Влияние этиотропной терапии на формирование иммунных нарушений у пациентов с COVID-19

• Тихонова Елена Петровна
• Савченко Андрей Анатольевич
• Елистратова Татьяна Анатольевна
• Калинина Юлия Сергеевна
• Кузьмина Татьяна Юрьевна
• Каспаров Эдуард Вильямович
• Беленюк Василий Дмитриевич
• Садовский Иван Сергеевич
• Борисов Александр Геннадьевич

Резюме

Течение новой коронавирусной инфекции сопряжено с формированием иммунных нарушений в период острого процесса. Применение эффективных этиотропных средств способствует ранней элиминации вируса, минимизируются риски развития постковидных нарушений функции иммунной системы.

Цель исследования - изучение особенности формирования иммунного ответа на фоне этиотропной терапии у пациентов, перенесших COVID-19.

Материал и методы. Проведено обсервационное ретроспективное сравнительное исследование среди пациентов с COVID-19 через 3 мес после лечения этиотропными препаратами (риамиловир или умифеновир). В исследование включены 87 пациентов (52 женщины и 35 мужчин) с различной степенью тяжести течения COVID-19. В соответствии с дизайном исследования участники были разделены на 2 группы:

1-я группа - 41 больной (получали в острый период болезни риамиловир); 2-я группа - 46 больных (получали в острый период болезни умифеновир). Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0. Рассчитывали экстенсивные показатели, медиану (Ме) и межквартильный размах Q25-Q75. Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни и величине критерия χ². Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты и обсуждение. Анализ клинических и лабораторных данных свидетельствовал о том, что после перенесенного COVID-19 не все показатели иммунной системы у пациентов восстанавливались до контрольных значений. Выявлено, что у больных, принимавших в качестве этиотропного препарата риамиловир, реже были диагностированы синдром хронического системного воспаления, дисрегуляция клеточного звена иммунитета в ранний постковидный период.

Ключевые слова:COVID-19; иммунная система; риамиловир; умифеновир; ранний постковидный период

Восстановление иммунной системы является сложным процессом, и нередко формируются глубокие стойкие клеточные аномалии, коррелирующие c симптомами воспалительной реакции и метаболической перестройки. Если они сохраняются длительное время, то формируется "длительный COVID", который может привести к снижению активности и качества жизни, формированию хронических заболеваний с критическим течением и вероятностью летального исхода [1-5]. Степень выраженности таких аномалий, безусловно, зависит от проводимой в острый период болезни этиотропной терапии. Применение эффективных этиотропных средств приводит к ранней элиминации вируса со снижением концентрации аларминов, что способствует более быстрой нормализации гомеостаза и иммунной системы.

В процессе изменения взглядов на методы лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) подходы к этиотропной терапии кардинально менялись, в то же время ряд препаратов в силу разных причин пока не нашел широкого применения в лечении COVID-19. К таким препаратам относится и российский противовирусный препарат Триазавирин^® (международное непатентованное наименование - риамиловир). Это нуклеозидный аналог, блокирующий репликацию РНК-вирусов, который показал свою эффективность и безопасность как при лечении острых респираторных инфекций различной этиологии, в том числе и COVID-19, так и при профилактическом применении врачами в "красных зонах" [6-9].

Учитывая вышесказанное, представляет интерес оценка эффективности проводимой терапии этиотропными препаратами (риамиловир и умифеновир) в отдаленном периоде у пациентов с проявлениями постковидного синдрома.

Цель исследования - изучение особенности формирования иммунного ответа на фоне этиотропной терапии у пациентов, перенесших COVID-19.

Материал и методы

Проведено обсервационное ретроспективное сравнительное клиническое исследование среди пациентов, проходивших реабилитацию в ФГБУН ФИЦ КНЦ СО РАН спустя 3 мес после острой стадии COVID-19. В исследование включены 87 пациентов: 52 женщины [средний возраст 56,4 (43,0-67,0) года] и 35 мужчин [средний возраст 65,8 (49,0-72,0) года], перенесших COVID-19 различной степени тяжести.

В соответствии с дизайном исследования участники были разделены на 2 группы:

· 1-я (группа наблюдения) - 41 больной, который в острый период заболевания в качестве этиотропной терапии получал риамиловир в амбулаторных условиях по схеме: по 1 капсуле (250 мг) 3 раза в сутки в течение 7 сут;

· 2-я (группа сравнения) - 46 больных, получавших умифеновир по схеме: по 1 капсуле (200 мг) 4 раза в сутки в течение 7 сут.

В качестве контрольной группы для сопоставления иммунологических показателей - 78 здоровых добровольцев (45-60 лет).

Все пациенты, включенные в исследование, дали информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" и Правилами клинической практики в Российской Федерации.

Клиническая и демографическая характеристики пациентов были описаны на основании выписных эпикризов и выписок из амбулаторных карт и представлены в табл. 1. Оценку по Шкале клинического прогрессирования ВОЗ и Шкале функционального состояния после COVID-19 выставляли с использованием общепринятых методик [10, 11].

Состояние иммунной системы определяли согласно выявлению иммунопатологических синдромов [12]. Показатели иммунного статуса оценивали методом проточной цитофлюориметрии через 3 мес после перенесенной острой стадии COVID-19. Использованы панели для исследования фенотипа лимфоцитов CD45-FITC/CD56-RD1/CD19-ECD/CD3-PC5/HLA-DR-PC7; CD45-FITC/CD4-RD1/CD8-ECD/CD3-PC5; CD62L-FITC/CD127-PE/CD3-ECD/CD25-PC5/CD4-PC и исследования фенотипа моноцитов CD14-PE/CD45-ECD/HLA-DR-PC5/CD16-PC7.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., 2007). Рассчитывали экстенсивные показатели, медиану (Ме) и межквартальный размах Q25-Q75. Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни и критерию χ².

Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ клинико-анамнестических данных показал, что практически у всех наблюдаемых пациентов были выявлены нарушения функции иммунной системы (см. рисунок). Эти нарушения проявлялись функциональной недостаточностью Т-лимфоцитов и/или нарушением соотношения регуляторных и эффекторных субпопуляций Т-клеток. Помимо этого, у пациентов выявлены признаки системного воспалительного ответа. Известно, что комбинированные нарушения иммунного ответа связаны с провоспалительными (фебрильная температура, одышка, тахикардия, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево) и противовоспалительными (гипотермия, лейкопения и/или лимфопения) реакциями [8]. Гуморально-эффекторный иммунодефицит прежде всего определяется функциональной недостаточностью В-лимфоцитов, а также низким содержанием гуморальных факторов неспецифической резистентности (комплемент, лизоцим, пропердин и пр.) и выявляется при наличии пневмоний различной этиологии. Необходимо отметить, что эти проявления статистически чаще отмечены в группе больных, получавших в острый период COVID-19 терапию противовирусным препаратом умифеновир.

Клинические данные подтверждены лабораторными исследованиями. У больных 1-й группы показатели практически не отличались от контрольной группы. Однако у больных, получавших в острый период болезни умифеновир, наблюдали увеличение количества лейкоцитов за счет популяции нейтрофилов и снижение лимфоцитов (табл. 2).

Наиболее наглядным является анализ качественных показателей абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов. Именно он позволяет дать предварительную оценку реакции иммунной системы на любом этапе патологического процесса (табл. 3).

О дисрегуляции иммунной системы и иммунодефиците свидетельствуют и другие показатели иммунитета. Если при изучении клинического анализа крови не выявлено различий в относительном количестве моноцитов, то при определении абсолютного числа наблюдается их снижение в группе больных, получавших в острый период болезни риамиловир (табл. 4).

Отличался и субпопуляционный состав моноцитов. У пациентов, принимавших в острый период риамиловир (1-я группа), по сравнению с контролем было повышено только количество CD14^hiCD16⁺-моноцитов. Во 2-й группе отмечалось повышение как CD14^hiCD16⁺-, так и CD14^dimCD16⁺- моноцитов. При этом фиксировались различия в этих субпопуляциях и между группами. Особого внимания заслуживает экспрессия HLA-DR на моноцитах, а именно у больных из 2-й группы по сравнению как с контролем, так и между группами этот показатель был снижен.

Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов крови позволило обнаружить, что у переболевших COVID-19 пациентов до проведения иммунореабилитации относительно контрольных значений в крови повышалось относительное количество CD3⁺-лимфоцитов за счет популяции CD3⁺CD4⁺, снижено общее количество NK-клеток. В 1-й группе выявлено и снижение CD19⁺CD3⁺-клеток. Сравнивая группы пациентов, получавших различную этиотропную терапию в острый период болезни, можно констатировать, что в 1-й группе выявлено повышение субпопуляции Т-хелперов, NK-клеток при снижении В-лимфоцитов (табл. 5).

Подобные изменения свидетельствуют о более выраженной эффективности терапии риамиловиром по сравнению с умифеновиром у пациентов с COVID-19.

Многие пациенты, переболевшие COVID-19, длительное время имели синдромы, связанные с дисфункцией иммунной системы [13], а именно нарушение регенерации (длительно сохраняющийся фиброз легочной ткани по результатам обследований), недостаточность клеточно-эффекторного звена иммунитета (у пациентов зарегистрированы обострения хронических заболеваний, гуморально-эффекторный иммунодефицит). Подобные изменения иммунной системы выявили при проведении иммунологических исследований у пациентов через 3 мес после перенесенной острой инфекции. При этом у больных, которые не принимали в острый период риамиловир, эти проявления были выражены ярче, а именно в 1,5 раза чаще диагностировали синдром клеточно- и гуморально-эффекторной недостаточности, гиперреактивные синдромы и проявления системного воспалительного ответа. Лабораторно выявленные клинические проявления подтверждены показателями развернутого анализа крови (у пациентов, не принимавших риамиловир в острый период, при сравнении с пациентами 2-й группы), выявлено повышение лейкоцитов (р<0,001) за счет нейтрофилов (р=0,037) при снижении лимфоцитов и в постковидный период (р=0,019).

Заключение

Результаты исследования данных пациентов 1-й и 2-й групп, переболевших COVID-19 и получавших этиотропную противовирусную терапию, выявили благоприятный эффект в отдаленном периоде, о чем свидетельствовали клинические и лабораторные показатели.

Однако установлены значимые отличия между пациентами, получавшими разную этиотропную терапию (риамиловиром или умифеновиром). В группе получавших риамиловир в острый период по сравнению группой пациентов, получавших умифеновир, значительно реже диагностировали синдром хронического системного воспаления (p<0,05), дисрегуляцию клеточного звена иммунитета (p<0,001) в ранний постковидный период. Вероятно, этот эффект связан с высокой эффективностью препарата риамиловир в острый период заболевания; как следствие, предотвращается разрушение клеток, о чем свидетельствует нормализация количества лейкоцитов в анализе периферической крови с последующей нормализацией показателей иммунной системы, в том числе выявлено повышение субпопуляции Т-хелперов, NK-клеток при снижении В-лимфоцитов.

Таким образом, применение лекарственных средств с противовирусным действием на ранних этапах болезни позволяет нормализовать работу иммунной системы и предотвратить постковидные осложнения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fukushima T., Tsuji T., Watanabe N., Sakurai T. et al. The current status of inpatient cancer rehabilitation provided by designated cancer hospitals in Japan // Jpn. J. Clin. Oncol. 2021. Vol. 51, N 7. P. 1094-1099. DOI: https://doi.org/10.1093/jjco/hyab070

2. Silver J.K., Baima J., Mayer R.S. Impairment-driven cancer rehabilitation: an essential component of quality care and survivorship // CA Cancer J. Clin. 2013. Vol. 63. P. 295-317. DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21186

3. Dong S.T., Butow P.N., Costa D.S., Lovell M.R., Agar M. Symptom clusters in patients with advanced cancer: a systematic review of observational studies // J. Pain Symptom Manage. 2014. Vol. 48. P. 411-450.

4. Neo J., Fettes L., Gao W., Higginson I.J., Maddocks M. Disability in activities of daily living among adults with cancer: a systematic review and meta-analysis // Cancer Treat Rev. 2017. Vol. 61. P. 94-106.

5. Omran S., Mcmillan S. Symptom severity, anxiety, depression, self-efficacy and quality of life in patients with cancer // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2018. Vol. 19. P. 365-374.

6. Касьяненко К.В., Козлов К.В., Мальцев О.В., Лапиков И.И. и др. Оценка эффективности Риамиловира в комплексной терапии больных COVID-19 // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 3. С. 290-294. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.03.200719

7. Сабитов А.У., Сорокин П.В., Дашутина С.Ю. Опыт профилактического применения препарата Риамиловир в очагах коронавирусной инфекции (COVID-19) // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 4. С. 435-439. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.04.200751

8. Сабитов А.У., Сорокин П.В., Дашутина С.Ю. Эффективность и безопасность применения препарата Риамиловир в лечении пациентов с COVID-19 // Антибиотики и химиотерапия. 2021. Т. 66, № 1-2. С. 33-37. DOI: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-1-2-33-37

9. WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, N 8. P. e192-e197. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30483-7. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2020. Vol. 20, N 10. P. e250. PMID: 32539990; PMCID: PMC7292605.

10. Klok F.A., Boon G.J.A.M., Barco S., Endres M. et al. The Post-COVID-19 Functional Status scale: a tool to measure functional status over time after COVID-19 // Eur. Respir. J. 2020. Vol. 56, N 1. P. 2001494. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01494-2020; PMID: 32398306; PMCID: PMC7236834.

11. Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г. и др. Клиническая иммунология. Красноярск : Поликор, 2020. 345 с. DOI: https://doi.org/10.17513/np.438

12. Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуоримерического анализа // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17, № 1. С. 19-26. DOI: http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-1-19-26

13. Li G., Fan Y., Lai Y., Han T. et al. Coronavirus infections and immune responses // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 4. P. 424-432. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25685

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)