Клинический опыт применения препарата Рафамин у амбулаторных пациентов, перенесших коронавирусную пневмонию

Резюме

Повторные госпитализации у пациентов, перенесших COVID-19, могут быть обусловлены постинфекционной иммуносупрессией. Применение иммунотерапии в восстановительный период рассматривается в качестве многообещающего вмешательства. В статье приведены результаты наблюдательного исследования применения препарата Рафамин® на амбулаторном этапе лечения и реабилитации пациентов, перенесших пневмонию, ассоциированную с COVID-19.

Цель исследования - оценить эффективность применения препарата Рафамин® у пациентов, завершивших курс стационарного лечения по поводу коронавирусной пневмонии.

Материал и методы. В исследование включены пациенты 18-80 лет, завершившие в условиях стационара лечение пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 (n=30), рандомизированные на 2 группы (1 : 1). Все пациенты получали рекомендованную при выписке терапию (антикоагулянты, антиоксиданты, метаболические препараты), дополнительно пациенты 1-й группы (n=15) принимали препарат Рафамин® в течение 5 дней. В качестве основного критерия эффективности оценивали количество случаев повторной госпитализации по поводу осложнений после перенесенной коронавирусной пневмонии и/или новых случаев острой респираторной инфекции в течение 28 дней наблюдения. Дополнительно изучали динамику иммунных и воспалительных нарушений (абсолютное число лимфоцитов и уровень С-реактивного белка), определяли долю пациентов с нормализацией оцениваемых показателей и продолжительность симптомов после перенесенной COVID-19.

Результаты. В 1-й группе не было пациентов, которым потребовалась бы повторная госпитализация (против 5 человек во 2-й группе, р=0,0421). Применение Рафамина позволило добиться снижения риска повторных госпитализаций в 1,44 раза [относительный риск 1,44; 95% доверительный интервал 0,91-2,28], сокращения сроков одышки с 24,5 до 15,3 дня (р=0,0108) и продолжительности усталости с 23,6 до 16,8 дня (р=0,0452). Доля пациентов с нормализацией абсолютного числа лимфоцитов и уровня С-реактивного белка к 14-му дню наблюдения в 1-й группе была в 2 раза больше, чем в группе сравнения.

Заключение. Представляется целесообразным использование иммуномодулирующей терапии в период выздоровления пациентов после перенесенной коронавирусной пневмонии.

Ключевые слова:COVID-19; пневмония; Рафамин®, иммуномодулирующая терапия; госпитализация

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Разработка дизайна исследования, получение и анализ данных, написание текста рукописи - Мордык А.В.; написание текста рукописи, редактирование - Пузырева Л.В., Антипова Е.П., Вербанов А.В.

Для цитирования: Мордык А.В., Пузырева Л.В., Антипова Е.П., Вербанов А.В. Клинический опыт применения препарата Рафамин у амбулаторных пациентов, перенесших коронавирусную пневмонию // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 81-87. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-81-87

Клиническая практика свидетельствует о том, что значительная доля пациентов, перенесших пневмонию, ассоциированную с COVID-19, нуждается в дальнейшем наблюдении после стабилизации процесса и выписки из стационара [1]. У большинства пациентов, перенесших COVID-19, общее состояние улучшается медленно, а после выписки остаются проявления в виде слабости, одышки, разнообразных болей, кашля и других симптомов даже при лабораторно подтвержденной элиминации вируса [2]. Отмечается, что в помощи нуждаются 40-50% пациентов, выписавшихся из стационара [3].

Последствия COVID-19 не менее опасны, чем сама инфекция, поскольку они могут прогрессировать и приводить к серьезным осложнениям. Результаты наблюдения в постгоспитальном периоде за 827 пациентами с установленным диагнозом COVID-19, включенными в ТАРГЕТ-ВИП1, показали, что смертность за 12 мес наблюдения составила 4,2%, из них 31% летальных исходов зарегистрированы в 1-й месяц после выписки из стационара. Повторные госпитализации отмечали в 17,0% случаев, случаи ОРВИ/грипп - в 26,2% случаев. Более высокая частота смертности и повторных госпитализаций была ассоциирована с более старшим возрастом, а частота перенесенных за период наблюдения ОРВИ/гриппа - с более молодым возрастом пациентов [4].

1 ТАРГЕТ-ВИП (проспекТивный госпитАльный РеГистр пациЕнТов с предполагаемыми либо подтвержденными коронаВИрусной инфекцией (COVID-19) и внебольничной Пневмонией). - Примеч. ред.

В патогенезе COVID-19 и развития постковидных осложнений существенную роль играют особенности реагирования иммунной системы на SARS-CoV-2, обусловленные как самостоятельным, блокирующим интерфероновый ответ действием коронавируса, так и применением антицитокиновых препаратов и глюкокортикоидов с целью подавления "цитокинового шторма", которые угнетают синтез эндогенного интерферона, играющего ключевую роль в противовирусном иммунитете [5].

Дисфункция иммунного механизма может приводить к последующему длительному компенсаторному противовоспалительному ответу, проявляющемуся постинфекционной иммуносупрессией, маркером которой выступает лимфопения [6].

Применение терапии, направленной на активацию собственных средств защиты организма и регуляцию врожденного и адаптивного иммунного ответа хозяина против вируса и вирус-ассоциированного воспаления, рассматривается в качестве многообещающего вмешательства; отмечены перспективы использования иммуномодуляторов у пациентов после перенесенной новой коронавирусной инфекции в период выздоровления [5, 6].

Для получения дополнительных данных о возможности применения препарата Рафамин® с целью иммунокоррекции на амбулаторном этапе лечения и реабилитации пациентов, перенесших пневмонию, ассоциированную с COVID-19, проведено наблюдательное исследование. Созданный на основе антител к интерферону (ИФН) γ, CD4-рецептору, β1-домену главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II и β2-микроглобулину MHC класса I Рафамин® активирует противовирусный и антибактериальный иммунный ответ за счет модулирующего влияния на вышеперечисленные молекулы, участвующие в презентации антигена и в других иммунных реакциях2. В доклинических исследованиях была показана эффективность применения данного препарата или отдельных его компонентов на моделях гриппозной инфекции и вирусно-бактериальной пневмонии у животных [7], а также способность повышать активность антибактериального препарата в отношении устойчивого к нему бактериального штамма [8]. Рафамин® относится к препаратам, обладающим способностью модифицировать активность своих молекул-мишеней за счет изменения их конформации [9-11].

2 Инструкция по медицинскому применению препарата Рафамин®. URL: https://grls.rosminzdrav.ru

Процесс производства данных препаратов включает технологическую обработку исходных аффинно очищенных антител, заключающуюся в многократном разведении антител в сочетании с внешним физическим воздействием [9]. Известно, что на основе данной технологии создан целый класс лекарственных препаратов, эффективность и безопасность которых неоднократно доказаны клинически в исследованиях, проводимых в соответствии с требованиями доказательной медицины [12-14]. Подход, использованный при разработке Рафамина, относится к новому научному направлению по изучению водных растворов, ставшему актуальным предметом международных научных исследований и обсуждений, в том числе на Всероссийской конференции "Физика водных растворов", организованной Институтом общей физики им. А.М. Прохорова РАН [15].

Цель исследования - оценить эффективность применения препарата Рафамин у пациентов, завершивших курс стационарного лечения по поводу коронавирусной пневмонии.

Материал и методы

В открытое рандомизированное проспективное сравнительное наблюдательное исследование в параллельных группах включили 30 пациентов мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше, перенесших пневмонию, ассоциированную с COVID-19, и получавших первый этап лечения в условиях стационара. В соответствии с критериями включения в исследование вошли пациенты, готовящиеся к выписке на амбулаторный этап лечения; подписавшие форму информированного согласия; с отсутствием гиперчувствительности/аллергии к какому-либо компоненту лекарственного средства, планируемому к назначению. Исследование проведено с января по апрель 2022 г. на клинической базе ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России - БУЗ ОО "ИКБ № 1 им. Далматова Д.М." (Омск). Скрининг пациентов осуществляли в условиях стационара перед выпиской, а первый день амбулаторного лечения соответствовал первому дню исследования.

Пациенты рандомизированы в 1-ю (Рафамин®) и 2-ю (сравнение) группы в соотношении 1 : 1. На протяжении исследования пациенты получали лекарственную терапию, назначенную при выписке (антикоагулянты, антиоксиданты, метаболические препараты). Дополнительно участники 1-й группы получали препарат Рафамин®, который назначали с 1-го дня исследования в течение 5 дней, согласно инструкции по применению препарата. Продолжительность наблюдения составляла 4 нед.

Визиты в медицинский центр - на 1-й, 14±1 и 28±1 дни (1-3-й визиты), в ходе которых собирали анамнез и жалобы пациента. Регистрировали сопутствующие заболевания и используемую терапию, проводили физикальное обследование, выявляли нежелательные явления (НЯ). Во время 1-3-го визитов осуществляли забор образцов крови для общеклинического и биохимического анализа с целью контроля показателя абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) и активности воспалительного процесса по концентрации С-реактивного белка (СРБ). Эффективность терапии оценивали как врач, так и пациент по 5-точечной шкале, от 1 до 5 баллов.

В качестве основного критерия эффективности терапии учитывали количество случаев повторной госпитализации по поводу осложнений после COVID-19 и/или новых случаев инфекционных заболеваний в течение 28 дней наблюдения. Дополнительно изучали динамику АЧЛ и СРБ, определяли долю пациентов с нормализацией лабораторных показателей, продолжительность симптомов, ассоциированных с перенесенной COVID-19, эффективность терапии, по мнению врача и пациента. Безопасность исследуемой терапии оценивали с учетом показателей жизненно важных функций, наличия и характера НЯ.

Статистические расчеты проведены с помощью пакета SAS-9.4. Рассчитывали экстенсивный показатель, сравнение групп проведено с помощью точного критерия Фишера. Непрерывные показатели представлены в виде средней величины и стандартного отклонения, для сравнения групп использовали t-критерий Стьюдента и критерий Вилкоксона.

В качестве показателя, иллюстрирующего отношение вероятностей эффективного ответа на лечение в группах, рассчитывали относительный риск (ОР). Различия считали достоверными при p≤0,05.

Результаты и обсуждение

Исходные характеристики пациентов

В открытое рандомизированное проспективное сравнительное наблюдательное исследование включены 30 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет, которые закончили курс стационарного лечения пневмонии, ассоциированной с COVID-19, средней (n=28) или легкой (n=2) степени тяжести с объемом поражения легочной ткани не более 50% (КТ-1/2). Диагноз COVID-19 был подтвержден методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Сформированные группы (1-я группа, n=15, и 2-я, n=15) были сходны по количеству пациентов старшей возрастной категории (>60 лет), гендерному соотношению (по 6 мужчин и 9 женщин в каждой группе), имеющимся факторам неблагоприятного прогноза течения заболевания. Артериальная гипертензия высокого и очень высокого риска, сахарный диабет и хронические заболевания органов дыхания выявлены у 5 и 6 пациентов в 1-й и 2-й группах соответственно.

В стационаре пациенты получали лечение в соответствии с Временными клиническими рекомендациями Минздрава России2 (фавипиравир + рекомбинантный ИФН-альфа-1b; глюкокортикоиды (ГК), ингаляционные ГК (будесонид), лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов, оксигенотерапию, при наличии показаний антибактериальную терапию). Средняя продолжительность госпитализации составляла 12,9 дня. Пациенты выписывались на амбулаторный режим лечения со стойким улучшением клинической картины, нормализацией температуры тела и уровнем сатурации кислородом капиллярной крови (SpO2) ≥93%, с признаками остаточных интерстициальных изменений в легких, с рекомендациями продолжить прием антикоагулянтной терапии, антиоксидантных и метаболических препаратов.

Во время 1-го визита у 93,3±6,4% пациентов 1-й группы и у всех пациентов 2-й группы выявлены жалобы, связанные с перенесенной COVID-19: усталость - у 12 (80,0±10,3%) и 9 (60,0±12,6%), проблемы с памятью - у 7 (46,7±12,9%) и 8 (53,3±12,9%), головная боль - у 6 (40,0%) и 5 (33,3%), нарушение сна у 8 (53,3±12,9%) и 6 (40,0±12,6%), одышка - у 4 (26,7±11,4%) и 7 (46,7±12,9%), стеснение в груди - у 4 (26,7±11,4%) и 3 (20,0±10,3%), сердцебиение - у 7 (46,7±12,9%) и 8 (53,3±12,9%), "мозговой туман" - у 3 (20,0±10,3%) и 1 (6,7±6,4%), суставная боль - у 1 (6,7±6,4%) и 1 (6,7±6,4%), диарея - у 0 и 1 (6,7±6,4%), депрессия - у 0 и 2 (13,3±8,8%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно (р>0,05).

Результаты терапии

При оценке клинической эффективности терапии за 28 дней наблюдения в 1-й группе (дополнительно получали Рафамин®) не отмечено ни одного случая повторной госпитализации, в то время как в группе сравнения зарегистрировано 7 случаев у 5 пациентов. 4 пациента из 2-й группы были госпитализированы в связи с осложнениями после перенесенной пневмонии, связанной с COVID-19, а 1 пациент - с острой респираторной инфекцией (ОРИ); 2 участникам исследования стационарное лечение потребовалось дважды, эти случаи госпитализации были связаны с нарастанием дыхательной недостаточности и снижением SpO2 <93%, по поводу чего проведена кислородотерапия, применяли антикоагулянты, ГК, бронхолитики. Кроме того, 2 пациента были госпитализированы с повышением температуры тела >38,0 °С и нарастанием одышки, у одного из них на мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки выявлено 35% поражения легких, диагностирована двусторонняя пневмония, пациентам потребовались антибактерильная терапия, применение антикоагулянтов, ГК, бронхолитиков, кислородотерапия. Один пациент, госпитализированный по поводу нового случая ОРИ с повышением температуры тела >38,0 °С, получал левофлоксацин в течение 7 дней. Продолжительность госпитализации пациентов 2-й группы в среднем составила 14,5±5,92 сут. Проведенный статистический анализ показал, что в группе Рафамина риск возникновения повторной госпитализации по поводу осложнений после перенесенной коронавирусной пневмонии или новых случаев ОРИ был в 1,44 раза меньше (ОР 1,44; 95% доверительный интервал 0,91-2,28).

3 случая ОРИ (у 2 пациентов 1-й группы и 1 пациента 2-й группы) не потребовали госпитализации. Эти случаи ОРИ имели легкое течение, температура тела не поднималась выше субфебрильных значений, а продолжительность эпизода ОРИ в среднем составила 3,5±0,71 сут в 1-й группе и 8,0±0 сут во 2-й.

На фоне проведенного лечения Рафамином выявлен регресс клинических симптомов после перенесенной COVID-19, и к окончанию исследования у 60% пациентов 1-й группы и 53,3% пациентов 2-й группы отмечено полное их купирование в течение 9-26 дней (рис. 1).

В течение периода наблюдения у некоторых пациентов появились новые, до этого не зарегистрированные симптомы. Так, 1 (6,7%) пациент из 1-й группы 2-й на визите жаловался на сердцебиение, а 4 (26,7%) пациента из группы сравнения на 2-м и 3-м визитах отметили появление стеснения в груди, головной и суставной боли, проблем с памятью, "мозгового тумана" и признаков депрессии/тревоги.

На момент выписки из стационара и в 1-й день включения в исследование практически у всех (у 29 из 30) участников АЧЛ было меньше 1×109/л, при этом значимое снижение показателя выявлено у 8 (53,3%) и 6 (40%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно; значимое повышение СРБ зарегистрировано у 11 (73,3%) и 13 (86,7%) пациентов соответственно. Средние значения АЧЛ на 1-м визите - 0,62±0,28×109/л и 0,53±0,22×109/л, а концентрация СРБ - 13,75±6,03 и 11,72±3,80 мг/л в 1-й и 2-й группах соответственно.

Через 14 дней отмечена нормализация средних значений АЧЛ, показатели в 1-й и 2-й группах составили 2,40±0,82±109/л и 2,03±1,07×109/л соответственно. У 8 пациентов 1-й группы уровень АЧЛ нормализовался к 14-му дню наблюдения, в то время как в группе сравнения к этому сроку в 50% случаев (у 3 из 6 пациентов) сохранялись значимые отклонения показателя от нормы (рис. 2). Повышение АЧЛ до нормальных значений у них было отмечено только к 28-му дню наблюдения.

К 14-му дню наблюдения в 1-й группе значимое отклонение уровня СРБ от нормы выявлено у 1 пациента и 5 пациентов 2-й группы. К окончанию периода наблюдения превышение нормы по данному показателю сохранялось лишь у 1 пациента 2-й группы (см. рис. 2).

И врачи, и пациенты оценили эффективность терапии как высокую - от 4,5 до 4,9 балла.

При оценке безопасности терапии Рафамином НЯ не отмечено. Препарат хорошо переносился и не вызывал отклонений показателей жизненно важных функций.

У большинства пациентов, перенесших пневмонию, ассоциированную с COVID-19, несмотря на стойкое улучшение клинической картины, на момент выписки из стационара отмечены признаки воспаления и иммунных нарушений. В проведенном исследовании об этом свидетельствовали сниженные показатели АЧЛ и повышенный уровень СРБ у 97 и 80% пациентов 1-й и 2-й групп.

Снижение числа лимфоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором, свидетельствующим о возможном пролонгировании системного воспаления, наличии остаточного повреждения, сохраняющегося после острой фазы инфекции, и служит сигналом возможного осложненного течения [16]. У такой категории пациентов выявляется тенденция к повышению частоты повторных госпитализаций, чаще всего связанных с нарастанием признаков интоксикации и дыхательной недостаточности [5].

В проведенном исследовании восстановительный период у пациентов при отсутствии иммуномодулирующей терапии сопровождался достаточно высокой частотой развития осложнений после перенесенной инфекции - повторное стационарное лечение потребовалось 1/3 пациентов группы сравнения. В 1-й группе отмечено статистически значимое преимущество в виде отсутствия пациентов, нуждавшихся в повторной госпитализации (0 против 5 человек в группе сравнения). На фоне применения Рафамина отмечалось значительное снижение риска повторных госпитализаций либо новых эпизодов ОРИ. Случаи ОРИ, отмеченные в группе пациентов, принимавших Рафамин®, протекали в легкой форме, их продолжительность варьировала от 3 до 4 сут. В группе сравнения на купирование симптомов ОРИ легкой и средней степени тяжести в среднем ушло около 8 сут, а для лечения серьезных осложнений дополнительно потребовалось более 2 нед стационарного лечения для каждого пациента.

Период восстановления после перенесенной пневмонии, ассоциированной с COVID-19, у пациентов, получавших Рафамин®, протекал более благополучно: отмечено статистически значимое сокращение сроков одышки (примерно на 9 дней). Кроме того, в 1-й группе у пациентов значительно быстрее, примерно на 1 нед, прошла усталость и отмечена тенденция к сокращению продолжительности других симптомов (головной боли, "мозгового тумана", нарушений сна). Частота появления отстроченных, ранее не зарегистрированных симптомов (сердцебиения, ощущения стеснения в груди, различных болей, депрессии и тревоги) у пациентов за 28 дней наблюдения в 1-й группе была менее 7%, а во 2-й - более 26%.

У всех пациентов 1-й группы, получавших Рафамин®, к 14-му дню наблюдения отмечено восстановление показателя АЧЛ до нормальных значений, а СРБ - у 90% пациентов этой группы, в то время как во 2-й группе аналогичные результаты были достигнуты у 50 и 61% пациентов соответственно.

Известно, что фармакологическое действие Рафамина связано с активацией гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, и его применение эффективно при инфекциях вирусной и бактериальной этиологии, так как он способствует синтезу противовирусных белков, которые останавливают размножение вирусов и защищают здоровые клетки от инфицирования3. Действие Рафамина реализуется в том числе за счет таргетного влияния на молекулы МНС классов I и II.

3 Инструкция по медицинскому применению препарата Рафамин®. URL: https://grls.rosminzdrav.ru

В доклинических исследованиях, проведенных в научных центрах Европы [17, 18], показана эффективность Рафамина в лечении ближневосточной коронавирусной инфекции (MERS-CoV), а также при терапии в острой фазе новой коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2) и вызванных ею осложнений. У животных, инфицированных SARS-CoV-2 и получавших Рафамин®, на 4-е сутки отмечено восстановление показателей крови до нормальных значений (лимфоцитов, лейкоцитов и моноцитов), а на 15-е сутки наблюдали значимое снижение уровней СРБ и интерлейкина 6 [18].

В работе Р.Ф. Хамитова и соавт. отмечено, что применение Рафамина для лечения острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп и сезонные коронавирусные инфекции (Human Coronavirus OC43, 229, HKU1, NL63), способствовало сокращению длительности заболевания (в среднем на 1 сут), более легкому течению инфекции и снижению частоты развития вторичных бактериальных осложнений [19].

Ограничениями данного исследования являлись наблюдательный дизайн (отсутствие группы плацебо-контроля), отсутствие информации о вакцинации пациентов против COVID-19 и небольшое количество участников. Последнее, возможно, явилось причиной того, что при анализе лабораторных показателей не были получены статистически значимые различия между группами. В настоящее время, согласно данным Государственного реестра разрешений на проведение клинических исследований, проходит набор пациентов в клиническое контролируемое исследование с целью оценки эффективности и безопасности препарата Рафамин® в лечении инфекции COVID-19 у амбулаторных пациентов, дизайн которого соответствует принципам доказательной медицины4.

4 Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=577d1c88-c114-4706-9589-e8f5a1e88bfd&CIPermGUID=7D283DAF-3D20-4162-8E05-4D9BC4B3CC04

Заключение

В заключение следует отметить, что использование препаратов с иммуномодулирующим действием представляется целесообразным в периоде выздоровления пациентов после перенесенной коронавирусной пневмонии. Вмешательство, направленное на восстановление иммунного ответа и подавление длительного воспаления, способствует снижению рисков неблагоприятных исходов в течение 1-го месяца после завершения стационарного лечения ассоциированной с COVID-19 пневмонии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Зайцев А.А., Терновская Н.А., Челан Е.А. и др. Продолжающийся симптоматический COVID-19 - возможности фармакотерапии // Вестник современной клинической медицины. 2022. Т. 15, № 1. С. 26-33. DOI: https://doi.org/10.20969/VSKM.2022.15(1).26-33

2. Белоцерковская Ю.Г., Романовских А.Г., Смирнов И.П. и др. Долгий COVID-19 // Consilium Medicum. 2021. Т. 23, № 3. С. 261-268. DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2021.3.200805

3. Драпкина О.М., Дроздова Л.Ю., Бойцов С.А. и др. Оказание амбулаторно-поликлинической медицинской помощи пациентам с хроническими заболеваниями, подлежащими диспансерному наблюдению, в условиях пандемии COVID-19: временные методические рекомендации // Профилактическая медицина. 2020. Т. 23, № 3. С. 2004-2041. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed2020230324

4. Лукьянов М.М., Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. и др. Отдаленные исходы у больных, перенесших COVID-19 (данные регистра ТАРГЕТ-ВИП) // Российский кардиологический журнал. 2022. Т. 27, № 3. С. 4912. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-4912

5. Свистунов А.А., Махнач Г.К., Бунина Д.В. и др. Применение иммуномодулирующего препарата аминодигидрофталазиндиона натрия для предотвращения прогрессирования пневмонии при COVID-19 // Терапевтический архив. 2020. № 11. С. 65-70. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.11.000820

6. Якубова Л.В., Смирнова Л.Н. Многоликость пост-COVID-синдрома и возможности коррекции постинфекционной иммуносупрессии // Рецепт. 2021. № 5. С. 614-624. DOI: https://doi.org/10.34883/PI.2021.24.5.001

7. Петрова Н.В., Емельянова А.Г., Тарасов С.А. и др. Результаты доклинического исследования эффективности экспериментального препарата на основе технологически обработанных антител на моделях гриппа и смешанной вирусно-бактериальной инфекции // Патогенез. 2020. Т. 18, № 4. С. 55-63. DOI: https://doi.org/10.25557/2310-0435.2020.04.55-63

8. Emelianova A.G., Petrova N.V., Fremez C., et al. Therapeutic potential of highly diluted antibodies in antibiotic-resistant infection // Eur. J. Pharm. Sci. 2022. Vol. 173. P. 106161. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106161

9. Epstein O. The spatial homeostasis hypothesis // Symmetry. 2018. Vol. 10, N 4. P. 103. DOI: https://doi.org/10.3390/sym10040103

10. Tarasov S.A., Gorbunov E.A., Don E.S. et al. Insights into the mechanism of action of highly diluted biologics // J. Immunol. 2020. Vol. 205, N 5. P. 1345-1354. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.2000098

11.Woods K.N. New insights into the microscopic interactions associated with the physical mechanism of action of highly diluted biologics // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 13774. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-93326-1

12. Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S. et al. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 142. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.04.044

13. Pushkar D., Vinarov A., Spivak L., et al. Efficacy and safety of Afalaza in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia at risk of progression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Cent. European J. Urol. 2018. Vol. 71. P. 427-435. DOI: https://doi.org/10.5173/ceju.2018.1803

14. Geppe N.A., Blokhin B.M., Shamsheva O.V. et al. Efficacy and safety of Ergoferon in children from 6 months to 6 years old with acute respiratory viral infections in contemporary outpatient practice: a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial // Can. Respir. J. 2021. Vol. 2021. P. 5570178. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/5570178

15. Хамитов Р.Ф. Физики объяснили принцип работы инновационных препаратов на основе высоких разведений // Медицинский вестник. 2022. № 1. С. 13.

16. Milioglou I., Kalaitzidou I., Ladomenou F. Interpretation of lymphocyte subset counts by the general pediatrician // Pediatr. Int. 2019. Vol. 61, N 1. P. 16-22. DOI: https://doi.org/10.1111/ped.13701

17. Development of the COVID-19 infection model: a preclinical study of a new drug Rafamin Vibiosphen. Aviable at: https://www.vibiosphen.com/development-covid-19-infection-model-preclinical-study-new-drug-rafamin

18.  Don E., Petrova N., Stittelaar K. et al. Antiviral efficacy of released-active antibodies to interferon gamma against MERS Coronavirus. 30th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Paris, 2020. P. 1996.

19. Хамитов Р.Ф., Никифоров В.В., Зайцев А.А. и др. Оценка эффективности и безопасности комплексного противовирусного препарата на основе антител в терапии взрослых больных острой респираторной вирусной инфекцией // Терапевтический архив. 2022. Т. 94, № 1. C. 83-93. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.01.201345

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»