Показатели функциональной активности печени у пациентов с COVID-19

Резюме

Известно, что SARS-CoV-2 способен вызывать повреждение печени из-за его тропности к холангиоцитам и гепатоцитам, развития "цитокинового шторма", ишемии органа, усиливающихся на фоне имеющейся хронической патологии и нарастающих в период госпитализации, что, вероятно, может быть связано как с текущей медикаментозной нагрузкой, так и с коморбидной патологией. Оценка частоты выявления маркеров повреждения печени до назначения препаратов в стационаре позволила бы исключить медикаментозное влияние из спектра возможных механизмов нарушения функций печени.

Цель исследования - установить частоту и особенности изменений биохимических показателей функциональной активности печени у пациентов с COVID-19 с учетом возможных повреждающих факторов.

Материал и методы. В обсервационное поперечное исследование были отобраны 248 взрослых пациентов с подтвержденным COVID-19, госпитализированных в инфекционный стационар. Представлены клинико-лабораторная характеристика пациентов, частота повреждения печени и оценка взаимосвязи изученных параметров с такими факторами, как возраст, пол, коморбидность, прием лекарственных препаратов на догоспитальном этапе, тяжесть течения COVID-19, показатели насыщения кислородом (SaO2), необходимость проведения интенсивной терапии.

Результаты. 41,2% пациентов с COVID-19 имели отклонения от верхней границы нормы функциональных проб печени (ФПП) в момент госпитализации. Изменения ФПП представлены в основном холестатическим (76,9%) и цитолитическим (27,4%) синдромами и носили в большинстве случаев характер легких нарушений. Пациенты старше 50 лет более чем в 2 раза чаще имели признаки повреждения печени в сравнении с пациентами более молодого возраста [отношение шансов (ОШ) 2,24, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03-4,9]. Не обнаружено различий в частоте повреждения печени у пациентов в зависимости от пола (ОШ 1,3; 95% ДИ 0,74-2,27), коморбидности (ОШ 0,91; 95% ДИ 0,5-1,6), беременности (ОШ 0,85; 95% ДИ 0,45-1,7), приема препаратов до госпитализации (ОШ 1,3; 95% ДИ 0,6-2,7), в том числе в зависимости от степени гепатотоксичности. Частота выявления маркеров нарушения функции печени практически в 2 раза выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,1-3,4), не связаны с уровнем гипоксии (ОШ 0,7, 95% ДИ 0,1-7,8) и необходимостью проведения интенсивной терапии (ОШ 2,8; 95% ДИ 0,3-32,4).

Заключение. Установлено, что на момент поступления в стационар пациенты с COVID-19 имели нарушения ФПП в основном легкой степени, которые чаще регистрировались у больных старше 50 лет и увеличивались с тяжестью течения COVID-19. Для преодоления ограничений текущего поперечного исследования и получения более однозначных выводов следует провести когортное исследование.

Ключевые слова:COVID-19; SARS-CoV-2; повреждение печени; функциональные пробы печени

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Фазылов В.Х., Олейник А.Ф.; обзор литературы - Олейник А.Ф., Реватхи Ч.Г.; сбор данных - Акифьев В.О., Файяд А.М.; статистический анализ - Абдулла О.Ф., Олейник А.Ф.; выводы - Олейник А.Ф., Фазылов В.Х., Абдулла О.Ф.; подготовка рукописи - Олейник А.Ф., Фазылов В.Х.

Для цитирования: Фазылов В.Х., Олейник А.Ф., Абдулла О.Ф., Акифьев В.О., Файяд А.М., Реватхи Г.Ч. Показатели функциональной активности печени у пациентов с COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 35-43. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-35-43

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) играет важную роль в дестабилизации систем здравоохранения во всем мире. Установлено, что, помимо повреждения легких, SARS-CoV-2 способен вызывать повреждение печени, которое коррелирует с тяжестью легочного поражения [1]. По данным научной литературы, от 19 до 76% пациентов с COVID-19 демонстрируют отклонения от верхней границы нормы (ВГН) функциональных проб печени (ФПП) преимущественно с развитием цитолитического (чаще всего в пределах 5 ВГН), холестатического синдромов либо признаков повреждения смешанного характера [2-6]. Среди возможных механизмов повреждения печени следует рассматривать прямое действие вируса на гепатоциты и холангиоциты [6-7], опосредованное воздействие при развитии "цитокинового шторма" [8] и ишемии органа в результате дыхательной гипоксии и тромботических осложнений [9]. Кроме того, имеющаяся до начала заболевания хроническая болезнь печени или другая коморбидная патология связана с увеличением тяжести течения и смертности от COVID-19 [10]. Установлено, что нарушения ФПП нарастают в течение 2 нед после госпитализации, коррелируя как с тяжестью течения COVID-19, так и с медикаментозной нагрузкой [1]. Неясно, являются ли отклонения ФПП ранним маркером тяжести течения болезни перед госпитализацией, исключая при этом возможное лекарственное воздействие в ходе стационарного лечения.

Цель исследования - установить частоту и особенности изменений биохимических показателей функциональной активности печени у пациентов с COVID-19 с учетом возможных повреждающих факторов.

Материал и методы

В обсервационное поперечное исследование были включены пациенты, госпитализированные в ГАУЗ "Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова" г. Казани с 1 октября по 4 декабря 2020 г.

Критерии включения пациентов в исследование: 1) возраст старше 18 лет; 2) подтвержденный случай COVID-19 (положительный результат исследования назофарингеального мазка методом полимеразной цепной реакции на РНК SARS-CoV-2).

Критерии исключения из исследования: 1) возраст <18 лет; 2) неподтвержденный (подозрительный, вероятный) случай COVID-19; 3) наличие вирусного гепатита, установленное на основании анамнестических данных и/или обнаружение при скрининге серологических маркеров (HBsAg, анти-HCV).

Демографические, клинические, лабораторно-инструментальные данные отбирали из историй болезни госпитализированных пациентов. Учитывали следующие данные: 1) жалобы; 2) показатели витальных функций (температура тела, частота дыхания, пульс, АД, сатурация); 3) результаты лабораторно-инструментальных методов исследования при поступлении пациента в стационар (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови; 4) результаты компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК); 5) данные о сопутствующих заболеваниях и медикаментозном лечении пациента до госпитализации в стационар.

Установление подтвержденного случая COVID-19 проводили на основании положительного результата выявления РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции тест-системой "РеалБест РНК SARS-CoV-2" (АО "Вектор-Бест", Россия) и "АмплиСенс® SARS-CoV-2-IT" (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). Скрининг на HBsAg и анти-HCV проводили с использованием тест-систем "Вектогеп B-HBs-антиген (комплект 4)" и "Бест анти-ВГС (комплект 4)" соответственно (АО "Вектор-Бест", Россия).

В биохимическом анализе крови выбирали следующие ФПП: аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий билирубин (ОБ), определяемые при помощи набора реагентов "АЛТ-УФ-Ново жидкая форма", "АСТ-УФ-Ново жидкая форма", "Гамма-ГТ-Ново", "Щелочная фосфатаза-Ново жидкая форма", "Билирубин-Ново (общий)" производства АО "Вектор-Бест" (Россия). Отклонениями от ВГН в ФПП считали следующие значения: АЛТ >55 МЕ/л, АСТ >48 МЕ/л, ГГТ >61 МЕ/л, ЩФ >129 МЕ/л, ОБ >17 мкмоль/л, альбумин <35 г/л. Из-за отсутствия общепринятых критериев определения степени тяжести повреждения печени при COVID-19 на настоящий момент отклонение от ВГН в пределах 2 норм считали легким, от 2 до 5 ВГН - умеренным, выше 5 ВГН - выраженным. Гипоальбуминемию 25-35 г/л расценивали как легкую, 25-20 г/л - как умеренную, менее 20 г/л - как тяжелую.

Потенциальную гепатотоксичность препаратов оценивали на основании данных ресурса LiverTox® (см. http://livertox.nlm.nih.gov), содержащего информацию о документально подтвержденной гепатотоксичности лекарственных препаратов, зарегистрированных в регистре Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), классифицированных по категориям от А до категории HD.

Категория А - препарат хорошо известен как вызывающий прямое или идиосинкразическое повреждение печени; категория B - препарат с высокой вероятностью вызывает идиосинкразическое поражение печени; категория C - препарат, вероятно, связан с идиосинкразическим поражением печени, но об этом сообщалось редко; категория D - сообщения о единичных случаях, связанных с применением препарата, редкая причина повреждения печени; категория E - нет доказательств того, что препарат вызывает повреждение печени; категория X - лекарство, недавно введенное в клиническую медицину или редко используемое, информации недостаточно; категория HD - хорошо известная причина поражения печени, но тяжелые случаи возникают только при приеме высоких доз.

При расчете ОШ повреждения печени в зависимости от наличия/отсутствия приема лекарственных препаратов на догоспитальном этапе из анализа исключены препараты, по которым отсутствуют данные в информационном ресурсе LiverTox®.

В качестве метода визуализации органов грудной клетки использовали мультиспиральную компьютерную томографию на аппарате Toshiba Aquilion Lightning TSX-036 A.

Тяжесть течения COVID-19 устанавливали на основании критериев, изложенных во временных методических рекомендациях "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 9"1.

1 https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/550/original/МР_COVID-19_%28v9%29.pdf?1603788097

Статистическая обработка

Обработку и анализ данных проводили с использованием IBM SPSS Statistics версия 26, Microsoft Excel 2010. Для расчета выборки исследования использовали сервис Openepi (Sample size). Расчетная выборка на основании предполагаемой частоты события (19-76%, по данным литературы) и 80% мощности составила 102 человека. Нормальность распределения количественного признака в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка, равенство дисперсий распределения признаков - с помощью критерия Левена. В случае распределения отличного от нормального использованы непараметрические методы статистического анализа. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD) в случае нормального распределения, в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q1; Q3]) - при распределении, отличном от нормального. Для оценки связи двух признаков (r) применен непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена. При помощи четырехпольных таблиц рассчитаны показатели ОШ и 95% ДИ. Отклонение нулевой гипотезы происходило при пороговом уровне статистической значимости p≤0,05.

Результаты и обсуждение

В исследование были отобраны 248 пациентов, отвечавших критериям включения, из них у 211 были результаты определения ФПП (рис. 1). Пациентов, не имевших результатов определения того или иного показателя ФПП, исключали из анализа.

Медиана возраста участников составила 65,0 [54; 72] года, из них мужчины - 39%, женщины - 61%. Распределение пациентов по возрасту представлено на рис. 2.

Сопутствующие заболевания/состояния имели 65,7% пациентов: артериальную гипертензию (АГ) - 52,8%, сахарный диабет (СД) - 21,8%, ишемическую болезнь сердца (ИБС) - 15,7%, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе - 4%, бронхиальную астму (БА) - 2,8%, хронический пиелонефрит - 2%, беременность - 6%. Нормальный индекс массы тела [(ИМТ) <24,9 кг/м2] - у 19,8% пациентов, тогда как большая часть больных (80,2%) демонстрировали избыточную массу тела или различные степени ожирения: избыточная масса тела (ИМТ 25,0-29,9 кг/м2) отмечена у 35,7%, ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9 кг/м2) - у 24,1%, II степени (ИМТ 35,0-39,9 кг/м2) - у 12,1% и III степени (ИМТ >40,0 кг/м2) - у 8,2% пациентов.

Большинство (82,2%) пациентов, поступивших в стационар, указывали на прием лекарственных средств (ЛС) в анамнезе, что было связано с сопутствующей патологией или с развитием настоящего заболевания (табл. 1).

Наиболее широко используемыми препаратами были антибиотики широкого спектра действия (азитромицин

и левофлоксацин), противовирусные препараты (умифеновир и интерферон α) и препарат из группы НПВС (ацетаменофен), большая часть из которых относится к классу А гепатотоксичности по
DILIN.

Пациенты поступали в стационар на 8,5-й [4,5; 11,0] день болезни. При поступлении наиболее часто диагностировали интоксикационный (97,5%) и респираторный синдромы (83,4%). Состояние 54,6% пациентов было расценено как легкой/средней степени тяжести (далее - нетяжелое), тогда как 45,4% пациентов имели тяжелое течение болезни.

Большинство пациентов (75,0%) имели нормальное систолическое артериальное давление при поступлении (100-140 мм рт.ст.), однако у 22,6% выявлена гипертензия (>140 мм рт.ст.) и у 2,4% - гипотензия (<100 мм рт.ст.). Сатурация кислорода в крови оставалась в пределах нормальных значений (>95%) у 38% госпитализированных пациентов, тогда как остальные пациенты (62%) демонстрировали различные степени угнетения насыщения кислородом крови: SрO2 90-94% в 52,8% случаев, 89-75% у 7,6%, <75% у 1,2% участников исследования. Общий анализ крови отличался умеренным лейкоцитозом (4,7%) и тромбоцитопенией (20,9%).

В биохимическом анализе крови (табл. 2) у 41,2% пациентов зафиксированы отклонения ФПП в виде увеличения АЛТ (14,4%), АСТ (27,4%), ОБ (6,8%), ЩФ (76,9%), ГГТ (50%), гипоальбуминемии (29,4%).

Большинство отклонений ФПП были в пределах 2 ВГН (рис. 3).

Наиболее частым типом отклонения ФПП от нормы было повышение уровней ЩФ (76,9%) и ГГТ (50%) и в меньшей степени - аминотрансфераз, чаще АСТ, чем АЛТ (27,4 и 14,4% соответственно). Большинство указанных отклонений были в пределах 2 ВГН, однако в случае с ЩФ и ГГТ несколько чаще обнаруживали превышение значения более 2 ВГН. Почти треть пациентов демонстрировали сниженный уровень альбумина.

Нормальный уровень сахара в крови пациентов при поступлении был выявлен в 31,8% случаев, в 64% - повышенный уровень (включая пациентов с установленным ранее СД). Для всех пациентов был характерен повышенный уровень СРБ.

При проведении корреляционного анализа установлено, что показатели АЛТ, АСТ и ОБ значимо коррелировали между собой (r=0,69, r=0,23, r=0,24, p=0,001 соответственно между АЛТ и АСТ, АЛТ и ОБ, АСТ и ОБ). АСТ, ОБ и альбумин значимо коррелировали с СРБ (r=0,2, p=0,004, r=0,18, p=0,01, r=-0,54, p=0,04 соответственно). При этом ЩФ имела прямую связь средней силы с уровнем SрO2 (r=-0,55, p=0,003).

Сравнительная характеристика отклонения ФПП от ВГН в зависимости от различных факторов представлена в табл. 3.

Пациенты в возрасте 50 лет и старше более чем в 2 раза чаще имели отклонения ФПП от ВГН в сравнении с пациентами более молодого возраста [отношение шансов (ОШ) 2,24; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03-4,9]. Не обнаружено статистически значимых различий отклонений ФПП в зависимости от пола, коморбидности, включая повышенный ИМТ, прием препаратов на догоспитальном этапе. Пациенты с установленной тяжелой степенью течения COVID-19 на этапе госпитализации практически в 2 раза чаще демонстрировали отклонения ФПП от ВГН (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,1-3,4). Однако это не было сопряжено со степенью гипоксии (на основании SрO2) и необходимостью госпитализации в ПИТ/ОРИТ.

Согласно результатам исследования, большинство пациентов, госпитализированных с COVID-19, были представителями старшей возрастной группы с коморбидной патологией, в том числе с избыточной массой тела, что согласуется с известными факторами риска тяжелого течения COVID-19 [11]. Превалирование женского пола над мужским в исследовании идет вразрез с текущими данными

о повышенном риске тяжелого течения среди мужчин [12]. Примечательно, что среди участников исследования не было пациентов с хронической болезнью печени в анамнезе, что позволяло нам исключить влияние имеющейся проблемы на вовлечение печени в инфекционный процесс при
COVID-19.

Поскольку рядом автором было показано, что повреждение печени при COVID-19 во многом ассоциировано с назначением медикаментов в стационаре [1], целью настоящего исследования была оценка повреждения печени, имеющаяся до момента госпитализации. Однако с учетом широкого использования препаратов еще на догоспитальном этапе (более 80% пациентов), назначенных с целью контроля имеющихся хронических заболеваний или лечения текущего острого состояния, было трудно полностью исключить их токсический эффект на функцию печени, поэтому указание на прием ЛС на догоспитальном этапе было включено в анализ возможных факторов риска повреждения печени. Стоит отметить широкое необоснованное использование антибиотикотерапии и препарата противовирусного действия с недостаточно убедительной базой клинической эффективности среди пациентов, включенных в исследование (частота использования азитромицина и умифеновира достигала четверти всех случаев) [13]. Не выявлена связь повреждения печени с приемом ЛС на догоспитальном этапе (ОШ 1,3; 95% ДИ 0,6-2,7), что, с одной стороны, является свидетельством влияния различных механизмов в процессе повреждения печени, а с другой - свидетельствует о неэффективности назначения вышеуказанных препаратов для профилактики развития среднетяжелых и тяжелых форм, а также связанной с этим госпитализации пациентов.

Пациенты в основном поступали на 8,5-й день болезни, что ожидаемо с учетом патогенеза заболевания: вовлечения нижних дыхательных путей с развитием дыхательной недостаточности и реакции гипервоспаления [14]. Не обнаружено существенных различий в клинико-лабораторном проявлении заболевания между пациентами в данном исследовании и данными литературы [15]. Ведущими клиническими синдромами явились синдром интоксикации (97,5%) и респираторный (83,4%) с развитием дыхательной недостаточности (62% по данным SрO2). При изучении лабораторных данных пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, следует отметить наличие умеренного лейкоцитоза, тромбоцитопении, гипергликемии, повышение маркеров воспаления, таких как СРБ, что также согласуется с данными литературы [9, 16]. 41,2% включенных в исследование пациентов имели какие-либо отклонения ФПП от ВГН, что совпадает с результатами прочих исследований [16, 17].

К заключению о наличии признаков повреждения печени по изменению уровней ЩФ и ГГТ следует подходить с осторожностью, особенно в случаях их изолированного повышения. Они являются неспецифическими маркерами болезни печени, поскольку экспрессируются в эпителиальных клетках различных тканей, а не только в печени. По данным литературы, частота повышения ГГТ выявлена в 50% случаев, ЩФ - в 1,8% [18]. Превалирование повышения АСТ над АЛТ, вероятно, может указывать как на тропность SARS-CoV-2 к гепатоцитам [6], так и, возможно, на внепеченочный характер происхождения этих изменений [19]. Учитывая результаты проведенного корреляционного анализа, где АЛТ, АСТ и ОБ значимо коррелировали между собой, можно сделать вывод о вероятно печеночном происхождении повышения АСТ. Большинство отклонений ФПП были легкой и умеренной степени, что, вероятно, свидетельствует в пользу того, что описанные в литературе тяжелые повреждения печени, наблюдаемые в ходе пребывания пациента в стационаре, в большей степени являются результатом медикаментозной нагрузки [18, 19].

Одним из возможных механизмов повреждения печени на ранних стадиях болезни (трактуемых как немедикаментозные) является внутрипеченочная иммунная активация, происходящая при ряде других вирусных респираторных инфекций [20], а также прямое цитопатическое действие вируса [6]. Также нельзя исключить влияние фактора системного воспаления, поскольку по результатам исследования при тяжелом течении болезни чаще выявляли признаки повреждения печени (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,1-3,4), что также нашло отражение в ряде других исследований [16-18]. Кроме того, ряд биохимических показателей, а именно АСТ, ОБ и альбумин, значимо коррелировали с уровнем СРБ, являющимся основным маркером активности процесса в легких, что свидетельствует скорее о прямом и/или опосредованном действии SARS-CoV-2 на повреждение печени, нежели о других факторах, таких как сопутствующая патология, медикаментозная нагрузка и пр. Отсутствие выявления более высокой частоты признаков повреждения печени в группе пациентов со сниженной SрO2 указывает на то, что гипоксия не являлась ведущей причиной повреждения органа [19]. Примечательно, что при наличии связи между повреждением печени и тяжестью течения COVID-19, повреждение не приводило к необходимости госпитализации в ПИТ/ОРИТ, что также отрицает гипоксическую природу повреждения, тогда как госпитализация в ПИТ/ОРИТ происходила в основном в результате развития дыхательной недостаточности. Пациенты старшего возраста (в исследовании в возрасте 50 лет и старше) имели, вероятно, более высокие риски повреждения печени в сравнении с пациентами более молодого возраста (ОШ 2,24; 95% ДИ 1,03-4,9). Данные литературы демонстрируют схожие результаты [18]. Не обнаружено статистически значимых различий отклонений в ФПП в зависимости от пола, коморбидности, включая повышенный ИМТ. В исследовании отсутствовали пациенты с имеющейся болезнью печени, у которых реализация повреждения органа наиболее вероятна [18].

Существенным ограничением исследования была невозможность оценить дальнейшую динамику маркеров повреждения печени по мере усиления реакции гипервоспаления. Следует также отметить, что при расчете отношения шансов повреждения печени в зависимости от наличия/отсутствия приема лекарственных препаратов на догоспитальном этапе из анализа были исключены препараты, по которым отсутствовали данные в информационном ресурсе LiverTox®, несмотря на потенциальную возможность неблагоприятного влияния на функцию печени.

Заключение

Результаты исследования подтвердили, что основной группой риска заболевания COVID-19 являются люди старше 60 лет, с вероятностью развития тяжелого течения болезни на фоне сопутствующей патологии (АГ, СД, ожирение). Госпитализация пациентов происходила в среднем на 8,5-й день болезни. Течение в 45% случаев характеризовалось как тяжелое с отклонениями ряда ФПП от ВГН у более 40% пациентов в момент госпитализации. Отклонения ФПП носили в основном легкий и, реже, среднетяжелый характер изменений. Пациенты старше 50 лет более чем в 2 раза чаще демонстрировали отклонения ФПП по сравнению с пациентами более молодого возраста. Не обнаружено различий в частоте выявления отклонений ФПП у пациентов в зависимости от пола, коморбидности, беременности, приема препаратов на догоспитальном этапе, в том числе в зависимости от класса гепатотоксичности.

Литература/References

1. Cai Q., Huang D., Yu H., et al. COVID-19: abnormal liver function tests. J Hepatol. 2020; 73 (3): 566-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.006 Epub 2020 Apr 13. PMID: 32298767; PMCID: PMC7194951.

2. Bloom P., Meyerowitz E., Reinus Z., et al. Liver biochemistries in hospitalized patients with COVID-19. Hepatology. 2021; 73 (3): 890-900. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.31326

3. Mao R., Qiu Y., He J., et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (7): 667-78. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30126-6

4. Qi X., Liu C., Jiang Z., et al. Multicenter analysis of clinical characteristics and outcomes in patients with COVID-19 who develop liver injury. J Hepatol. 2020; 73 (2): 455-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.010

5. Vespa E., Pugliese N., Piovani D., et al. Liver tests abnormalities in COVID-19: trick or treat? J Hepatol. 2020; 73 (5): 1275-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.05.033

6. Wang Y., Liu S., Liu H., et al. SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. J. Hepatol. 2020; 73 (4): 807-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.05.002

7. Zhao B., Ni C., Gao R., et al. Recapitulation of SARS-CoV-2 infection and cholangiocyte damage with human liver ductal organoids. Protein Cell. 2020; 11 (10): 771-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s13238-020-00718-6.

8. Webb B., Peltan I., Jensen P., et al. Clinical criteria for COVID-19-associated hyperinflammatory syndrome: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (12): e754-63. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30343-X

9. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020; 323 (11): 1061-9. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585

10. Moon A., Webb G., Aloman C., et al. High mortality rates for SARS-CoV-2 infection in patients with pre-existing chronic liver disease and cirrhosis: preliminary results from an international registry. J Hepatol. 2020; 73 (3): 705-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.05.013

11. Wang B., Li R., Lu Z. Huang Y. Does comorbidity increase the risk of patients with COVID-19: evidence from meta-analysis. Aging (Albany NY). 2020; 12 (7): 6049-57. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.103000

12. Channappanavar R., Fett C., Mack M., et al. Sex-based differences in susceptibility to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J Immunol. 2017; 198 (10): 4046-53. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601896

13. WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and Other Influenza Viruses. Geneva: World Health Organization, February 2010: 20−1. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK138515/

14. Siddiqi H., Mehra M. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020; 39 (5): 405-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012

15. Grant M., Geoghegan L., Arbyn M., et al. The prevalence of symptoms in 24,410 adults infected by the novel coronavirus (SARS-CoV-2; COVID-19): A systematic review and meta-analysis of 148 studies from 9 countries. PLoS One. 2020; 15 (6): e0234765. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0234765

16. Guan W., Ni Z., Hu Y., et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382 (18): 1708-20. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

17. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10 223): 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

18. Zhang C., Shi L., Wang F. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (5): 428-30. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1

19. Bangash M., Patel J., Parekh D. COVID-19 and the liver: little cause for concern. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (6): 529-30. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30084-4

20. Adams D., Hubscher S. Systemic viral infections and collateral damage in the liver. Am J Pathol. 2006; 168 (4): 1057-9. DOI: https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.051296

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»