Новости (№ 2, 2022)

Изменение эпидемиологии инфекции, вызванной вирусом оспы обезьян, - потенциальная опасность? Систематический обзор

Оспа обезьян представляет собой зооноз, вызываемый ортопоксвирусом; его проявления у человека схожи с симптомами, наблюдавшимися у пациентов с натуральной оспой. Оспа обезьян среди людей впервые была выявлена в 1970 г. в Демократической Республике Конго (ДРК), затем она распространилась на другие регионы Африки (в основном Западную и Центральную), однако в последние годы отмечены случаи заболевания за пределами Африки.

Выполнен систематический обзор рецензируемых и не индексированных в медицинских базах данных источников литературы с целью поиска информации об изменении эпидемиологии оспы обезьян, с особым акцентом на количественной оценке подтвержденных, вероятных и/или возможных случаев заболевания, а также возраст пациентов на момент выявления заболевания, смертности и, особенно, географии распространения. Обзор зарегистрирован в PROSPERO (CRD42020208269).

Найдено 48 рецензируемых статей и 18 неиндексированных источников для извлечения данных. Число случаев оспы обезьян растет с 1970-х гг., причем наиболее резкий рост наблюдали в ДРК. Медиана возраста на момент выявления заболевания увеличилась с 4 лет (1970-е гг.) до 21 года (2010-2019 гг.). Общая летальность составила 8,7%, при этом отмечено значимое различие между центральноафриканским (10,6%; 95% доверительный интервал 8,4-13,3) и западноафриканским (3,6%; 95% доверительный интервал 1,7-6,8) регионами. С 2003 г. рост торговых отношений и туризма между странами Африки и остальным миром периодически сопровождался вспышками заболевания. В основе заражения вирусом оспы обезьян лежит контакт с инфицированными животными или людьми. Результаты обзора показали рост заболеваемости оспой обезьян, в первую очередь в ДРК, а также в других странах, и значительное увеличение медианного возраста на момент выявления заболевания. Это может быть связано с прекращением вакцинации против натуральной оспы, которая обеспечивала некоторую перекрестную защиту от оспы обезьян, что привело к увеличению числа случаев передачи вируса от человека к человеку. Появление вспышек за пределами Африки подчеркивает глобальную значимость этого заболевания. Усиление надзора и выявление случаев оспы обезьян - важные инструменты для понимания постоянно меняющейся эпидемиологии этого вновь заявившего о себе заболевания.

Источник: Bunge E.M., Hoet B., Chen L., Lienert F., et al. The changing epidemiology of human monkeypox - a potential threat? A systematic review. PLoS Negl Trop Dis. 2022; 16 (2): e0010141.

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010141

PMID: 35148313;

PMCID: PMC8870502.



Сезонная вакцинация против малярии в сочетании с сезонной химиопрофилактикой малярии или без нее

Борьба с малярией остается проблемой во многих частях Сахельского и Субсахельского регионов Африки.

Методы. Проведено индивидуально рандомизированное контролируемое исследование с целью оценки эффективности сезонной вакцинации с помощью RTS,S/AS01E в сравнении с химиопрофилактикой в предотвращении развития неосложненной малярии, а также оценки превосходства сочетания обоих вмешательств над любым из них отдельно в предотвращении неосложненной малярии и тяжелых исходов, связанных с ней.

Результаты. 6861 ребенок в возрасте от 5 до 17 мес был рандомизирован для получения сульфадоксин-пириметамина и амодиахина [2287 детей (группа химиопрофилактики)], RTS,S/AS01E [2288 детей (группа вакцинации)] или обоих вмешательств вместе [2286 детей (группа комбинированной профилактики)]. Из них 1965, 1988 и 1967 детей в 3 группах соответственно получили первую дозу назначенного вмешательства и находились под наблюдением в течение 3 лет. На следующий день после получения вакцины у 5 детей развились фебрильные судороги, которые впоследствии разрешились без последствий. В группе химиопрофилактики зарегистрировано 305, в группе вакцинации - 278 и в группе комбинированного лечения - 113 эпизодов неосложненной малярии с симптомами на 1000 человеко-лет нахождения в группе риска. Отношение рисков для защитной эффективности RTS,S/AS01E-вакцины по сравнению с химиопрофилактикой составило 0,92 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,84-1,01], что не достигло предварительно определенной границы (эффективность не меньше 1,20). Защитная эффективность комбинированного вмешательства против развития малярии с симптомами по сравнению только с химиопрофилактикой составила 62,8% (95% ДИ 58,4-66,8), 70,5% (95% ДИ 41,9-85,0) - для госпитализации с тяжелой малярией согласно определению Всемирной организации здравоохранения и 72,9% (95% ДИ 2,9-92,4) - для смерти от малярии. Защитная эффективность комбинированного вмешательства по сравнению только с вакцинацией для этих исходов составила 59,6% (95% ДИ 54,7-64,0), 70,6% (95% ДИ 42,3-85,0) и 75,3% (95% ДИ 12,5-93,0) соответственно.

Заключение. Вакцинация с помощью RTS,S/AS01E не уступала химиопрофилактике в защите от развития симптомов неосложненной малярии. Комбинирование обоих вмешательств привело к значимому снижению частоты возникновения случаев неосложненной малярии, тяжелой формы малярии и смерти от малярии по сравнению с любой из этих мер в отдельности.

Источник: Chandramohan D., Zongo I., Sagara I., Cairns M., et al. Seasonal malaria vaccination with or without seasonal malaria chemoprevention. N Engl J Med. 2021; 385 (11): 1005-17.

DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026330

PMID: 34432975.



Вакциноассоциированный полиомиелит

Полиомиелит - это высокозаразное, сезонное вирусное заболевание, вызываемое любым из 3 серотипов полиовируса (PV), типов 1, 2 или 3. Оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ) в редких случаях вызывает вакциноассоциированный паралитический полиомиелит (ВАПП), как у самих реципиентов ОПВ, так и у близких контактов недавно вакцинированных людей.

Цель исследования - оценка эпидемиологии ВАПП при применении ОПВ в рамках расширенной программы иммунизации.

Методы. Случаи ВАПП выявляли с помощью стандартизированных диагностических критериев из медицинских данных 8 административных единиц (провинций), поступивших в Национальную систему надзора за острым вялым параличом (AFP) в течение 18-месячного периода - с октября 2012 г. по март 2014 г.

Результаты. В течение указанного периода было зарегистрировано 28 случаев ВАПП. Используя количество рождений в качестве знаменателя, расчетная частота возникновения ВАПП составила 2,47 случая на 1 млн рождений. С учетом количества доз ОПВ, использованных в рамках плановой иммунизации, частота возникновения ВАПП составила 0,55 случая на 1 млн доз. Среди всех случаев ВАПП у реципиентов вакцины 22 (85%) были связаны с 1-й дозой ОПВ и 3 - со 2-й. Относительный риск возникновения ВАПП после получения 1-й дозы составил 7,07 по сравнению со 2-й дозой.

Заключение. Частота возникновения ВАПП в расчете на количество доз вакцины и число рождений согласуется с расчетными оценками Всемирной организации здравоохранения. Подавляющее большинство (85%) случаев ВАПП в Китае было связано с 1-й дозой ОПВ. Поскольку инактивированная полиомиелитная вакцина (ИПВ) защищает от возникновения ВАПП после последующего получения ОПВ у иммунокомпетентных детей, целесообразно сначала использовать ИПВ в рамках вакцинации по схеме ИПВ-ОПВ, учитывая глобальный отказ от применения ОПВ 2-го типа и внедрение ИПВ в 2016 г.

Источник: Wen N., Fang F., Xu W., et al. Vaccine-associated paralytic poliomyelitis - 8 PLADs, China, October 2012 - March 2014. China CDC Wkly. 2020; 2 (50): 955-61.

DOI: https://doi.org/10.46234/ccdcw2020.260



Диагностическая ценность симптомов и гематологических показателей при инфекционном мононуклеозе: систематический обзор и метаанализ

Значимость отдельных симптомов, признаков и ряда легко выполнимых гематологических тестов для диагностики инфекционного мононуклеоза (ИМ) все еще нуждается в подтверждении. Улучшение диагностики ИМ на основе клинических данных может помочь врачам лучше определять, каким пациентам необходимо проведение диагностического теста на ИМ.

Цель - провести систематический обзор для определения значимости симптомов, признаков и гематологических показателей у пациентов с подозрением на ИМ, которым впоследствии выполняли (эталонный) тест на ИМ с использованием гетерофильных антител или антигенов вирусного капсида.

Методы. Поиск релевантных статей выполняли в базе данных PubMed. Независимо друг от друга 2 автора изучали данные и оценивали качество выбранных исследований с помощью критериев QUADAS-2. С помощью двухмерного метаанализа для каждого клинического показателя рассчитывали общую оценку диагностической эффективности, которая включала чувствительность, специ- фичность, отношения правдоподобия, отношение шансов диагностики и площадь под ROC-кривой.

Результаты. В окончательный анализ вошли данные 17 исследований. Доля больных ИМ среди участников проспективных когортных исследований варьировала от 2,1 до 80%. Такие клинические показатели, как наличие спленомегалии [отношение правдоподобия положительного результата (LR+) 2,39; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,11-5,51], нёбные петехии (LR+, 1,32-11,40), задняя шейная лимфаденопатия (LR+, 3,16; 95% ДИ 1,45-5,20) и подмышечная или паховая лимфаденопатия (LR+, 3,05; 95 ДИ 1,85-4,70) были умеренно полезны для подтверждения диагноза ИМ. Наиболее значимыми гематологическими параметрами для подтверждения диагноза ИМ были количество лимфоцитов >4×109/л и >40-50%, или атипичные лимфоциты >40%. Комбинация количество лимфоцитов >50% + атипичные лимфоциты >10% (LR+, 50,40; 95% ДИ, 8,43-162) также оказалась значимой для подтверждения диагноза ИМ. Большинство клинических данных/показателей имеют ограниченную диагностическую ценность для исключения заболевания при его отсутствии.

Заключение. Хотя большинство симптомов и признаков не были полезны в диагностике заболевания, некоторые показали значительную диагностическую ценность. Гематологические параметры были более точными, чем клинические симптомы и признаки. Поскольку большинство клинических данных/показателей имеют ограниченную диагностическую ценность для исключения заболевания, врачи не должны полагаться на отсутствие отдельных симптомов или клинических признаков для исключения диагноза ИМ.

Источник: Cai X., Ebell M.H., Haines L. Accuracy of signs, symptoms, and hematologic parameters for the diagnosis of infectious mononucleosis: a systematic review and meta-analysis. J Am Board Fam Med. 2021; 34 (6): 1141-56.

DOI: https://doi.org/10.3122/jabfm.2021.06.210217

PMID: 34772769.



Применение бедаквилина для лечения туберкулеза у детей с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя

TMC207-C211 (NCT02354014) представляет собой открытое многоцентровое одногрупповое исследование фазы II с целью оценки фармакокинетики, безопасности/переносимости, антимикобактериальной активности и подбора дозы бедаквилина (БЕД) у детей (от рождения до <18 лет) с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).

Методы. Для оценки безопасности БЕД пациенты получали препарат в течение 24 нед в схеме лечения МЛУ-ТБ с последующим 96-недельным периодом наблюдения. Результаты первичного анализа представлены на основании данных за 24 нед для когорты 1 (пациенты от ≥12 до <18 лет; препарат в форме таблеток для взрослых во взрослых дозах) и когорты 2 (пациенты от ≥5 до <12 лет; препарат в форме таблеток дозировкой 20 мг для соответствующего возраста в дозе, половинной от взрослой).

Результаты. Обе когорты включали по 15 пациентов, соответственно 53 и 40% детей в когорте 1 и когорте 2 имели подтвержденный/вероятный легочный МЛУ-ТБ. Большинство пациентов завершили 24-недельный период лечения БЕД (когорта 1: 93%; когорта 2: 67%). Геометрические средние значения площади под кривой за 168 ч на 12-й неделе для БЕД составили 119 000 нг×ч/мл (когорта 1) и 118 000 нг×ч/мл (когорта 2); эти значения составили 60-140% (86 200-201 000 нг×ч/мл) от целевых значений для взрослых. Отмечено небольшое количество нежелательных явлений, потребовавших прекращения лечения, или серьезных нежелательных явлений. Случаев QTcF >460 мс или летальных исходов во время применения БЕД не отмечено. У 6/8 (75%) пациентов в когорте 1 и 3/3 (100%) пациентов в когорте 2, подходящих для оценки MGIT, отмечена конверсия культуры возбудителя (отсутствие роста возбудителя на твердой питательной среде).

Заключение. У детей и подростков в возрасте от ≥5 до <18 лет с МЛУ-ТБ, в том числе с ТБ с почти широкой лекарственной устойчивостью (пре-ШЛУ-ТБ) или ШЛУ-ТБ, профиль фармакокинетики и безопасности БЕД, применявшегося в течение 24 нед, почти не отличался от такового у взрослых.

Ключевые слова: доказательная медицина; семейная медицина; инфекционный мононуклеоз; метаанализ

Источник: Moodliar R., Aksenova V., Frias M.V.G., van de Logt J., et al. Bedaquiline for multidrug-resistant TB in paediatric patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2021; 25 (9): 716-24.

DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.21.0022

PMID: 34802493;

PMCID: PMC8412106.



Фармакокинетика линезолида у взрослых пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом в Южной Африке

Линезолид широко применяется для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза (ЛУ-ТБ), однако имеет узкий терапевтический индекс. Для обоснования оптимизации дозы предпринята попытка изучить фармакокинетику линезолида в группе южноафриканских пациентов с ЛУ-ТБ, включая оценку влияния ковариат (например, коинфекции ВИЧ) на экспозицию препарата. Данные извлекали из фармакокинетических разделов рандомизированного контролируемого клинического исследования и обсервационного когортного исследования с участием взрослых пациентов с ЛУ-ТБ. В рамках исследования у участников брали образцы плазмы. Данные о концентрации линезолида анализировали с помощью метода нелинейного моделирования смешанных эффектов с построением симуляционной модели для оценки достижения предполагаемых целевых показателей эффективности и токсичности. Были получены данные анализа 444 образцов плазмы от 124 участников; 116 получали стандартную суточную дозу 600 мг, 19 - сниженную до 300 мг дозу вследствие нежелательных явлений. В группе участников исследования были 61 женщина, 71 ВИЧ-инфицированный; средняя масса тела составила 56 кг [межквартильный размах (IQR) от 50 до 63].

В окончательной модели типичные значения клиренса линезолида и центрального объема составили 3,57 л/ч и 40,2 л, соответственно. Коинфекция ВИЧ значимо не влияла на действие линезолида. Результаты моделирования показали, что доза 600 мг достигла целевого показателя эффективности z [площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) для свободной несвязанной фракции препарата (f AUC0 - 24 ч) / минимальная подавляющая концентрация (МПК) >119 при МПК 0,5 мг/л] с вероятностью 96%, но имела 56% вероятность превышения целевого показателя безопасности (через 24 ч >2 мг/л). Доза 300 мг не достигла достаточного уровня действия.

Заключение. Предложенная модель позволила изучить популяционную фармакокинетику линезолида у южноафриканских пациентов с ЛУ-ТБ и показала эффективность суточной дозы 600 мг в условиях адекватного мониторинга безопасности.

Ключевые слова: NONMEM; моделирование; оптимизированный режим дозирования; попФК/ФД; популяционная фармакокинетика; туберкулез

Источник: Abdelwahab M.T., Wasserman S., Brust J.C.M., Dheda K., et al. Linezolid population pharmacokinetics in South African adults with drug-resistant tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65 (12): e0138121.

DOI: https://doi.org/10.1128/AAC. 01381-21

PMID: 34543098;

PMCID: PMC8597769.



Оценка интервала QTc и уровней трансаминаз при анализе "экспозиция-безопасность" после применения бедаквилина у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом

Бедаквилин (BDQ) показал большую значимость в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) в последние годы. Тем не менее, чтобы увеличить объем применения BDQ, необходимо подробно изучить связь между его экспозицией и безопасностью. Наиболее значимыми аспектами безопасности BDQ являются удлинение интервала QTc и повышение уровней трансаминаз. Изучены потенциальные связи между фармакокинетическими (ФК) показателями BDQ и/или его основного метаболита (М2) и продолжительностью интервала QTcF или уровнями трансаминаз у пациентов с МЛУ-ТБ, которые получали лечение в рамках одобренного режима дозирования.

Данные 429 пациентов с МЛУ-ТБ из 2 исследований фазы IIb анализировали с помощью метода нелинейного моделирования со смешанными эффектами. При моделировании зависимости "экспозиция-ответ" (т.е. продолжительность интервала QTcF и изменение уровней трансаминаз) использовали индивидуальные рассчитанные с помощью модели значения концентрации и ФК показателей препарата. В обеих моделях проводилась оценка влияния дополнительных ковариат. С помощью модели, учитывающей циркадные ритмы, время проведения исследования, эффекты сопутствующих препаратов, влияющих на интервал QT, и демографические характеристики пациентов, было установлено, что концентрации M2 ответственны за связанное с препаратом увеличение продолжительности интервала QTcF. Результаты окончательного моделирования показали, что дозы, превышающие одобренную (приводящие к повышению концентрации M2), не должны приводить к критическому увеличению интервала QTcF. Несмотря на предыдущие сообщения о повышении уровней трансаминаз, у пациентов, получавших BDQ, в проведенном исследовании не удалось установить связь между экспозицией и данным изменением. Разработанные продольные модели позволили охарактеризовать влияние концентрации M2 на удлинение интервала QTc и не показали влияния концентрации препарата на повышение уровня трансаминаз. Все это позволяет предположить, что высокие уровни экспозиции BDQ могут не быть связаны с повышением частоты возникновения явлений, связанных с безопасностью.

Источник: Tanneau L., Svensson E.M., Rossenu S., Karlsson M.O. Exposure-safety analysis of QTc interval and transaminase levels following bedaquiline administration in patients with drug-resistant tuberculosis. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021; 10 (12): 1538-49.

DOI: https://doi.org/10.1002/psp4.12722

PMID: 34626526;

PMCID: PMC8674006.



Оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики нового противотуберкулезного препарата телацебек (Q203) у здоровых добровольцев

Телацебек (Q203) представляет собой многообещающий потенциальный лекарственный препарат, разрабатываемый для лечения ранее не леченного и лекарственно-устойчивого туберкулеза. Проведено первое рандомизированное клиническое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с повышением дозы фазы Ia (Q203-TB-PI-US001) с целью оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики телацебека.

В исследовании приняли участие 56 здоровых добровольцев мужского и женского пола (42 человека получали активный препарат, 14 - плацебо). Участники принимали телацебек в дозах 10 мг (1-я когорта), 30 мг (2-я когорта), 50 мг (3-я когорта), 100 мг (4-я когорта), 200 мг (5-я когорта), 400 мг (6-я когорта) и 800 мг (7-я когорта) натощак. Участники из 4-й когорты также были включены в 8-ю когорту для изучения влияния приема пищи с высоким содержанием жиров на фармакокинетику телацебека. Все дозы телацебека (от 10 до 800 мг) хорошо переносились и не приводили ни к каким значимым или серьезным нежелательным явлениям. После однократного перорального приема телацебека (10-800 мг) его концентрация в плазме достигала максимального значения (Cmax) в среднем за 2,0-3,5 ч, после чего демонстрировала мультиэкспоненциальное снижение. Площадь под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC) была приблизительно дозопропорциональной. После приема пищи наблюдали значимое увеличение концентрации препарата в плазме по сравнению с приемом натощак; отношение средних геометрических для Cmax составило 3,93. Также после приема пищи отмечено умеренное снижение Tmax (4,5 ч). Эти результаты в сочетании с активностью против лекарственно-чувствительных и мультирезистентных микобактерий туберкулеза выступают в пользу продолжения разработки телацебека для лечения туберкулеза.

Ключевые слова: Q203; фармакокинетика; исследование фазы I; безопасность; телацебек; переносимость; туберкулез

Источник: Kim J., Choi J., Kang H., Ahn J., et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of telacebec (Q203), a new antituberculosis agent, in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2022; 66 (1): e0143621.

DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.01436-21

PMID: 34694872;

PMCID: PMC8765288.



Влияние бедаквилина и деламанида, применяемых вместе или отдельно, на длительность интервала QT у пациентов с рифампицин-резистентным туберкулезом: открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы II

Бедаквилин и деламанид - первые препараты новых классов, зарегистрированные для лечения туберкулеза за последние 40 лет. Каждый из них может удлинять интервал QTc, при этом максимальные эффекты возникают через несколько недель после начала применения препаратов. Влияние на сердце и микробиологическая активность этих препаратов при одновременном применении не установлены.

Цель - изучить влияние бедаквилина и деламанида, применяемых вместе или раздельно, на интервал QTc, в рамках продольного 6-месячного исследования среди больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или рифампицин-резистентным туберкулезом, получающих базисную многокомпонентную лекарственную терапию.

Методы. ACTG A5343 представляет собой открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы II, в котором взрослых больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или рифампицин-резистентным туберкулезом, получавших базисную многокомпонентную лекарственную терапию, рандомизировали (централизованная компьютерная рандомизация методом перестановки блоков) в соотношении 1 : 1 : 1 для получения бедаквилина, деламанида или комбинации обоих препаратов в течение 24 нед. Участников набирали в 2 медицинских центрах в Южной Африке и в одном центре в Перу. Одним из критериев исключения была длительность интервала QTc >450 мс. Участники с ВИЧ-инфекцией также получали антиретровирусную терапию на основе долутегравира. Запрещалось применение клофазимина, а левофлоксацин заменяли на моксифлоксацин. 1 раз в 2 нед участникам выполняли электрокардиографию в 3 повторениях и посев мокроты. Первичной конечной точкой было среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем (среднее значение за период с 8-й по 24-ю неделю); поисковой конечной точкой была конверсия культуры в течение вышеуказанного периода. В анализ вошли данные всех участников, которые начали лечение туберкулеза в рамках исследования (модифицированная группа пациентов, которым назначено лечение).

Результаты. С 26 августа 2016 г. по 13 июля 2018 г. в исследование были включены 84 (по 28 в каждой группе лечения, включая 31 пациента с ВИЧ-инфекцией) из 174 прошедших скрининг пациентов. 2 участника не начали исследуемое лечение (1 в группе деламанида отозвал согласие и 1 в группе комбинации бедаквилин + деламанид не соответствовал критериям включения). Среднее изменение длительности QTc по сравнению с исходным уровнем составило 12,3 [95% доверительный интервал (ДИ) 7,8-16,7; бедаквилин), 8,6 (4,0-13,1; деламанид] и 20,7 мс [16,1-25,3 (бедаквилин + деламанид)]. Нежелательных явлений в виде удлинения интервала QTc III или IV степени тяжести и летальных исходов во время исследуемого лечения не зарегистрировано. Общая частота случаев конверсии культуры к 8-й неделе составила 21 (88%) из 24 (95% ДИ 71-97; бедаквилин), 20 (83%) из 24 (65-95; деламанид) и 19 (95%) из 20 (79-100; бедаквилин + деламанид), а к 24-й неделе - 92% (77-99; бедаквилин), 91% (76-99; деламанид) и 95% (79-100; бедаквилин + деламанид).

Заключение. Сочетанное применение бедаквилина и деламанида оказывает умеренное, но не более чем аддитивное влияние на длительность интервала QTc при потенциально хорошей микробиологической эффективности. Результаты исследования подтверждают целесообразность комбинированного применения этих препаратов у пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или устойчивостью к рифампицину, которые имеют нормальную длительность интервала QTc на исходном уровне.

Регистрационные данные. Это испытание зарегистрировано в ClinicalTrials.gov, NCT02583048, и продолжается.

Источник: Dooley K.E., Rosenkranz S.L., Conradie F., Moran L., et al. QT effects of bedaquiline, delamanid, or both in patients with rifampicin- resistant tuberculosis: a phase 2, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Infect Dis. 2021; 21 (7): 975-83.

DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30770-2

PMID: 33587897;

PMCID: PMC8312310.



Полумеханистическая модель бактерицидной активности высоких доз изониазида в отношении возбудителей туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: результаты рандомизированного клинического исследования

Растет число сообщений, что более высокие, чем стандартные, дозы изониазида эффективны против штаммов Mycobacterium tuberculosis с низкой и средней степенью устойчивости к изониазиду, однако оптимальная доза этого препарата пока неизвестна.

Цель - охарактеризовать связь между фармакокинетикой изониазида (в стандартной или высокой дозе), ранней бактерицидной активностью в отношении M. tuberculosis (с лекарственной чувствительностью и мутациями inhA) и статусом N-ацетилтрансферазы 2.

Методы. ACTG (AIDS Clinical Trial Group) A5312/INHindsight представляло собой 7-дневное исследование ранней бактерицидной активности изониазида, применяемого в нормальной дозе (5 мг/кг) у пациентов с чувствительной к препарату инфекцией и в дозах 5, 10 и 15 мг/кг у пациентов, инфицированных возбудителями с мутациями inhA. Участники с туберкулезом легких ежедневно получали монотерапию изониазидом и сдавали мокроту. Формирование колоние- образующих единиц (КОЕ) на твердой культуре и время до появления роста в жидкой культуре анализировали параллельно с помощью нелинейной модели со смешанными эффектами.

Результаты и обсуждение. В анализ вошли данные 59 взрослых пациентов. Динамику снижения числа КОЕ в мокроте описывали с помощью однокамерной модели, а время до появления роста в жидкой культуре - экспоненциальной модели бактериального роста. Результаты, полученные с использованием модели, связывающей концентрацию препарата с наблюдаемым эффектом, показали связь между концентрацией изониазида и его бактерицидной активностью. Модель предсказывала более низкую активность и сходный конечный бактерицидный эффект изониазида в отношении изолятов с мутациями по сравнению с микроорганизмами с сохранной чувствительностью к лекарственному препарату. Результаты, полученные с помощью ФК/ФД-модели, показали, что изониазид в дозах 10 и 15 мг/кг обеспечивает почти такую же конечную бактерицидную активность в отношении изолятов с мутацией inhA у людей с низкой и промежуточной активностью N-ацетилтрансферазы 2, как и в дозе 5 мг/кг против лекарственно-чувствительных штаммов. У людей с высокой активностью фермента препарат был неэффективен даже в дозе 15 мг/кг.

Заключение. Подбор дозы изониазида на основании активности N-ацетилтрансферазы 2 может помочь достичь его эффективного воздействия в отношении изолятов с мутацией inhA у пациентов с туберкулезом.

Ключевые слова: ранняя бактерицидная активность; мутация inhA; резистентность к изониазиду; клиническое исследование фазы II; туберкулез

Источник: Gausi K., Ignatius E.H., Sun X., Kim S., et al. A semimechanistic model of the bactericidal activity of high-dose isoniazid against multidrug-resistant tuberculosis: results from a randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 204 (11): 1327-13.

DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.202103-0534OC

PMID: 34403326;

PMCID: PMC8786077.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
"Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..."

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..." в Воронеже, которая состоится с 23 по 24 июня Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков"; · НМИЦ...

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов Летний сезон Общество офтальмологов России открыло Всероссийской научно-практической конференцией с международным участием "Фёдоровские чтения"! Это одно из немногих российских...

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

На 2022 год запланирован новый этап в развитии отечественной ринологии - впервые в России будет проведен RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN . Это грандиозное мероприятие объединит два ключевых события мировой ринологической науки: 22-й Конгресс Международного...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»