Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19

Резюме

Заболеваемость новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) значительно различается между странами и континентами. До сих пор этому наблюдению не было четкого объяснения. Эпидемиологические исследования продемонстрировали большое различие в показателях инфицирования и смертности между мужчинами и женщинами. Это может быть связано с гендерным различием полиморфизма генов, сцепленных с Х-хромосомой, которые играют важную роль в иммунном ответе. Кроме того, заболевание может иметь разную степень тяжести: от бессимптомного течения и легких симптомов до опасного для жизни состояния, требующего госпитализации в отделение интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких.

С тяжестью COVID-19 связано несколько факторов, таких как пожилой возраст, множественные коморбидные заболевания, курение, гиперхолестеринемия и др. Однако мы наблюдаем тяжелое заболевание и у пациентов, не имеющих вышеуказанных факторов риска. В последние месяцы тяжелые формы COVID-19 стали регистрироваться у детей, включая ранний младенческий возраст.

В связи с этим представляется актуальным сфокусировать проблему на генетических факторах, таких как носительство однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), способных влиять на восприимчивость к инфекции и вариабельность тяжести заболевания.

Ключевые слова:коронавирус SARS-CoV-2; COVID-19; генетический полиморфизм; заболеваемость; тяжелое течение; летальность

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Написание обзора, анализ источников литературы - Кантемирова Б.И., построение дизайна обзора, анализ источников литературы, методическая и консультативная помощь - Василькова В.В.

Для цитирования: Кантемирова Б.И., Василькова В.В. Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 130-137. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-130-137

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) остается глобальной проблемой здравоохранения. Стремительное распространение COVID-19 практически по всему миру сопровождается высокой заболеваемостью и смертностью, независимо от применяемых эпидемиологических и лечебных стратегий [1]. Основными причинами тяжелого течения новой инфекции и ее неблагоприятных исходов являются повреждение сердца и легких, осложненное развитием острого респираторного дистресс-синдрома, и системная воспалительная реакция ("цитокиновый шторм") [2].

Вместе с тем клиническая симптоматика COVID-19 отличается широкой вариабельностью: от бессимптомных форм до синдрома полиорганной недостаточности, с высокой частотой госпитализаций в реанимационные отделения и летальных исходов.

Имеется связь между развитием тяжелых осложнений COVID-19 и наличием у пациентов коморбидной патологии, осложняющей течение инфекции [3]. Однако не всегда факторы риска тяжелого течения COVID-19 имеются у больных, переносящих это заболевание.

Цель - анализ результатов исследований, посвященных изучению ассоциативных связей между носительством полиморфных аллелей генов и предрасположенностью к инфицированию SARS-CoV-2, вариантам клинического течения и исходам COVID-19.

Материал и методы

Для обзора использовали сведения научной литературы из открытых и доступных источников за 2008-2021 гг., размещенных в электронных базах данных: pharmgkb.org, PubMed, Scopus, Web of Science Core Collection, Elibrary, Google Scholar. Поисковые запросы - "полиморфизм генов АПФ + заболеваемость COVID-19", "полиморфизм HLA + заболеваемость COVID-19", "полиморфизм генов интерлейкинов + заболеваемость COVID-19", "полиморфизм генов + инфицированность SARS-CoV-2", "полиморфизм генов + уровень смертности от COVID-19", как в русском, так и в английском эквиваленте. Всего изучено 332 публикации, для анализа отобрано 57 работ.

Результаты и обсуждение

Вклад полиморфизма генов ACE2 и TMPRSS2 в реализацию взаимодействия SARS-CoV-2 с организмом человека

Роль полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ/АСE2) наиболее активно и широко обсуждается в научной среде, поскольку АПФ/АСE2 и трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) являются двумя основными факторами, обеспечивающими проникновение SARS-CoV-2 внутрь клетки с последующим развитием каскада патогенетических изменений [4-7].

После связывания S-белка SARS-CoV-2 с рецептором АПФ/АСE2 начинается протеолитическое расщепление вирусного шипа (S) белка и ACE2 с помощью TMPRSS2. Структурная стабильность, аффинность связывания и уровень экспрессии этих 3 взаимодействующих белков являются ключевыми факторами восприимчивости к COVID-19 [5, 8]. Выявлены специфические белок-белковые взаимодействия (IPP), которые объясняют уникальность инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Аминокислотные замены из-за встречающихся в природе генетических полиморфизмов потенциально изменяют эти IPP и, по-видимому, создают клиническое разнообразие течения COVID-19 [9-12]. Авторы полагают, что поиск субстанций, потенциально способных ингибировать IPP, является перспективным направлением для разработки препаратов против COVID-19.

В зарубежных исследованиях изучена роль точечных однонуклеотидных SNP (Single Nucleotide Polymorphism - отличия последовательности ДНК размером в 1 нуклеотид) в геноме ACE2 гена, повышающих аффинитет вирусных белков SARS-CoV-2 к рецептору ACE2 клетки. Было идентифицировано 2 SNP гена ACE2 - S19P (rs73635825) и K26R (rs1299103394). Установлено, что SNP гена ACE2 - S19P (rs73635825) наиболее часто встречается у африканцев и способствует снижению аффинитета, в то время как K26R (rs1299103394) играет ключевую роль в повышении сродства вирусных белков к рецепторам человека у европейцев [13]. Авторы делают предположение о том, что данными особенностями, вероятно, можно объяснить значительно более низкую заболеваемость COVID-19 в Африке по сравнению с Европой [13].

Исследования L. Wooster и соавт. показали, что 6 SNP в области гена ACE2 увеличивают уровень экспрессии рецепторов ACE2 и сопряжены с более высоким риском госпитализации пациентов с COVID-19 [14]. M. Hussain и соавт. обнаружили, что вариант S19P имеет самую низкую аффинность связывания с вирусными белками SARS-CoV-2 по сравнению с другими полиморфизмами гена ACE2. Они также выявили, что S19P и E329G ACE2 SNP (rs143936283) повышают устойчивость к инфицированию SARS-CoV-2 [15].

Интерес представляет исследование влияния возможных генетических компонентов, опосредованных генами ACE2 и TMPRSS2, на тяжесть течения COVID-19 в итальянской популяции. Генетические данные для совокупного населения Европы и Восточной Азии были получены через репозиторий GNOMAD, который содержит данные в общей сложности о 125 748 экзомах1 и 71 702 геномах (https://gnomad.broadinstitute.org). Было установлено, что имеются глубокие различия в частоте встречаемости полиморфных аллелей генов ACE2 и TMPRSS2 между жителями Восточной Азии и итальянцами. Редкие аллели гаплотипов, определяющих более высокие уровни TMPRSS2, а соответственно и восприимчивость SARS-CoV-2, чаще встречались у итальянцев, чем в восточноазиатской популяции [16].

1 Экзом - совокупность всех участков (экзонов) генов, кодирующих белки.

Также было установлено, что экспрессия генов TMPRSS2 и ACE2 андроген-зависима [17, 18]. Анализ отчетов в США показал, что почти через год после начала пандемии COVID-19 большинство пациентов, которые нуждались в госпитализации, интенсивной терапии, интубации и в конечном итоге умерли, были мужчинами, причем их число было в 1,5-2 раза выше по сравнению с женщинами [19-21].

По-видимому, возможные полиморфизмы или потеря гетерозиготности некоторых генов у мужчин может влиять на противовирусную активность. Поскольку Х-сцепленными являются ген ACE-2, а также гены рецептора андрогена (AR), толл-подобных рецепторов 7 (TLR7) и 8 (TLR8), киназы-1, связанной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK1) и ряд других генов, у женщин даже в случае гетерогенности есть некоторое преимущество в обеспечении врожденного и адаптивного иммунитета [22].

Известно, что АСE1 и ACE2 являются частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая отвечает за контроль артериального давления. В норме РААС регулируется обоими ферментами. В экспериментальных работах было показано наличие ассоциативной связи между подавлением ACE2 и тяжелой легочной недостаточностью у мышей [23]. Позднее было установлено, что инфекция SARS-CoV-2 также снижает регуляцию ACE2 у человека.

Зарубежные метаанализы демонстрируют этническую специфичность в частоте встречаемости полиморфных аллелей гена ACE. Показано, что среди населения Франции, Италии и Испании высокая частота встречаемости аллеля D - от 82 до 87% [24], а у населения стран Восточной Азии (Япония, Китай, Тайвань и Корея), напротив, высокая частота распространения генотипа II [25, 26].

Исследования C. Calabrese и соавт. доказали значительно более высокую распространенность D/D-полиморфизма АПФ у пациентов с тяжелой формой COVID-19, у которых развилась тромбоэмболия легочной артерии, по сравнению с пациентами без тромбоэмболических осложнений [27].

Влияние определенных генетических вариантов генов иммунной системы на частоту и тяжесть COVID-19

Чрезмерный выброс цитокинов (известный как "цитокиновый шторм") в ответ на инфицирование SARS-CoV-2 является основным патологическим механизмом, приводящим к повреждению легких и других органов.

Установлено, что SNP в генах цитокинов связаны с более высокой вероятностью развития сепсиса и септического шока. Исследованиями А. Saleh и А. Sultan было установлено, что геноварианты промоторной области TNF-α увеличивают риск некроза головки бедренной кости у пациентов, перенесших COVID-19 [28].

По данным S. Wang и M. Wei, генетический вариант интерлейкина (IL) 1A (rs1946518) связан с повышенным выделением коронавируса из носоглотки у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [29]. Высокая концентрация вируса SARS-CoV-2 в носоглотке является маркером, указывающим на тяжесть инфекции. С другой стороны, SNP (rs315952) в гене антагониста рецептора IL-1 (IL-1 RN) увеличивает сывороточный уровень антагониста рецептора IL-1 (IL-1 RA), что блокирует действие IL-1 [30].

Проведенные в 2003 г. исследования доказали, что SNP G1082A в гене IL-10 и полиморфизм 174c в гене IL-6 связаны с более высокими уровнями IL-6 и IL-10 в сыворотке крови пациентов и повышенным риском тяжести внебольничной пневмонии, что, вероятно, имеет свою патогенетическую значимость и при пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 [31].

При сопоставлении результатов генотипирования, проведенного среди населения 98 стран, имеющихся в открытых базах данных Allele Frequency Net Database и Ensembl, было установлено, что имеется зависимость между частотой встречаемости полиморфизмов генов HLA-B и генов цитокинов (IL-6, IL-10, IL-12B) с показателями уровня смертности (CFR) и дневным коэффициентом смертности (DDR) от COVID-19 в этих странах. Аллели, которые значимо коррелировали с DDR, были оценены в 3 основных этнических группах: европейцы (EUR), восточноазиатские (EAS; включает Северную и Юго-Восточную Азию) и африканцы к югу от Сахары (SSA). Для носителей HLA-B*08: 01, HLA-B*35: 03, HLA-B*38: 01, HLA-B*57: 01 аллелей установлено неблагоприятное влияние на показатели DDR [32], наиболее выраженное у европейцев. Кроме того, выявлена статистически значимая корреляция между частотой носительства полиморфизма генов IL-6 (174С), IL-10 (1082G), IL-10 (592С), IL-10 (819C), IL-12 (1188A) и CFR [32]. Определена прогностическая значимость для носительства полиморфизмов 9 генов KC в отношении CFR и DDR. Выявлена более сильная связь между частотой носительства полиморфизма KC и DDR среди европейцев по сравнению с представителями ЕАS и SSA [32].

Исследование группы пациентов с различной степенью тяжести течения COVID-19 показало, что генетические варианты рецептора C2 клеток-киллеров, кодируемого генами KLRC2del и HLA-E0101, являются независимыми факторами риска развития тяжелой формы COVID-19 и могут использоваться для прогнозирования тяжести течения новой коронавирусной инфекции [33].

По данным J.R. Habel, Y. Tomita, презентация антигенов SARS-CoV-2 CD8+-Т-клеткам может быть снижена у пациентов с фенотипами HLA-A02: 01 по сравнению с фенотипами HLA-A11: 01 и HLA-A24: 02 [34, 35].

Karcioglu Batur и N. Hekim обнаружили разнонаправленную связь различной степени выраженности между частотой носительства полиморфных генотипов IL-6 и уровнем смертности от COVID-19 в различных странах [36]. Патогенетическая роль IL-6 в развитии "цитокинового шторма" детально рассмотрена и обсуждена в работах зарубежных исследователей [37, 38]. В работе Z.S. Ulhaq и G.V. Soraya описано эффективное применение антагониста рецептора IL-6 тоцилизумаба в лечении тяжелой формы COVID-19, что подтверждает участие IL-6 в патогенезе новой коронавирусной инфекции [39].

Другими многоцентровыми исследованиями было установлено, что частота регресса поражения легких на 14-й день была значительно выше в группе комбинированной терапии, получающей тоцилизумаб вместе с фавипиравиром, по сравнению с группой фавипиравира без антагониста рецепторов IL-6 [p=0,019, отношение рисков (ОР) 2,66, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,08-6,53]. Также отмечена значительная разница между группами, получающими монотерапию тоцилизумабом и фавипиравиром (p=0,034, ОР 3,16, 95% ДИ 0,62-16,10). Существенной разницы между группой комбинированной терапии и группой тоцилизумаба не выявлено (p=0,575, ОР 1,28, 95% ДИ 0,39-4,23), что доказывает роль тоцилизумаба в уменьшении каскада патогенетических изменений, возникающих при COVID-19 [40].

Зарубежными исследованиями установлено, что CD147 может принимать участие в патогенезе COVID-19 как ключевой рецептор для проникновения вируса в клетку. Причем экспрессия белка CD147 может быть увеличена IL-6 [41]. По-видимому, данные особенности также вносят свой вклад в распространение SARS-CoV-2 в организме человека.

Как известно, интерфероны (ИФН) являются частью противовирусной защиты организма, и вариабельность их генов также влияет на восприимчивость и тяжесть течения COVID-19. W.P. Chong и соавт. было установлено, что ИФН-γ в сочетании с ИФН-β ингибирует репликацию SARS-CoV-2. Причем наличие полиморфного аллеля IFNγ+874A более значимо для восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 [42].

В исследовании Q. Zhang и соавт. были секвенированы геномы или экзомы 659 пациентов разного происхождения с опасной для жизни пневмонией COVID-19 и 534 пациента с бессимптомным либо доброкачественным течением инфекции. Авторы проверяли гипотезу о том, что врожденные ошибки иммунитета, зависимые от толл-подобного рецептора TLR3 и интерферон-регуляторного фактора 7 (IRF7), имеющие прогностическую значимость для тяжелого течения гриппозной пневмонии, также лежат в основе тяжелого течения пневмонии при COVID-19. Было установлено, что дендритные клетки пациентов с дефицитом IRF7 не продуцировали ИФН I типа при инфицировании SARS-CoV-2, а фибробласты TLR3-/-, TLR3+/-, IRF7-/-, IFNAR1-/- были более восприимчивы к SARS-CoV-2 in vitro [43].

У пациентов с COVID-19 из Ирака изучен полиморфизм гена ИФН-γ T/A+874. Было установлено, что генотипы AA и TA предопределяют риск заболевания COVID-19, тогда как генотип TT является протективным аллелем, позволяющим снизить восприимчивость к SARS-CoV-2 [44].

Связь полиморфизмов других генов с восприимчивостью к COVID-19 и исходами заболевания

Известно, что триггером патогенетических изменений при COVID-19 является окислительный стресс, обеспечивающий альтерацию фосфолипидного слоя мембран клеток с запуском каскада метаболизма арахидоновой кислоты и развитием островоспалительной реакции. В этой связи изучение полиморфизма генов антиоксидантной системы может иметь важное практическое и прогностическое значение. В научной литературе обсуждается роль полиморфизма гена глутатион-S-трансфераза (GST) - фермента, катализирующего конъюгацию глутатиона (GSH) с электрофилами, что обеспечивает защиту клеток от окислительного повреждения [45, 46]. В исследование M. Abbas и соавт. [46] были включены 269 пациентов с подтвержденным диагнозом "новая коронавирусная инфекция COVID-19", из них 149 с легким и 120 с тяжелым течением болезни. Всем пациентам проведено генотипирование генов GSTM1 и GSTT1 с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции (mPCR) с последующим статистическим анализом. Частота нулевых (делеционных) генотипов GSTM1, GSTT1 была выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением болезни, однако без статистической значимости. В модели риска Кокса смертность была значительно выше (в 2,28 раза) у пациентов с нулевым генотипом GSTT1 (p=0,047). В случае одновременного носительства генотипов GSTM1+/+ и GSTT1-/- отмечена низкая выживаемость (p=0,02). Авторы считают, что именно делеция гена GSTT1-/- может являться прогностическим признаком неблагоприятного исхода COVID-19 [46].

Имеются публикации, в которых рассматривалась связь полиморфизма в системе AB0 с распространенностью COVID-19 и восприимчивостью к SARS-CoV-2. Однако данные немногочислены и противоречивы. Опубликованы результаты метаанализа J.R. Delanghe и M.L. De Buyzere [47], обобщившие эпидемиологические данные из 54 стран в однофакторной и многомерной регрессионной модели.

При однофакторном подходе корреляция между распространенностью COVID-19 и аллелем A системы AB0 была значимой, r2=0,122; р=0,04. При интеграции в модель исследования полиморфизмов компонента комплемента C3 и гена ACE аллель A системы АВ0 терял свою значимость. При этом другие исследования доказали высокую вероятность заражения COVID-19 у людей с группой крови А (II) [48]. Возможным объяснением этого может быть тот факт, что анти-A-антитела могут ингибировать взаимодействие белка Spike с рецептором ACE-2 [49].

Ряд исследователей объясняют различие в восприимчивости к COVID-19 и смертности от него наличием дефицита витамина D, обусловленного полиморфизмом гена DBP rs7041 и rs4588 [50-52]. L. Karcioglu Batur, N. Hekim описали генетическую предрасположенность к новой коронавирусной инфекции при дефиците витамина D, а также обнаружили значительную корреляцию между полиморфизмом rs7041 гена DBP и распространенностью COVID-19 среди различных групп населения Китая, Японии, Нигерии, Кении, Германии, Мексики, Италии, Чехии и Турции с учетом уровня смертности от этой болезни [53].

Гемоксигеназа-1 (HO-1) является потенциальной мишенью для реализации патогенетических изменений, возникающих при COVID-19. Генетический полиморфизм гена НО-1, в частности динуклеотидный повтор GT в промоторной области, регулирует индуцибельность (т.е. транскрипцию) НО-1 к реактивным формам кислорода. Было установлено, что носители полиморфных повторов гена НО-1 более восприимчивы к заболеваниям, протекающим с поражением эндотелия сердечно-сосудистой системы, особенно при диабете и ожирении. В связи с этим было высказано предположение о перспективности исследования полиморфизма гена НО в качестве предиктора сосудистых осложнений при COVID-19 [54].

M. Karst и соавт. предположили, что гипергомоцистеинемия может вызвать тяжелое повреждение легких у пациентов с COVID-19. Причем гипергомоцистеинемия может быть обусловлена полиморфизмом C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), способствующего внутриклеточному накоплению гомоцистеина [55].

R. Janssen и J. Walk выдвинули гипотезу о том, что аллель субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1)-1639A обладает протективным свойством при коагулопатии, вызванной воспалением, и снижает смертность пациентов с COVID-19 [56].

Перечень генетических предикторов повышенной чувствительности к SARS-CoV-2 и клинической гетерогенности COVID-19 постоянно расширяется. Недавно была описана новая, специфичная для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии - 3-захватывающий неинтегрин (DC-SIGN). Носительство полиморфизма гена DC-SIGN оказалось ассоциировано с высоким уровнем системного воспаления при COVID-19 [57].

Заключение

В научной литературе широко обсуждается роль генетических вариаций в индивидуальной восприимчивости к SARS-CoV-2. Зарубежные исследования демонстрируют роль носительства генетических полиморфизмов в вариабельности клинического течения и исходов COVID-19. Немалую долю публикаций составляют систематические метаанализы, в которых сопоставляются результаты генотипирования населения многих стран с показателями смертности от COVID-19. Прослеживается территориальная

и этническая специфичность в зависимости от частоты встречаемости полиморфизмов и уровня смертности от COVID-19, особенно выраженная у европейцев. Однако у азиатов, несмотря на достаточно высокую частоту встречаемости полиморфных аллелей гена
ACE/АПФ, показатель смертности от COVID-19 вместе с тем имеет более низкие значения.

По-видимому, в восприимчивости к SARS-CoV-2 играют роль, во-первых, комбинации SNP генов молекул, задействованных в патогенезе COVID-19. Во-вторых, фенотипические проявления полиморфизмов генов у больных COVID-19 могут иметь свое вариабельное значение, что требует дальнейшего глубокого изучения и систематизации. Результаты таких исследований могут помочь в определении инструментов персонализации лечения у пациентов с COVID-19.

ЛИТЕРАТУРА

1.Малинникова Е.Ю. Новая коронавирусная инфекция. Сегодняшний взгляд на пандемию XXI века // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2 (33). С. 18-32.

2.Драпкина О.М. и др. Временные методические рекомендации "Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" // Профилактическая медицина. 2020. Т. 23, № 3. С. 2120-2152.

3.Арутюнов Г.П. и др. Согласованная позиция экспертов Евразийской ассоциации терапевтов по вопросам тактики ведения пациентов с коморбидной патологией, инфицированных SARS-Cov-2 // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 9. С. 108-124. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.09.000703

4. Singh H.O. et al. ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms in various diseases with special reference to its impact on COVID-19 disease // Microb. Pathog. 2021. Vol. 150. Article ID 104621. PMID: 33278516.

5. Abobaker A., Nagib T., Alsoufi A. The impact of certain genetic variants (single nucleotide polymorphisms) on incidence and severity of COVID-19 // J. Gene Med. 2021. Vol. 23, N 2. P. e3310. PMID: 33438249.

6. Darbani B. The expression and polymorphism of entry machinery for COVID-19 in human: juxtaposing population groups, gender, and different tissues // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 10. P. 3433. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17103433

7. Guilger-Casagrande M. et al. Perspectives and challenges in the fight against COVID-19: the role of genetic variability // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. P. 150. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.598875

8. Senapati S. et al. Assessment of risk conferred by coding and regulatory variations of TMPRSS2 and CD26 in susceptibility to SARS-CoV-2 infection in human // J. Genet. 2020. Vol. 99. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s12041-020-01217-7

9. Hou Y. et al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis // BMC Med. 2020. Vol. 18, N 1. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-020-01673-z

10. Kaidashev I. et al. Host gene variability and SARS-CoV-2 infection: a review article // Heliyon. 2021. Vol. 7, N 8. Article ID e07863. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2021.e07863

11. Stawiski E.W. et al. Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility // bioRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.024752

12. Bosso M. et al. The two faces of ACE2: the role of ACE2 receptor and its polymorphisms in hypertension and COVID-19 // Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2020. Vol. 18. P. 321-327. DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.06.017

13. Calcagnile M. et al. ACE2 polymorphisms and individual susceptibility to SARS-CoV-2 infection: insights from an in silico study // bioRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.23.057042

14. Wooster L. et al. Polymorphisms in the ACE2 locus associate with severity of COVID-19 infection // medRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.06.18.20135152

15. Hussain M. et al. Structural variations in human ACE2 may influence its binding with SARS-CoV-2 spike protein // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 9. P. 1580-1586. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25832

16. Asselta R. et al. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy // Aging (Albany N.Y.). 2020. Vol. 12, N 11. Article ID 10087. DOI: https://doi.org/10.18632/age.103415

17. McCoy J. et al. Racial variations in COVID-19 deaths may be due to androgen receptor genetic variants associated with prostate cancer and androgenetic alopecia. Are anti-androgens a potential treatment for COVID-19? // J. Cosmet. Dermatol. 2020. Vol. 19, N 7. P. 1542-1643. DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.13455

18. Wambier C.G. et al. Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity // Drug Dev. Res. 2020. Vol. 81, N 7. P. 771-776. DOI: https://doi.org/10.1002/ddr.21688

19. Ghasemzadeh A., Esfahani V. Effect of Genetic Factors on COVID-19 Susceptibility and Severity: a Review. Spring 2021. Vol. 6, Is. 21. P. 7-11. DOI: https://doi.org/10.22034/pmj.2021.244730

20. Mauvais-Jarvis F. et al. Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine // Lancet. 2020. Vol. 396, N 10 250. P. 565-582. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31561-0

21. Stokes E.K. et al. Coronavirus disease 2019 case surveillance - United States, January 22-May 30, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 24. P. 759. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2

22. Schurz H. et al. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility // Hum. Genom. 2019. Vol. 13, N 1. P. 1-12. DOI: https://doi.org/10.1186/s40246-018-0185-z

23. AL-Eitan L.N., Alahmad S.Z. Pharmacogenomics of genetic polymorphism within the genes responsible for SARS-CoV-2 susceptibility and the drug-metabolising genes used in treatment // Rev. Med. Virol. 2021. Vol. 31, N 4. P. e2194. https://doi.org/10.1002/rmv.2194

24. Mathew J., Basheeruddin K., Prabhakar S. Differences in frequency of the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in different ethnic groups // Angiology. 2001. Vol. 52, N 6. P. 375-379. DOI: https://doi.org/10.1177/000331970105200602

25. Lee Y.J., Tsai J.C.R. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 6. P. 1002-1008. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.25.6.1002

26. Aung A.K. et al. Angiotensin converting enzyme genotypes and mortality from COVID-19: an ecological study // J. Infect. 2020. Vol. 81, N 6. P. 961-965. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.11.012

27. Calabrese C. et al. ACE gene I/D polymorphism and acute pulmonary embolism in COVID-19 pneumonia: a potential predisposing role // Front. Med. 2020. Vol. 7. P. 1136. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.631148

28. Saleh A. et al. Association of TNF-α G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients // Immunol. Invest. 2022. Vol. 51, N 3. P. 546-557. DOI: https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1851709

29. Wang S. et al. Roles of TNF-α gene polymorphisms in the occurrence and progress of SARS-Cov infection: a case-control study // BMC Infect. Dis. 2008. Vol. 8, N 1. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-8-27

30. Meyer N., Ferguson J., Feng R. et al. A functional synonymous coding variant in theIL1RNGene is associated with survival in septic shock // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014. Vol. 190, N 6. P. 656-664. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201403-0586OC

31. Gallagher P. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia // Thorax. 2003. Vol. 58. P. 154-156. DOI: https://doi.org/10.1136/thorax.58.2.154

32. de Meira Leite M. et al. Predictive immunogenetic markers in COVID-19 // Hum. Immunol. 2021. Vol. 82, N 4. P. 247-254. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humimm.2021.01.008

33. Vietzen H. et al. Deletion of the NKG2C receptor encoding KLRC2 gene and HLA-E variants are risk factors for severe COVID-19 // Genet. Med. 2021. Vol. 23, N 5. P. 963-967. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-020-01077-7

34. Habel J.R. et al. Suboptimal SARS-CoV-2-specific CD8+ T cell response associated with the prominent HLA-A*02:01 phenotype // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2020. Vol. 117, N 39. P. 24 384-24 391. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2015486117

35. Tomita Y. et al. Association between HLA gene polymorphisms and mortality of COVID-19: an in silico analysis // Immun. Inflamm. Dis. 2020. Vol. 8, N 4. P. 684-694. DOI: https://doi.org/10.1002/iid3.358

36. Karcıoğlu Batur L., Hekim N. Correlation between interleukin gene polymorphisms and current prevalence and mortality rates due to novel coronavirus disease 2019 (COVID-2019) in 23 countries // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 10. P. 5853-5863. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27127

37. Kirtipal N., Bharadwaj S. Interleukin 6 polymorphisms as an indicator of COVID-19 severity in humans // J. Biomol. Struct. Dyn. 2020. Vol. 39, N 12. P. 4563-4565. DOI: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1776640

38. Hu J. et al. Interleukin-6 drives multiple myeloma progression by up-regulating of CD147/emmprin expression // Blood. 2016. Vol. 128, N 22. P. 5632. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V128.22.5632.5632

39. Ulhaq Z.S., Soraya G.V. Anti-IL-6 receptor antibody treatment for severe COVID-19 and the potential implication of IL-6 gene polymorphisms in novel coronavirus pneumonia // Med. Clin. (Engl. ed.). 2020. Vol. 155, N 12. P. 548. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medcle.2020.07.014

40. Zhao H. et al. Tocilizumab combined with favipiravir in the treatment of COVID-19: A multicenter trial in a small sample size // Biomed. Pharmacother. 2021. Vol. 133. Article ID 110825. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110825

41. Van Der Made C.I. et al. Presence of genetic variants among young men with severe COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 324, N 7. P. 663-673. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.13719

42. Chong W.P. et al. The interferon gamma gene polymorphism+ 874 A/T is associated with severe acute respiratory syndrome // BMC Infect. Dis. 2006. Vol. 6, N 1. P. 1-4. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-6-82

43. Zhang Q. et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 // Science. 2020. Vol. 370, N 6515. P. eabd4570. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abd4570

44. Dhabaan A.A.N., Alwan M.H. Polymorphisms of IFN-γ T/A+ 874 gene and relationship with COVID 19 in Iraqi population // IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. 2021. Vol. 790, N 1. Article ID 012049. DOI: https://doi.org/10.1088/1755-1315/790/1/012049

45. Saadat M. An evidence for correlation between the glutathione S-transferase T1 (GSTT1) polymorphism and outcome of COVID-19 // Clin. Chim. Acta. 2020. Vol. 508. P. 213. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.05.041

46. Abbas M. et al. Association of GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms with COVID-19 susceptibility and its outcome // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 9. P. 5446-5451. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27076

47. Delanghe J.R., De Buyzere M.L., Speeckaert M.M. C3 and ACE1 polymorphisms are more important confounders in the spread and outcome of COVID-19 in comparison with ABO polymorphism // Eur. J. Prev. Cardiol. 2020. Vol. 27, N 12. P. 1331-1332. DOI: https://doi.org/10.1177/2047487320931305

48. Zietz M., Zucker J., Tatonetti N.P. Associations between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death // Nat. Commun. 2020. Vol. 11, N 1. P. 1-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19623-x

49. Guillon P. et al. Inhibition of the interaction between the SARS-CoV spike protein and its cellular receptor by anti-histo-blood group antibodies // Glycobiology. 2008. Vol. 18, N 12. P. 1085-1093. DOI: https://doi.org/10.1093/glycob/cwn093

50. Faniyi A.A. et al. Genetic polymorphisms, vitamin D binding protein and vitamin D deficiency in COVID-19 // Eur. Respir. J. 2021. Vol. 57, N 5. Article ID 2100653. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00653-2021

51. Speeckaert M.M., Speeckaert R., Delanghe J.R. Genetic polymorphisms, vitamin D binding protein and vitamin D deficiency in COVID-19 // Eur. Respir. J. 2021. Vol. 57, N 5. Article ID 2004638. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.04638-2020

52. Speeckaert M., De Buyzere M.L., Delanghe J.R. Vitamin D binding protein polymorphism and COVID-19 // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 2. P. 705-707. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26508

53. Karcioglu Batur L., Hekim N. The role of DBP gene polymorphisms in the prevalence of new coronavirus disease 2019 infection and mortality rate // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 3. P. 1409-1413. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26409

54. Singh D., Wasan H., Reeta K. H. Heme oxygenase-1 modulation: a potential therapeutic target for COVID-19 and associated complications // Free Radic. Biol. Med. 2020. Vol. 161. P. 263-271. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.10.016

55. Karst M., Hollenhorst J., Achenbach J. Life-threatening course in coronavirus disease 2019 (COVID-19): is there a link to methylenetetrahydrofolic acid reductase (MTHFR) polymorphism and hyperhomocysteinemia? // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 144. Article ID 110234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110234

56. Janssen R., Walk J. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) gene polymorphism as determinant of differences in COVID-19-related disease severity // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 144. Article ID 110218. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110218

57. Elhabyan A. et al. The role of host genetics in susceptibility to severe viral infections in humans and insights into host genetics of severe COVID-19: a systematic review // Virus Res. 2020. Vol. 289. Article ID 198163. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198163

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»