Прогностические критерии развития тяжелых клинических форм COVID-19 у работников медицинской организации

Резюме

Сотрудники медицинских организаций являются одной из групп риска заражения новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), в том числе с развитием тяжелых клинических форм.

Цель исследования - анализ клинических проявлений новой коронавирусной инфекции у медицинских работников с определением лабораторных маркеров развития тяжелого течения COVID-19.

Материал и методы. В исследование включены 186 медицинских работников, которые переболели COVID-19 в 2020 г. У 67 человек (группа наблюдения) заболевание протекало в форме пневмонии, у 119 (группа сравнения) - острой респираторной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В острый период болезни проведено лабораторное обследование: общеклинический анализ крови, CD-типирование субпопуляций лимфоцитов, оценка биохимических показателей, определение параметров системы гемостаза и уровней цитокинов.

Методом бинарной логистической регрессии построены многофакторные модели. Для определения пороговых значений показателей использован ROC-анализ. Статистическую обработку материалов проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2016 и IBM SPSS Statistics (26-я версия). Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Наиболее частыми клиническими проявлениями COVID-19 были слабость, повышение температуры тела, миалгия, артралгия, затруднение носового дыхания, серозно-слизистое отделяемое из носа, боль в горле, кашель, чувство сдавленности в грудной клетке, одышка, головная боль, боль в области глазных яблок, головокружение, аносмия, агевзия и диспептические проявления в виде диареи, тошноты или рвоты.

Выявлены маркеры, связанные с развитием тяжелого течения пневмонии, ассоциированной с COVID-19. Определены пороговые значения лабораторных показателей для прогнозирования тяжелого течения COVID-19: количество тромбоцитов (<239×109/л), лимфоцитов (<1,955×109/л), цитотоксических Т-лимфоцитов (<0,455×109/л), Т-хелперов (<0,855×109/л), NK-клеток (<0,205×109/л), скорости оседания эритроцитов (>11,5 мм/ч), лактатдегидрогеназы (>196 ед/л), общего белка (<71,55 г/л), D-димера (>0,325 мкг/мл), С-реактивного белка (>4,17 мг/л), интерлейкина-6 (>3,63 пг/л).

Заключение. Полученные данные позволяют прогнозировать возможность развития тяжелого варианта течения COVID-19.

Ключевые слова:новая коронавирусная инфекция; COVID-19; медицинские работники; клинические проявления; лабораторные маркеры; пороговые значения; прогностические критерии

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Платонова Т.А., Семененко Т.А., Голубкова А.А.; сбор и обработка материала - Платонова Т.А., Скляр М.С., Карбовничая Е.А., Сисин Е.И.; статистическая обработка, написание текста - Платонова Т.А., Карбовничая Е.А., Смирнова С.С.; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи - Семененко Т.А., Голубкова А.А.

Для цитирования: Платонова Т.А., Семененко Т.А., Голубкова А.А., Сисин Е.И., Скляр М.С., Карбовничая Е.А., Смирнова С.С. Прогностические критерии развития тяжелых клинических форм COVID-19 у работников медицинской организации // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 19-29. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-19-29

Глобальное распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) поставило задачу оперативной разработки эффективных методов ее профилактики и лечения. Особую значимость такие исследования имели для групп профессионального риска, в том числе сотрудников медицинских организаций (МО), заболеваемость которых на всех этапах эпидемического распространения инфекции была существенно выше, чем в других профессиональных группах [1-4].

В современных условиях необходимы исследования по оценке частоты встречаемости отдельных клинических проявлений новой коронавирусной инфекции у сотрудников МО и изучению ряда лабораторных показателей, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом в течении болезни, которые позволят выявлять людей с высокой вероятностью возникновения тяжелых клинических форм уже на ранних стадиях болезни и применять наиболее эффективные протоколы лечения в дебюте заболевания для сохранения здоровья и работоспособности данной профессиональной группы.

Цель исследования - анализ клинических проявлений новой коронавирусной инфекции у медицинских работников с определением лабораторных маркеров развития тяжелого течения COVID-19.

Материал и методы

Исследование проведено в 2020 г. в течение первого и второго эпидемических подъемов заболеваемости COVID-19. Дизайн исследования одобрен Локальным этическим комитетом ООО "УГМК-Здоровье". Участие в исследовании было добровольным, каждый сотрудник МО заполнял бланк информированного добровольного согласия.

В исследование включили 186 сотрудников МО с диагнозом "новая коронавирусная инфекция (COVID-19)", у 67 из них заболевание было в форме пневмонии (группа наблюдения), у 119 - в форме острой респираторной инфекции (группа сравнения). Сотрудники МО были различных специальностей и должностей: 54 (29,0%) врача, 45 (24,2%) представителей среднего и 12 (6,5%) - младшего медицинского персонала, 44 (23,7%) представителя административно-управленческого персонала, 31 (16,6%) сотрудник технической и хозяйственной служб. Медиана возраста переболевших COVID-19 сотрудников МО составила 39,0 года (min 18 - max 70). По гендерной характеристике большинство участников исследования были женщины: 73,6% против 26,3% мужчин.

В острый период болезни проведено лабораторное обследование сотрудников, которое включало общеклинический анализ крови, CD-типирование субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии (Т-лимфоциты, в том числе Т-хелперы и Т-цитотоксические лимфоциты, CD-индекс, В-лимфоциты, NK- и ТNK-клетки), оценку ряда биохимических показателей [щелочной фосфатазы, амилазы, аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общего белка, мочевины, холестерина, глюкозы, креатинина, С-реактивного белка (СРБ), общего билирубина], показателей системы гемостаза (D-димер) и определение цитокинов методом твердофазного иммуноферментного анализа [интерлейкины (ИЛ) 1β, 6, 10; фактор некроза опухолей α (ФНОα); интерфероны (ИФН) α, β, γ; С9-компонент системы комплемента]. У каждого участника исследования было предусмотрено

от 1 до 4 точек контроля, итого: для общеклинического и биохимического исследований - по 304 лабораторные единицы (205 - группа наблюдения, 99 - группа сравнения), для определения субпопуляций лимфоцитов - 286 (195 - группа наблюдения, 91 - группа сравнения), для оценки уровня D-димера - 101 (49 - группа наблюдения, 52 - группа сравнения), цитокинового профиля, в том числе для ИЛ-6 - 288 (190 - группа наблюдения, 98 - группа сравнения) и для других параметров (ИЛ-1β, ИЛ-10, ФНОα, ИФН α, β, γ) - 84 (группа наблюдения - 43, группа сравнения - 41). Лабораторные исследования выполнены в клинико-диагностической лаборатории ООО "УГМК-Здоровье".

После выздоровления и возвращения на работу каждому сотруднику - участнику настоящего исследования было предложено заполнить разработанную авторами на Google-платформе онлайн-анкету для уточнения анамнестических и клинических данных. Анкета включала 66 вопросов, объединенных в несколько блоков: паспортная часть, эпидемиологический анамнез, характеристика клинических проявлений болезни, лечение, последствия перенесенного заболевания.

В исследовании применяли клинический, иммунологический и статистический методы исследования. При анализе полученных данных использовали общепринятые статистические приемы. Рассчитан экстенсивный показатель. Характер распределения данных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. При сравнении количественных переменных статистическую значимость различий оценивали по критерию Манна-Уитни, при сравнении категориальных - по критерию χ2 или точному критерию Фишера, в зависимости от минимального предполагаемого числа. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. При оценке изменений в лабораторных параметрах при различных формах коронавирусной инфекции дополнительно были построены многофакторные модели с использованием метода бинарной логистической регрессии с отбором факторов методом исключения. Учитывали только прогностические модели, обладающие статистической достоверностью (р<0,05) и достаточной чувствительностью и специфичностью (более 50%). С использованием многофакторных прогностических моделей рассчитаны скорректированные отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). С целью определения пороговых значений некоторых лабораторных показателей были построены ROC-кривые. Рассчитана площадь под ROC-кривой (AUC) и определены оптимальные пороги классификации (точки cut-off), с учетом максимальных уровней чувствительности, специфичности и их соответствия между собой. Статистическую обработку материалов проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2016 и IBM SPSS Statistics (26 версия).

Результаты и обсуждение

Среди симптомов, характерных для острых респираторных инфекций (ОРИ), у всех наблюдаемых сотрудников МО наиболее частыми симптомами были: затруднение носового дыхания и серозно-слизистые выделения из носовых ходов - у 107 (57,3%), кашель, преимущественно непродуктивный - у 102 (55,1%), боль в горле - у 72 (39,0%), чувство сдавленности в грудной клетке - у 61 (33,0%), одышка - у 51 (27,5%). Помимо этого, большинство сотрудников отмечали такие общеинфекционные симптомы, как слабость (82,8%), повышение температуры тела (80,4%), миалгия, артралгия (55,6%). Часть сотрудников жаловались на головную боль (61,0%), аносмию или дизосмию (73,0%), болезненность в области глазных яблок (28,4%), головокружение (25,6%). Дисфункцию желудочно-кишечного тракта в виде тошноты или рвоты отметили 12,6%, диарею - 21,5%, агевзию или дисгевзию - 49,5%. Кожные проявления в виде высыпаний папулезного или пятнисто-папулезного характера отметили 7,1% респондентов. В единичных случаях сотрудники указывали на избыточную потливость, нарушение сердечного ритма, боль в эпигастральной области, нарушение сна, судороги в нижних конечностях.

При сравнении клинических проявлений у работников с различными формами заболевания (табл. 1) установлено, что при развитии пневмонии наиболее частыми были слабость, повышение температуры тела, головная боль, боль в мышцах, суставах, кашель, чувство сдавления в грудной клетке, одышка и диарея, а при острой респираторной инфекции чаще выявляли затруднение носового дыхания, ринорею (р<0,05). При этом у сотрудников с разными клиническими формами COVID-19 значимых различий в частоте обнаружения таких симптомов, как аносмия, агевзия, боль в горле, боль в глазах, головокружение, тошнота, высыпания на коже, не установлено (р>0,05).

При оценке параметров общеклинического анализа крови статистически значимые различия в группе наблюдения и сравнения были выявлены для количества нейтрофилов (р=0,001), лимфоцитов (р<0,001), эозинофилов (р=0,014), эритроцитов (р=0,010), их среднего объема (р=0,004), анизоцитоза (р=0,004), количества нормобластов (р<0,001), скорости оседания эритроцитов (р<0,001), ширины распределения тромбоцитов по объему (р<0,001), среднего объема тромбоцитов (р<0,001), коэффициента крупных тромбоцитов (р<0,001).

При построении многофакторной модели с использованием метода бинарной логистической регрессии с учетом данных общеклинического анализа крови установлено, что лабораторными маркерами, ассоциированными с формированием более тяжелых форм COVID-19, были уровни лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и СОЭ. Разработанная модель была статистически значимой (р<0,001). Чувствительность при пороговом значении функции 50% составила 79,9%, а специфичность - 69,4%. Общая диагностическая эффективность - 76,0%.

На 7-м шаге было получено следующее регрессионное уравнение:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

z = -0,316 + 0,286×XWBC - 0,006× XPLT + 0,080× XСОЭ - 0,693×XLYMPH,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), XWBC - значение лейкоцитов (×109/л), XPLT - тромбоцитов (×109/л), XСОЭ - скорости оседания эритроцитов (мм/ч), XLYMPH - лимфоцитов (×109/л).

Увеличение уровня лейкоцитов на 1×109/л приводит к увеличению шансов развития тяжелых форм COVID-19

в 1,331 раза (ОШ=1,331; 95% ДИ 1,098-1,164; р=0,004), рост скорости оседания эритроцитов на 1 мм/ч - к увеличению шансов в 1,083 раза (ОШ=1,083; 95% ДИ 1,053-1,114; р<0,001), увеличение количества тромбоцитов на 1×109/л - к снижению шансов тяжелых форм в 1,006 раза (ОШ=0,994; 95% ДИ 0,990-0,998; р=0,007), увеличение уровня лимфоцитов на 1×109/л - к снижению шансов в 2 раза (ОШ=0,500; 95% ДИ 0,318-0,786; р=0,003).

При анализе параметров иммунограммы статистически значимые различия получены для следующих субпопуляций лимфоцитов: Т-лимфоцитов CD3+ (р<0,001), Т-хелперов CD3+CD4+ (р<0,001), цитотоксических Т-лимфоцитов CD3+CD8+ (р<0,001), натуральных киллеров CD3-CD16+/56+ (р<0,001), В-лимфоцитов CD19+ (р=0,019).

Однако построение многофакторной модели с использованием метода бинарной логистической регрессии для оценки зависимости вероятности выявления тяжелых форм COVID-19 от количества различных субпопуляций лимфоцитов показало низкую специфичность (22,0%).

В связи с этим была сформирована дополнительная прогностическая модель с целью оценки вероятности выявления более тяжелых клинических форм COVID-19 в зависимости от параметров общего анализа крови в комплексе с оценкой различных субпопуляций лимфоцитов. Разработанная модель была статистически значимой (р<0,001). Чувствительность при пороговом значении функции 50% составила 80,2%, а специфичность - 70,7%. Общая диагностическая эффективность - 76,8%.

На 12-м шаге была получена следующая регрессионная функция:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

z = -0,303 + 0,327 × XWBC - 0,007 × XPLT + 0,083 × XСОЭ - 1,192 × ХТс - 2,546 × XNK,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), XWBC - значение лейкоцитов (×109/л), XPLT - тромбоцитов (×109/л), XСОЭ - скорости оседания эритроцитов (мм/ч), ХТс - Т-цитотоксических лимфоцитов (×109/л), XNK - NK-клеток (×109/л).

Исходя из коэффициента детерминации R2 в модели было учтено 39,0% факторов, оказывающих влияние на вероятность формирования более тяжелых форм заболевания. Установлено, что увеличение уровня лейкоцитов на 1×109/л ведет к увеличению шансов развития тяжелых форм COVID-19 в 1,387 раза, рост скорости оседания эритроцитов на 1 мм/ч - к увеличению шансов в 1,087 раза, увеличение количества тромбоцитов на 1×109/л - к снижению шансов тяжелых форм в 1,007 раза, увеличение уровня цитотоксических Т-лимфоцитов на 1×109/л - к снижению шансов в 3,300 раза, увеличение количества NK-клеток на 1×109/л - к снижению шансов в 12,820 раза (табл. 2).

С целью определения пороговых значений некоторых лабораторных показателей общего анализа крови (ОАК) и иммунофенотипирования лимфоцитов были построены ROC-кривые. Статистически значимые модели (р<0,05) с чувствительностью и специфичностью более 50% были получены для зависимости вероятности развития более тяжелых форм от уровня тромбоцитов, лимфоцитов, в том числе Т-цитотоксических лимфоцитов и Т-хелперов, NK-клеток и СОЭ (рис. 1).

Полученная ROC-кривая для уровня тромбоцитов характеризовалась значением AUC = 0,566±0,033 (95% ДИ 0,491-0,621), p=0,054. Значение тромбоцитов в точке cut-off было определено как 239×109/л. У сотрудников МО с количеством тромбоцитов 239×109/л и менее отмечался повышенный риск формирования пневмонии, более 239×109/л риск предполагался на низком уровне. Чувствительность модели - 55,5%, специфичность - 54,5%.

AUC для количества лимфоцитов составляла 0,671±0,031 (95% ДИ 0,611-0,731), p<0,001. Пороговое значение лимфоцитов определено как 1,955×109/л. При уровне лимфоцитов <1,955×109/л отмечался повышенный риск формирования пневмонии, при уровне >1,955×109/л риск признавался низким. Чувствительность и специфичность модели составили 67,0 и 52,7% соответственно.

AUC ROC-кривой зависимости вероятности пневмонии от количества цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) соответствовала 0,626±0,033 (95% ДИ 0,561-0,690), p<0,001. Пороговое значение ЦТЛ, разделяющее сотрудников на группы повышенной и низкой вероятности развития пневмонии, составило 0,455×109/л. При уровне ЦТЛ <0,455×109/л отмечался повышенный риск формирования пневмонии, в случае уровня >0,455×109/л риск оценивался как низкий. Чувствительность модели - 61,1%, специфичность - 58,0%.

ROC-кривая для Т-хелперов характеризовалась AUC = 0,675±0,030 (95% ДИ 0,613-0,736), p<0,001. Значение Т-хелперов в точке cut-off было определено как 0,855×109/л. Для людей с количеством Т-хелперов 0,855×109/л и менее был характерен повышенный риск формирования пневмонии, в случае уровня Т-хелперов >0,855×109/л риск предполагался на низком уровне. Чувствительность модели - 64,9%, специфичность - 58,0%.

AUC ROC-кривой для NK-клеток составляла 0,691±0,031 (95% ДИ 0,630-0,752), p<0,001. Пороговое значение NK-клеток - 0,205×109/л. При уровне NK-клеток <0,205×109/л отмечался повышенный риск формирования пневмонии, при уровне более 0,205×109/л риск оценивался как низкий. Чувствительность модели составила 65,4%, специфичность - 64,0%.

ROC-кривая для СОЭ имела AUC 0,759±0,029 (95% ДИ 0,702-0,816), p<0,001. СОЭ в точке cut-off была определена как 11,5 мм/ч. У сотрудников с СОЭ >11,5 мм/ч был повышенный риск формирования пневмонии, <11,5 мм/ч - риск предполагался на низком уровне. Чувствительность модели - 70,0%, специфичность - 72,4%.

Далее были проанализированы результаты биохимического исследования крови. Статистически значимые различия в группе наблюдения и сравнения были установлены для уровня АСТ (р<0,001), АЛТ (р<0,001), креатинкиназы (р=0,016), ЛДГ (р<0,001), общего белка (р<0,001), мочевины (р<0,001), общего билирубина (р=0,002), креатинина (р<0,001), СРБ (р=0,001).

С использованием метода бинарной логистической регрессии, с отбором факторов методом исключения, была сформирована прогностическая модель зависимости вероятности выявления тяжелых форм COVID-19 от параметров биохимического исследования крови. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Чувствительность модели при выбранном пороговом значении логистической функции 50% составила 91,2%, специфичность - 70,6%. Общая диагностическая эффективность модели составила 85,6%.

На 4-м шаге было получено следующее регрессионное уравнение:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

z = 12,696 + 0,25 × ХЛДГ - 0,249 × XОБ + 1,154 × XСРБ,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), XЛДГ - значение лактатдегидрогеназы (ед/л), XОБ - общего белка (г/л), XСРБ - СРБ (мг/л).

Исходя из коэффициента детерминации R2 в модели было учтено 62,0% факторов, оказывающих влияние на вероятность формирования более тяжелых форм заболевания. Установлено, что увеличение уровня ЛДГ на 1 ед/л ведет к увеличению шансов тяжелых форм COVID-19, пневмонии - в 1,025 раза, увеличение уровня СРБ на 1 мг/л - к увеличению шансов в 1,167 раза, а увеличение уровня общего белка на 1 г/л - к снижению шансов в 1,282 раза (см. табл. 2).

Далее с целью определения точки cut-off для конкретных лабораторных показателей биохимического исследования крови были построены ROC-кривые. Статистически значимые модели (р<0,05) с чувствительностью и специфичностью >50% были получены для зависимости вероятности развития более тяжелых форм коронавирусной инфекции от уровня ЛДГ, общего белка и СРБ (рис. 2).

Для количества ЛДГ ROC-кривая характеризовалась значением AUC 0,754±0,029 (95% ДИ 0,697-0,810), p<0,001. Значение ЛДГ в точке cut-off было определено как 196 ед/л. У сотрудников с уровнем ЛДГ более 196 ед/л отмечался повышенный риск выявления пневмонии, при уровне ЛДГ <196 ед/л риск был на низком уровне. Чувствительность модели - 68,4%, специфичность - 67,4%.

AUC ROC-кривой для общего белка составляла 0,726±0,029 (95% ДИ 0,618-0,784), p<0,001. Значение уровня общего белка в точке cut-off было определено как 71,55 г/л. У пациентов с уровнем общего белка 71,55 г/л и менее отмечался повышенный риск формирования пневмонии, при уровне более 71,55 г/л риск предполагался на низком уровне. Чувствительность и специфичность модели составили 67,6 и 66,7% соответственно.

ROC-кривая для СРБ характеризовалась значением AUC = 0,774±0,027 (95% ДИ: 0,720-0,827), p<0,001. Пороговое значение СРБ - 4,17 мг/л. У сотрудников с уровнем СРБ >4,17 мг/л присутствовал повышенный риск формирования пневмонии, при уровне <4,17 мг/л риск более тяжелых форм инфекции был на низком уровне. Чувствительность модели составила 67,7%, специфичность - 69,5%.

При проведении данного исследования оценивали также уровень D-димера у сотрудников с разными клиническими формами коронавирусной инфекции. В группе наблюдения и сравнения были получены статистически значимые различия (р<0,001). Для данного лабораторного параметра была построена ROC-кривая (см. рис. 2). Значение AUC составило 0,711±0,051 (95% ДИ 0,611-0,811), модель была статистически значимой (p<0,001). Пороговое значение D-димера - 0,325 мкг/мл. У людей с уровнем D-димера >0,325 мкг/мл присутствовал повышенный риск формирования пневмонии, при уровне D-димера <0,325 мкг/мл риск более тяжелых форм инфекции был низким. Чувствительность модели составила 63,3%, специфичность - 63,5%.

В ходе выполнения настоящего исследования проводили оценку цитокинового профиля у сотрудников с COVID-19. Статистически значимые различия в группе наблюдения и сравнения были установлены для уровня ИЛ-6 (р<0,001), ИЛ-10 (р=0,018) и С9-компонента системы комплемента (р<0,001).

С использованием метода бинарной логистической регрессии сформирована прогностическая модель с учетом результатов этих лабораторных исследований. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Чувствительность модели при выбранном пороговом значении 50% составила 93,2%, специфичность - 65,0%. Общая диагностическая эффективность модели составила 86,1%.

На 6-м шаге было получено следующее регрессионное уравнение:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

z = -1,170 + 0,157 × XИЛ-6 - 0,282 × Х ИФН-α,

где P - вероятность наличия более тяжелых клинических форм заболевания, пневмонии (%), XИЛ-6 - интерлейкина-6 (пг/мл), XИФН-α - значение ИФН-α (пг/мл).

Исходя из коэффициента детерминации R2 в модели были учтены 43,4% факторов, оказывающих влияние на вероятность формирования более тяжелых форм заболевания. Установлено, что увеличение уровня ИЛ-6 на 1 пг/мл ведет к увеличению шансов формирования тяжелых форм COVID-19 в 1,170 раза, а увеличение уровня ИФНα на 1 пг/мл - в 1,326 раза (см. табл. 2).

С целью определения пороговых значений отдельных лабораторных показателей цитокинового профиля были построены ROC-кривые. Статистически значимые модели (р<0,05) с чувствительностью и специфичностью >50% были получены только для ИЛ-6 (см. рис. 2). AUC ROC-кривой для ИЛ-6 составляла 0,658±0,032 (95% ДИ 0,595-0,722). Наблюдаемая зависимость была статистически значимой (p<0,001). Значение ИЛ-6 в точке cut-off было определено как 3,63 пг/л. У людей с уровнем ИЛ-6 >3,63 пг/л присутствовал повышенный риск формирования пневмонии, <3,63 пг/л риск более тяжелых форм инфекции был низким. Чувствительность модели составила 64,6%, специфичность - 64,5%.

Полученные в проведенном исследовании результаты в целом коррелируют с данными других авторов, но есть некоторые нюансы. В исследовании из больницы Жэньминь Уханьского университета (Китай) [5] изучено диагностическое и прогностическое значение лабораторных параметров общего и биохимического анализа крови. Авторы показали, что для прогноза развития более тяжелых форм заболевания имели значение уровни лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, что соответствует полученным в проведенном исследовании данным, в частности о прогностической значимости уровня лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов; однако не удалось выявить закономерности, связанные с уровнем нейтрофилов. Показано значение СОЭ как одного из важных лабораторных маркеров развития тяжелых форм инфекции. Среди параметров биохимического анализа крови Z. Lv и соавт. определили прогностическое значение уровня прямого билирубина, липопротеинов низкой плотности и мочевины, что не соответствует результатам, полученным в исследовании, проведенном среди медицинских работников.

В исследовании, выполненном на базе 2 клинических больниц в Тяньцзине (Китай) [6] с использованием бинарного логистического регрессионного анализа, было продемонстрировано, что маркерами неблагоприятного течения COVID-19, имеющими прогностическую ценность, являются соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (при прогрессировании заболевания отмечается увеличение данного индекса), а также отдельные характеристики тромбоцитов - средний объем и коэффициент крупных тромбоцитов, которые при развитии более тяжелых форм заболевания снижаются, что не было установлено в проведенном исследовании при построении прогностических моделей.

В исследовании, выполненном в Третьей больнице г. Ухань (Китай) [7], было установлено, что соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и содержание С-реактивного белка были независимыми факторами риска развития более тяжелых форм COVID-19, что соответствует полученным данным в части прогностической эффективности уровня СРБ.

В метаанализе, касающемся 21 исследования, выполненном B. Henry и соавт. [8], были определены наиболее эффективные маркеры развития более тяжелых форм коронавирусной инфекции, маркеры потенциального прогрессирования заболевания до критического состояния - количество лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, уровень ИЛ-6 и ферритина сыворотки. Значение уровней лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и ИЛ-6 как эффективных прогностических лабораторных маркеров развития тяжелых клинических форм коронавирусной инфекции с поражением легочной ткани также отмечено и в проведенном среди медицинских работников исследовании. Однако следует учесть, что при планировании проведения последующих исследований в группах профессионального риска необходимо обратить внимание на прогностическое значение ферритина.

Таким образом, при сопоставлении полученных результатов по общеклиническому и биохимическому анализу крови с данными опубликованных материалов выявлены как определенные соответствия (в части значения уровня лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и СРБ), так и некоторые различия. В работах ряда авторов делается акцент на значение уровня нейтрофилов, соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, отдельных характеристик тромбоцитов, общего билирубина, липопротеинов низкой плотности, мочевины, что не было в полной мере подтверждено в настоящем исследовании при построении прогностических моделей. В то же время в опубликованных работах не уделяется достаточного внимания уровню СОЭ, ЛДГ и общего белка сыворотки крови.

При анализе результатов иммунофенотипирования лимфоцитов в настоящем исследовании было продемонстрировано, что у сотрудников МО с более тяжелыми клиническими формами коронавирусной инфекции происходит более выраженное снижение количества практически всех субпопуляций лимфоцитов, что соответствует материалам, полученным другими авторами. В метаанализе 20 публикаций, проведенном W. Huang и соавт. [9], показано, что общее количество лимфоцитов, Т-клеток, в том числе CD4+- и CD8+-T-клеток, B-клеток, натуральных киллеров имело статистически значимое снижение у пациентов с COVID-19 тяжелого или крайне тяжелого течения по сравнению с инфекцией легкой или средней степени тяжести. В качестве прогностических маркеров среди показателей иммунограммы некоторые авторы предлагают использовать уровень Т-лимфоцитов, а также CD8+- и CD4+-Т-клеток [10]. В дополнение к этим параметрам по данным ROC-анализа предложено использовать количество NK-клеток как дополнительный лабораторный прогностический параметр.

При анализе динамики уровня D-димера у сотрудников МО с разными клиническими формами COVID-19 в проведенном исследовании были получены статистически значимые различия в сравниваемых группах и подтверждено его значение в качестве эффективного прогностического лабораторного параметра при построении моделей, что соответствует результатам исследований других авторов [11-14].

Среди показателей, характеризующих цитокиновый профиль, была установлена роль ИЛ-6 в качестве параметра для прогноза течения заболевания, что соответствует данным других исследований [15-17].

Полученные в проведенном исследовании результаты касаются конкретной профессиональной группы риска инфицирования, имеющей определенную гендерную, возрастную и общесоматическую характеристику, что могло обосновать полученные результаты и их отличия от данных других авторов, касающихся общепопуляционных исследований, и это дает направление для дополнительных углубленных исследований в группах высокого профессионального риска инфицирования SARS-CoV-2.

Заключение

Таким образом, в процессе исследования были изучены клинические проявления COVID-19 у сотрудников МО. Определены лабораторные маркеры и их пороговые значения, ассоциированные с более тяжелыми вариантами COVID-19: количество тромбоцитов (<239×109/л), лимфоцитов (<1,955×109/л), цитотоксических Т-лимфоцитов (<0,455×109/л), Т-хелперов (<0,855×109/л), NK-клеток (<0,205×109/л), СОЭ (>11,5 мм/ч), ЛДГ (>196 ед/л), общего белка (<71,55 г/л), D-димера (>0,325 мкг/мл), СРБ (>4,17 мг/л), ИЛ-6 (>3,63 пг/л). Полученные данные могут иметь широкое применение в клинической практике. Однако, несмотря на установленные данные о частоте отдельных клинических проявлений и динамике лабораторных параметров при COVID-19 у конкретной профессиональной группы риска инфицирования, в современных условиях необходимо учитывать меняющуюся эпидемическую ситуацию, формирование новых генетических вариантов возбудителя и возможные изменения течения болезни, что имеет немаловажное значение для оперативной корректировки протоколов лечения пациентов.

Литература/References

1.Calò F., Russo A., Camaioni C., De Pascalis S., Coppola N. Burden, risk assessment, surveillance and management of SARS-CoV-2 infection in health workers: a scoping review. Infect Dis Poverty. 2020; 9 (1): 139. DOI: https://doi.org/10.1186/s40249-020-00756-6

2.Treibel T.A., Manisty C., Burton M., McKnight Á., et al. COVID-19: PCR screening of asymptomatic health-care workers at London hospital. Lancet. 2020; 10 237 (395): 1608-10. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31100-4

3. Nguyen L.H., Drew D.A., Graham M.S., Joshi A.D., et al.; Coronavirus Pandemic Epidemiology Consortium. Risk of COVID-19 among front-line health-care workers and the general community: a prospective cohort study. Lancet Public Health. 2020; 9 (5): e475-83. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(20)30164-X

4. Alserehi H.A., Alqunaibet A.M., Al-Tawfiq J.A., Alharbi N.K., et al. Seroprevalence of SARS-CoV-2 (COVID-19) among healthcare workers in Saudi Arabia: comparing case and control hospitals. Diagn Microbiol Infect Dis. 2021; 99 (3): 115273. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2020.115273

5. Lv Z., Wang W., Qiao B., Cui X., et al. The prognostic value of general laboratory testing in patients with COVID-19. J Clin Lab Anal. 2021; 35 (2): e23668. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.23668

6. Xu H.M., Liu J., Gu C.G., Zhang J.D., et al. [Expressions of MPV, P-LCR and NLR in patients with novel coronavirus disease 2019]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2021; 55 (7): 890-5. DOI: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200705-00973 (in Chinese)

7. Yufei Y., Mingli L., Xuejiao L., Xuemei D., et al. Utility of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and C-reactive protein level for coronavirus disease 2019 (COVID-19). Scand J Clin Lab Invest. 2020; 80 (7): 536-40. DOI: https://doi.org/10.1080/00365513.2020.1803587/

8. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., Plebani M., Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020; 58 (7): 1021-8. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369

9. Huang W., Berube J., McNamara M., Saksena S., et al. Lymphocyte subset counts in COVID-19 patients: a meta-analysis. Cytometry A. 2020; 97 (8): 772-6. DOI: https://doi.org/10.1002/cyto.a.24172

10. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., et al. Reduction and functional exhaustion of t cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020; 11: 827. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827

11. Du W.N., Zhang Y., Yu Y., Zhang R.M. D-Dimer levels is associated with severe COVID-19 infections: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2021; 75 (8): e14031. DOI: https://doi.org/10.1111/ijcp.14031

12. Paliogiannis P., Mangoni A.A., Dettori P., Nasrallah G.K., Pintus G., Zinellu A. D-Dimer concentrations and COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. Front Public Health. 2020; 8: 432. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00432

13. Shah S., Shah K., Patel S.B., Patel F.S., et al. Elevated D-Dimer levels are associated with increased risk of mortality in coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Cardiol Rev. 2020; 28 (6): 295-302. DOI: https://doi.org/10.1097/CRD.0000000000000330

14. Ozen M., Yilmaz A., Cakmak V., Beyoglu R., et al. D-Dimer as a potential biomarker for disease severity in COVID-19. Am J Emerg Med. 2021; 40: 55-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.12.023

15. Mojtabavi H., Saghazadeh A., Rezaei N. Interleukin-6 and severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Eur Cytokine Netw. 2020; 31 (2): 44-9. DOI: https://doi.org/10.1684/ecn.2020.0448

16. Ulhaq Z.S., Soraya G.V. Interleukin-6 as a potential biomarker of COVID-19 progression. Med Mal Infect. 2020; 50 (4): 382-3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.04.002

17. Zhao Z., Xie J., Yin M., Yang Y., et al. Interleukin-6 and severity of COVID-19 patients in Hefei, China. Med Mal Infect. 2020; 50 (7): 629-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.06.005

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»