Влияние этиотропной терапии на формирование иммунных нарушений у пациентов с COVID-19

Резюме

Течение новой коронавирусной инфекции сопряжено с формированием иммунных нарушений в период острого процесса. Применение эффективных этиотропных средств способствует ранней элиминации вируса, минимизируются риски развития постковидных нарушений функции иммунной системы.

Цель исследования - изучение особенности формирования иммунного ответа на фоне этиотропной терапии у пациентов, перенесших COVID-19.

Материал и методы. Проведено обсервационное ретроспективное сравнительное исследование среди пациентов с COVID-19 через 3 мес после лечения этиотропными препаратами (риамиловир или умифеновир). В исследование включены 87 пациентов (52 женщины и 35 мужчин) с различной степенью тяжести течения COVID-19. В соответствии с дизайном исследования участники были разделены на 2 группы:

1-я группа - 41 больной (получали в острый период болезни риамиловир); 2-я группа - 46 больных (получали в острый период болезни умифеновир). Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0. Рассчитывали экстенсивные показатели, медиану (Ме) и межквартильный размах Q25-Q75. Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни и величине критерия χ². Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты и обсуждение. Анализ клинических и лабораторных данных свидетельствовал о том, что после перенесенного COVID-19 не все показатели иммунной системы у пациентов восстанавливались до контрольных значений. Выявлено, что у больных, принимавших в качестве этиотропного препарата риамиловир, реже были диагностированы синдром хронического системного воспаления, дисрегуляция клеточного звена иммунитета в ранний постковидный период.

Ключевые слова:COVID-19; иммунная система; риамиловир; умифеновир; ранний постковидный период

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Тихонова Е.П., Савченко А.А.; сбор и обработка материала - Борисов А.Г., Калинина Ю.С., Елистратова Т.А., Садовский И.С.; статистическая обработка - Кузьмина Т.Ю., Беленюк В.Д.; написание текста - Тихонова Е.П., Савченко А.А.; редактирование - Борисов А.Г.

Для цитирования: Тихонова Е.П., Савченко А.А., Елистратова Т.А., Калинина Ю.С., Кузьмина Т.Ю., Каспаров Э.В., Беленюк В.Д., Садовский И.С., Борисов А.Г. Влияние этиотропной терапии на формирование иммунных нарушений у пациентов с COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 61-68. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-61-68

Восстановление иммунной системы является сложным процессом, и нередко формируются глубокие стойкие клеточные аномалии, коррелирующие c симптомами воспалительной реакции и метаболической перестройки. Если они сохраняются длительное время, то формируется "длительный COVID", который может привести к снижению активности и качества жизни, формированию хронических заболеваний с критическим течением и вероятностью летального исхода [1-5]. Степень выраженности таких аномалий, безусловно, зависит от проводимой в острый период болезни этиотропной терапии. Применение эффективных этиотропных средств приводит к ранней элиминации вируса со снижением концентрации аларминов, что способствует более быстрой нормализации гомеостаза и иммунной системы.

В процессе изменения взглядов на методы лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) подходы к этиотропной терапии кардинально менялись, в то же время ряд препаратов в силу разных причин пока не нашел широкого применения в лечении COVID-19. К таким препаратам относится и российский противовирусный препарат Триазавирин® (международное непатентованное наименование - риамиловир). Это нуклеозидный аналог, блокирующий репликацию РНК-вирусов, который показал свою эффективность и безопасность как при лечении острых респираторных инфекций различной этиологии, в том числе и COVID-19, так и при профилактическом применении врачами в "красных зонах" [6-9].

Учитывая вышесказанное, представляет интерес оценка эффективности проводимой терапии этиотропными препаратами (риамиловир и умифеновир) в отдаленном периоде у пациентов с проявлениями постковидного синдрома.

Цель исследования - изучение особенности формирования иммунного ответа на фоне этиотропной терапии у пациентов, перенесших COVID-19.

Материал и методы

Проведено обсервационное ретроспективное сравнительное клиническое исследование среди пациентов, проходивших реабилитацию в ФГБУН ФИЦ КНЦ СО РАН спустя 3 мес после острой стадии COVID-19. В исследование включены 87 пациентов: 52 женщины [средний возраст 56,4 (43,0-67,0) года] и 35 мужчин [средний возраст 65,8 (49,0-72,0) года], перенесших COVID-19 различной степени тяжести.

В соответствии с дизайном исследования участники были разделены на 2 группы:

· 1-я (группа наблюдения) - 41 больной, который в острый период заболевания в качестве этиотропной терапии получал риамиловир в амбулаторных условиях по схеме: по 1 капсуле (250 мг) 3 раза в сутки в течение 7 сут;

· 2-я (группа сравнения) - 46 больных, получавших умифеновир по схеме: по 1 капсуле (200 мг) 4 раза в сутки в течение 7 сут.

В качестве контрольной группы для сопоставления иммунологических показателей - 78 здоровых добровольцев (45-60 лет).

Все пациенты, включенные в исследование, дали информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" и Правилами клинической практики в Российской Федерации.

Клиническая и демографическая характеристики пациентов были описаны на основании выписных эпикризов и выписок из амбулаторных карт и представлены в табл. 1. Оценку по Шкале клинического прогрессирования ВОЗ и Шкале функционального состояния после COVID-19 выставляли с использованием общепринятых методик [10, 11].

Состояние иммунной системы определяли согласно выявлению иммунопатологических синдромов [12]. Показатели иммунного статуса оценивали методом проточной цитофлюориметрии через 3 мес после перенесенной острой стадии COVID-19. Использованы панели для исследования фенотипа лимфоцитов CD45-FITC/CD56-RD1/CD19-ECD/CD3-PC5/HLA-DR-PC7; CD45-FITC/CD4-RD1/CD8-ECD/CD3-PC5; CD62L-FITC/CD127-PE/CD3-ECD/CD25-PC5/CD4-PC и исследования фенотипа моноцитов CD14-PE/CD45-ECD/HLA-DR-PC5/CD16-PC7.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., 2007). Рассчитывали экстенсивные показатели, медиану (Ме) и межквартальный размах Q25-Q75. Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни и критерию χ².

Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ клинико-анамнестических данных показал, что практически у всех наблюдаемых пациентов были выявлены нарушения функции иммунной системы (см. рисунок). Эти нарушения проявлялись функциональной недостаточностью Т-лимфоцитов и/или нарушением соотношения регуляторных и эффекторных субпопуляций Т-клеток. Помимо этого, у пациентов выявлены признаки системного воспалительного ответа. Известно, что комбинированные нарушения иммунного ответа связаны с провоспалительными (фебрильная температура, одышка, тахикардия, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево) и противовоспалительными (гипотермия, лейкопения и/или лимфопения) реакциями [8]. Гуморально-эффекторный иммунодефицит прежде всего определяется функциональной недостаточностью В-лимфоцитов, а также низким содержанием гуморальных факторов неспецифической резистентности (комплемент, лизоцим, пропердин и пр.) и выявляется при наличии пневмоний различной этиологии. Необходимо отметить, что эти проявления статистически чаще отмечены в группе больных, получавших в острый период COVID-19 терапию противовирусным препаратом умифеновир.

Клинические данные подтверждены лабораторными исследованиями. У больных 1-й группы показатели практически не отличались от контрольной группы. Однако у больных, получавших в острый период болезни умифеновир, наблюдали увеличение количества лейкоцитов за счет популяции нейтрофилов и снижение лимфоцитов (табл. 2).

Наиболее наглядным является анализ качественных показателей абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов. Именно он позволяет дать предварительную оценку реакции иммунной системы на любом этапе патологического процесса (табл. 3).

О дисрегуляции иммунной системы и иммунодефиците свидетельствуют и другие показатели иммунитета. Если при изучении клинического анализа крови не выявлено различий в относительном количестве моноцитов, то при определении абсолютного числа наблюдается их снижение в группе больных, получавших в острый период болезни риамиловир (табл. 4).

Отличался и субпопуляционный состав моноцитов. У пациентов, принимавших в острый период риамиловир (1-я группа), по сравнению с контролем было повышено только количество CD14hiCD16+-моноцитов. Во 2-й группе отмечалось повышение как CD14hiCD16+-, так и CD14dimCD16+- моноцитов. При этом фиксировались различия в этих субпопуляциях и между группами. Особого внимания заслуживает экспрессия HLA-DR на моноцитах, а именно у больных из 2-й группы по сравнению как с контролем, так и между группами этот показатель был снижен.

Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов крови позволило обнаружить, что у переболевших COVID-19 пациентов до проведения иммунореабилитации относительно контрольных значений в крови повышалось относительное количество CD3+-лимфоцитов за счет популяции CD3+CD4+, снижено общее количество NK-клеток. В 1-й группе выявлено и снижение CD19+CD3+-клеток. Сравнивая группы пациентов, получавших различную этиотропную терапию в острый период болезни, можно констатировать, что в 1-й группе выявлено повышение субпопуляции Т-хелперов, NK-клеток при снижении В-лимфоцитов (табл. 5).

Подобные изменения свидетельствуют о более выраженной эффективности терапии риамиловиром по сравнению с умифеновиром у пациентов с COVID-19.

Многие пациенты, переболевшие COVID-19, длительное время имели синдромы, связанные с дисфункцией иммунной системы [13], а именно нарушение регенерации (длительно сохраняющийся фиброз легочной ткани по результатам обследований), недостаточность клеточно-эффекторного звена иммунитета (у пациентов зарегистрированы обострения хронических заболеваний, гуморально-эффекторный иммунодефицит). Подобные изменения иммунной системы выявили при проведении иммунологических исследований у пациентов через 3 мес после перенесенной острой инфекции. При этом у больных, которые не принимали в острый период риамиловир, эти проявления были выражены ярче, а именно в 1,5 раза чаще диагностировали синдром клеточно- и гуморально-эффекторной недостаточности, гиперреактивные синдромы и проявления системного воспалительного ответа. Лабораторно выявленные клинические проявления подтверждены показателями развернутого анализа крови (у пациентов, не принимавших риамиловир в острый период, при сравнении с пациентами 2-й группы), выявлено повышение лейкоцитов (р<0,001) за счет нейтрофилов (р=0,037) при снижении лимфоцитов и в постковидный период (р=0,019).

Заключение

Результаты исследования данных пациентов 1-й и 2-й групп, переболевших COVID-19 и получавших этиотропную противовирусную терапию, выявили благоприятный эффект в отдаленном периоде, о чем свидетельствовали клинические и лабораторные показатели.

Однако установлены значимые отличия между пациентами, получавшими разную этиотропную терапию (риамиловиром или умифеновиром). В группе получавших риамиловир в острый период по сравнению группой пациентов, получавших умифеновир, значительно реже диагностировали синдром хронического системного воспаления (p<0,05), дисрегуляцию клеточного звена иммунитета (p<0,001) в ранний постковидный период. Вероятно, этот эффект связан с высокой эффективностью препарата риамиловир в острый период заболевания; как следствие, предотвращается разрушение клеток, о чем свидетельствует нормализация количества лейкоцитов в анализе периферической крови с последующей нормализацией показателей иммунной системы, в том числе выявлено повышение субпопуляции Т-хелперов, NK-клеток при снижении В-лимфоцитов.

Таким образом, применение лекарственных средств с противовирусным действием на ранних этапах болезни позволяет нормализовать работу иммунной системы и предотвратить постковидные осложнения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fukushima T., Tsuji T., Watanabe N., Sakurai T. et al. The current status of inpatient cancer rehabilitation provided by designated cancer hospitals in Japan // Jpn. J. Clin. Oncol. 2021. Vol. 51, N 7. P. 1094-1099. DOI: https://doi.org/10.1093/jjco/hyab070

2. Silver J.K., Baima J., Mayer R.S. Impairment-driven cancer rehabilitation: an essential component of quality care and survivorship // CA Cancer J. Clin. 2013. Vol. 63. P. 295-317. DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21186

3. Dong S.T., Butow P.N., Costa D.S., Lovell M.R., Agar M. Symptom clusters in patients with advanced cancer: a systematic review of observational studies // J. Pain Symptom Manage. 2014. Vol. 48. P. 411-450.

4. Neo J., Fettes L., Gao W., Higginson I.J., Maddocks M. Disability in activities of daily living among adults with cancer: a systematic review and meta-analysis // Cancer Treat Rev. 2017. Vol. 61. P. 94-106.

5. Omran S., Mcmillan S. Symptom severity, anxiety, depression, self-efficacy and quality of life in patients with cancer // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2018. Vol. 19. P. 365-374.

6. Касьяненко К.В., Козлов К.В., Мальцев О.В., Лапиков И.И. и др. Оценка эффективности Риамиловира в комплексной терапии больных COVID-19 // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 3. С. 290-294. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.03.200719

7. Сабитов А.У., Сорокин П.В., Дашутина С.Ю. Опыт профилактического применения препарата Риамиловир в очагах коронавирусной инфекции (COVID-19) // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 4. С. 435-439. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.04.200751

8. Сабитов А.У., Сорокин П.В., Дашутина С.Ю. Эффективность и безопасность применения препарата Риамиловир в лечении пациентов с COVID-19 // Антибиотики и химиотерапия. 2021. Т. 66, № 1-2. С. 33-37. DOI: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-1-2-33-37

9. WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, N 8. P. e192-e197. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30483-7. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2020. Vol. 20, N 10. P. e250. PMID: 32539990; PMCID: PMC7292605.

10. Klok F.A., Boon G.J.A.M., Barco S., Endres M. et al. The Post-COVID-19 Functional Status scale: a tool to measure functional status over time after COVID-19 // Eur. Respir. J. 2020. Vol. 56, N 1. P. 2001494. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01494-2020; PMID: 32398306; PMCID: PMC7236834.

11. Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г. и др. Клиническая иммунология. Красноярск : Поликор, 2020. 345 с. DOI: https://doi.org/10.17513/np.438

12. Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуоримерического анализа // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17, № 1. С. 19-26. DOI: http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-1-19-26

13. Li G., Fan Y., Lai Y., Han T. et al. Coronavirus infections and immune responses // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 4. P. 424-432. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25685

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»