. Чувствительность модели составила 65,4%, специфичность - 64,0%.

ROC-кривая для СОЭ имела AUC 0,759±0,029 (95% ДИ 0,702-0,816), p<0,001. СОЭ в точке cut-off была определена как 11,5 мм/ч. У сотрудников с СОЭ >11,5 мм/ч был повышенный риск формирования пневмонии, <11,5 мм/ч - риск предполагался на низком уровне. Чувствительность модели - 70,0%, специфичность - 72,4%.

Далее были проанализированы результаты биохимического исследования крови. Статистически значимые различия в группе наблюдения и сравнения были установлены для уровня АСТ (р<0,001), АЛТ (р<0,001), креатинкиназы (р=0,016), ЛДГ (р<0,001), общего белка (р<0,001), мочевины (р<0,001), общего билирубина (р=0,002), креатинина (р<0,001), СРБ (р=0,001).

С использованием метода бинарной логистической регрессии, с отбором факторов методом исключения, была сформирована прогностическая модель зависимости вероятности выявления тяжелых форм COVID-19 от параметров биохимического исследования крови. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Чувствительность модели при выбранном пороговом значении логистической функции 50% составила 91,2%, специфичность - 70,6%. Общая диагностическая эффективность модели составила 85,6%.

На 4-м шаге было получено следующее регрессионное уравнение:

P = 1 / (1 + e^-z) × 100%,

z = 12,696 + 0,25 × Х_ЛДГ - 0,249 × X_ОБ + 1,154 × X_СРБ,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), X_ЛДГ - значение лактатдегидрогеназы (ед/л), X_ОБ - общего белка (г/л), X_СРБ - СРБ (мг/л).

Исходя из коэффициента детерминации R² в модели было учтено 62,0% факторов, оказывающих влияние на вероятность формирования более тяжелых форм заболевания. Установлено, что увеличение уровня ЛДГ на 1 ед/л ведет к увеличению шансов тяжелых форм COVID-19, пневмонии - в 1,025 раза, увеличение уровня СРБ на 1 мг/л - к увеличению шансов в 1,167 раза, а увеличение уровня общего белка на 1 г/л - к снижению шансов в 1,282 раза (см. табл. 2).

Далее с целью определения точки cut-off для конкретных лабораторных показателей биохимического исследования крови были построены ROC-кривые. Статистически значимые модели (р<0,05) с чувствительностью и специфичностью >50% были получены для зависимости вероятности развития более тяжелых форм коронавирусной инфекции от уровня ЛДГ, общего белка и СРБ (рис. 2).

Для количества ЛДГ ROC-кривая характеризовалась значением AUC 0,754±0,029 (95% ДИ 0,697-0,810), p<0,001. Значение ЛДГ в точке cut-off было определено как 196 ед/л. У сотрудников с уровнем ЛДГ более 196 ед/л отмечался повышенный риск выявления пневмонии, при уровне ЛДГ <196 ед/л риск был на низком уровне. Чувствительность модели - 68,4%, специфичность - 67,4%.

AUC ROC-кривой для общего белка составляла 0,726±0,029 (95% ДИ 0,618-0,784), p<0,001. Значение уровня общего белка в точке cut-off было определено как 71,55 г/л. У пациентов с уровнем общего белка 71,55 г/л и менее отмечался повышенный риск формирования пневмонии, при уровне более 71,55 г/л риск предполагался на низком уровне. Чувствительность и специфичность модели составили 67,6 и 66,7% соответственно.

ROC-кривая для СРБ характеризовалась значением AUC = 0,774±0,027 (95% ДИ: 0,720-0,827), p<0,001. Пороговое значение СРБ - 4,17 мг/л. У сотрудников с уровнем СРБ >4,17 мг/л присутствовал повышенный риск формирования пневмонии, при уровне <4,17 мг/л риск более тяжелых форм инфекции был на низком уровне. Чувствительность модели составила 67,7%, специфичность - 69,5%.

При проведении данного исследования оценивали также уровень D-димера у сотрудников с разными клиническими формами коронавирусной инфекции. В группе наблюдения и сравнения были получены статистически значимые различия (р<0,001). Для данного лабораторного параметра была построена ROC-кривая (см. рис. 2). Значение AUC составило 0,711±0,051 (95% ДИ 0,611-0,811), модель была статистически значимой (p<0,001). Пороговое значение D-димера - 0,325 мкг/мл. У людей с уровнем D-димера >0,325 мкг/мл присутствовал повышенный риск формирования пневмонии, при уровне D-димера <0,325 мкг/мл риск более тяжелых форм инфекции был низким. Чувствительность модели составила 63,3%, специфичность - 63,5%.

В ходе выполнения настоящего исследования проводили оценку цитокинового профиля у сотрудников с COVID-19. Статистически значимые различия в группе наблюдения и сравнения были установлены для уровня ИЛ-6 (р<0,001), ИЛ-10 (р=0,018) и С9-компонента системы комплемента (р<0,001).

С использованием метода бинарной логистической регрессии сформирована прогностическая модель с учетом результатов этих лабораторных исследований. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Чувствительность модели при выбранном пороговом значении 50% составила 93,2%, специфичность - 65,0%. Общая диагностическая эффективность модели составила 86,1%.

На 6-м шаге было получено следующее регрессионное уравнение:

P = 1 / (1 + e^-z) × 100%,

z = -1,170 + 0,157 × X_ИЛ-6 - 0,282 × Х _ИФН-α,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), X_ИЛ-6 - интерлейкина-6 (пг/мл), X_ИФН-α - значение ИФН-α (пг/мл).

Исходя из коэффициента детерминации R² в модели были учтены 43,4% факторов, оказывающих влияние на вероятность формирования более тяжелых форм заболевания. Установлено, что увеличение уровня ИЛ-6 на 1 пг/мл ведет к увеличению шансов формирования тяжелых форм COVID-19 в 1,170 раза, а увеличение уровня ИФНα на 1 пг/мл - в 1,326 раза (см. табл. 2).

С целью определения пороговых значений отдельных лабораторных показателей цитокинового профиля были построены ROC-кривые. Статистически значимые модели (р<0,05) с чувствительностью и специфичностью >50% были получены только для ИЛ-6 (см. рис. 2). AUC ROC-кривой для ИЛ-6 составляла 0,658±0,032 (95% ДИ 0,595-0,722). Наблюдаемая зависимость была статистически значимой (p<0,001). Значение ИЛ-6 в точке cut-off было определено как 3,63 пг/л. У людей с уровнем ИЛ-6 >3,63 пг/л присутствовал повышенный риск формирования пневмонии, <3,63 пг/л риск более тяжелых форм инфекции был низким. Чувствительность модели составила 64,6%, специфичность - 64,5%.

Полученные в проведенном исследовании результаты в целом коррелируют с данными других авторов, но есть некоторые нюансы. В исследовании из больницы Жэньминь Уханьского университета (Китай) [5] изучено диагностическое и прогностическое значение лабораторных параметров общего и биохимического анализа крови. Авторы показали, что для прогноза развития более тяжелых форм заболевания имели значение уровни лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, что соответствует полученным в проведенном исследовании данным, в частности о прогностической значимости уровня лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов; однако не удалось выявить закономерности, связанные с уровнем нейтрофилов. Показано значение СОЭ как одного из важных лабораторных маркеров развития тяжелых форм инфекции. Среди параметров биохимического анализа крови Z. Lv и соавт. определили прогностическое значение уровня прямого билирубина, липопротеинов низкой плотности и мочевины, что не соответствует результатам, полученным в исследовании, проведенном среди медицинских работников.

В исследовании, выполненном на базе 2 клинических больниц в Тяньцзине (Китай) [6] с использованием бинарного логистического регрессионного анализа, было продемонстрировано, что маркерами неблагоприятного течения COVID-19, имеющими прогностическую ценность, являются соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (при прогрессировании заболевания отмечается увеличение данного индекса), а также отдельные характеристики тромбоцитов - средний объем и коэффициент крупных тромбоцитов, которые при развитии более тяжелых форм заболевания снижаются, что не было установлено в проведенном исследовании при построении прогностических моделей.

В исследовании, выполненном в Третьей больнице г. Ухань (Китай) [7], было установлено, что соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и содержание С-реактивного белка были независимыми факторами риска развития более тяжелых форм COVID-19, что соответствует полученным данным в части прогностической эффективности уровня СРБ.

В метаанализе, касающемся 21 исследования, выполненном B. Henry и соавт. [8], были определены наиболее эффективные маркеры развития более тяжелых форм коронавирусной инфекции, маркеры потенциального прогрессирования заболевания до критического состояния - количество лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, уровень ИЛ-6 и ферритина сыворотки. Значение уровней лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и ИЛ-6 как эффективных прогностических лабораторных маркеров развития тяжелых клинических форм коронавирусной инфекции с поражением легочной ткани также отмечено и в проведенном среди медицинских работников исследовании. Однако следует учесть, что при планировании проведения последующих исследований в группах профессионального риска необходимо обратить внимание на прогностическое значение ферритина.

Таким образом, при сопоставлении полученных результатов по общеклиническому и биохимическому анализу крови с данными опубликованных материалов выявлены как определенные соответствия (в части значения уровня лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и СРБ), так и некоторые различия. В работах ряда авторов делается акцент на значение уровня нейтрофилов, соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, отдельных характеристик тромбоцитов, общего билирубина, липопротеинов низкой плотности, мочевины, что не было в полной мере подтверждено в настоящем исследовании при построении прогностических моделей. В то же время в опубликованных работах не уделяется достаточного внимания уровню СОЭ, ЛДГ и общего белка сыворотки крови.

При анализе результатов иммунофенотипирования лимфоцитов в настоящем исследовании было продемонстрировано, что у сотрудников МО с более тяжелыми клиническими формами коронавирусной инфекции происходит более выраженное снижение количества практически всех субпопуляций лимфоцитов, что соответствует материалам, полученным другими авторами. В метаанализе 20 публикаций, проведенном W. Huang и соавт. [9], показано, что общее количество лимфоцитов, Т-клеток, в том числе CD4⁺- и CD8⁺-T-клеток, B-клеток, натуральных киллеров имело статистически значимое снижение у пациентов с COVID-19 тяжелого или крайне тяжелого течения по сравнению с инфекцией легкой или средней степени тяжести. В качестве прогностических маркеров среди показателей иммунограммы некоторые авторы предлагают использовать уровень Т-лимфоцитов, а также CD8⁺- и CD4⁺-Т-клеток [10]. В дополнение к этим параметрам по данным ROC-анализа предложено использовать количество NK-клеток как дополнительный лабораторный прогностический параметр.

При анализе динамики уровня D-димера у сотрудников МО с разными клиническими формами COVID-19 в проведенном исследовании были получены статистически значимые различия в сравниваемых группах и подтверждено его значение в качестве эффективного прогностического лабораторного параметра при построении моделей, что соответствует результатам исследований других авторов [11-14].

Среди показателей, характеризующих цитокиновый профиль, была установлена роль ИЛ-6 в качестве параметра для прогноза течения заболевания, что соответствует данным других исследований [15-17].

Полученные в проведенном исследовании результаты касаются конкретной профессиональной группы риска инфицирования, имеющей определенную гендерную, возрастную и общесоматическую характеристику, что могло обосновать полученные результаты и их отличия от данных других авторов, касающихся общепопуляционных исследований, и это дает направление для дополнительных углубленных исследований в группах высокого профессионального риска инфицирования SARS-CoV-2.

Заключение

Таким образом, в процессе исследования были изучены клинические проявления COVID-19 у сотрудников МО. Определены лабораторные маркеры и их пороговые значения, ассоциированные с более тяжелыми вариантами COVID-19: количество тромбоцитов (<239×10⁹/л), лимфоцитов (<1,955×10⁹/л), цитотоксических Т-лимфоцитов (<0,455×10⁹/л), Т-хелперов (<0,855×10⁹/л), NK-клеток (<0,205×10⁹/л), СОЭ (>11,5 мм/ч), ЛДГ (>196 ед/л), общего белка (<71,55 г/л), D-димера (>0,325 мкг/мл), СРБ (>4,17 мг/л), ИЛ-6 (>3,63 пг/л). Полученные данные могут иметь широкое применение в клинической практике. Однако, несмотря на установленные данные о частоте отдельных клинических проявлений и динамике лабораторных параметров при COVID-19 у конкретной профессиональной группы риска инфицирования, в современных условиях необходимо учитывать меняющуюся эпидемическую ситуацию, формирование новых генетических вариантов возбудителя и возможные изменения течения болезни, что имеет немаловажное значение для оперативной корректировки протоколов лечения пациентов.

Литература/References

1. Calò F., Russo A., Camaioni C., De Pascalis S., Coppola N. Burden, risk assessment, surveillance and management of SARS-CoV-2 infection in health workers: a scoping review. Infect Dis Poverty. 2020; 9 (1): 139. DOI: https://doi.org/10.1186/s40249-020-00756-6

2. Treibel T.A., Manisty C., Burton M., McKnight Á., et al. COVID-19: PCR screening of asymptomatic health-care workers at London hospital. Lancet. 2020; 10 237 (395): 1608-10. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31100-4

3. Nguyen L.H., Drew D.A., Graham M.S., Joshi A.D., et al.; Coronavirus Pandemic Epidemiology Consortium. Risk of COVID-19 among front-line health-care workers and the general community: a prospective cohort study. Lancet Public Health. 2020; 9 (5): e475-83. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(20)30164-X

4. Alserehi H.A., Alqunaibet A.M., Al-Tawfiq J.A., Alharbi N.K., et al. Seroprevalence of SARS-CoV-2 (COVID-19) among healthcare workers in Saudi Arabia: comparing case and control hospitals. Diagn Microbiol Infect Dis. 2021; 99 (3): 115273. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2020.115273

5. Lv Z., Wang W., Qiao B., Cui X., et al. The prognostic value of general laboratory testing in patients with COVID-19. J Clin Lab Anal. 2021; 35 (2): e23668. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.23668

6. Xu H.M., Liu J., Gu C.G., Zhang J.D., et al. [Expressions of MPV, P-LCR and NLR in patients with novel coronavirus disease 2019]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2021; 55 (7): 890-5. DOI: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200705-00973 (in Chinese)

7. Yufei Y., Mingli L., Xuejiao L., Xuemei D., et al. Utility of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and C-reactive protein level for coronavirus disease 2019 (COVID-19). Scand J Clin Lab Invest. 2020; 80 (7): 536-40. DOI: https://doi.org/10.1080/00365513.2020.1803587/

8. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., Plebani M., Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020; 58 (7): 1021-8. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369

9. Huang W., Berube J., McNamara M., Saksena S., et al. Lymphocyte subset counts in COVID-19 patients: a meta-analysis. Cytometry A. 2020; 97 (8): 772-6. DOI: https://doi.org/10.1002/cyto.a.24172

10. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., et al. Reduction and functional exhaustion of t cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020; 11: 827. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827

11. Du W.N., Zhang Y., Yu Y., Zhang R.M. D-Dimer levels is associated with severe COVID-19 infections: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2021; 75 (8): e14031. DOI: https://doi.org/10.1111/ijcp.14031

12. Paliogiannis P., Mangoni A.A., Dettori P., Nasrallah G.K., Pintus G., Zinellu A. D-Dimer concentrations and COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. Front Public Health. 2020; 8: 432. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00432

13. Shah S., Shah K., Patel S.B., Patel F.S., et al. Elevated D-Dimer levels are associated with increased risk of mortality in coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Cardiol Rev. 2020; 28 (6): 295-302. DOI: https://doi.org/10.1097/CRD.0000000000000330

14. Ozen M., Yilmaz A., Cakmak V., Beyoglu R., et al. D-Dimer as a potential biomarker for disease severity in COVID-19. Am J Emerg Med. 2021; 40: 55-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.12.023

15. Mojtabavi H., Saghazadeh A., Rezaei N. Interleukin-6 and severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Eur Cytokine Netw. 2020; 31 (2): 44-9. DOI: https://doi.org/10.1684/ecn.2020.0448

16. Ulhaq Z.S., Soraya G.V. Interleukin-6 as a potential biomarker of COVID-19 progression. Med Mal Infect. 2020; 50 (4): 382-3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.04.002

17. Zhao Z., Xie J., Yin M., Yang Y., et al. Interleukin-6 and severity of COVID-19 patients in Hefei, China. Med Mal Infect. 2020; 50 (7): 629-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.06.005

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)