Патогенетическая связь между состоянием микробиоты кишечника и заболеваниями печени

Резюме

Комменсальная микробиота человека представляет собой совокупность всех микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов), населяющих разные локусы организма человека. Видовой состав микроорганизмов, соотношение потенциально патогенных штаммов и представителей нормальной микробиоты организма человека влияют на предрасположенность к заболеваниям, характеру их течения. Доказана ее роль в патогенезе злокачественных новообразований, аутизма, депрессии, инфекции Clostridium difficile, аутоиммунных, эндокринных и прочих заболеваний. Появляется все больше данных о влиянии микробиоты на течение болезни печени, включая вирусные гепатиты. Отмечено, что нарушение в составе кишечной микробиоты и повышение проницаемости кишечного барьера наблюдаются еще на начальных стадиях болезни, до развития значимого фиброза и цирроза печени. В приведенном литературном обзоре рассмотрены публикации, отражающие результаты исследований микробиоты у пациентов с циррозом печени, вирусными гепатитами В и С, особенности ее влияния на метаболизм и иммунные реакции, обусловливающие характер течения патологического процесса в печени.

Ключевые слова:микробиота; микробиом; метаболом; вирусный гепатит В; вирусный гепатит С; цирроз печени

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.

Для цитирования: Венцловайте Н.Д., Горячева Л.Г., Гончар Н.В., Грешнякова В.А., Ефремова Н.А. Патогенетическая связь между состоянием микробиоты кишечника и заболеваниями печени // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 97-105. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-97-105

В результате исследований по секвенированию в рамках проекта "Геном человека", запущенного в 2012 г., было выявлено, что менее 1% генов в организме человека принадлежат его собственным клеткам, а основной генетический материал принадлежит комменсальной микробиоте [1]. В кишечном тракте человека содержится 10-11 трлн бактерий, представляющих от 500 до 1500 различных видов. Гены микробиоты (составляющие "микробиом") определяют метаболические пути ("метаболом"), в разы увеличивая функциональные возможности организма [2, 3].

Микробиота кишечника и продукты ее метаболизма представляют собой резервуар чужеродных антигенов, которые, взаимодействуя с иммунными клетками, способствуют созреванию и стимуляции иммунной системы. Взаимодействие микробных метаболитов со специфическими рецепторами хозяина (Toll-like receptors, TLRs), пуринергическими рецепторами (P2X7), рецепторами, связанными с G-белком (GPR41, GPR43, GPR109A, TGR5), предшественником арилуглеводородного рецептора (AhR), рецептором прегнана X (PXR), рецептором фарнезоида X (FXR) и прочими формируют обширный набор сигналов в ответ на изменения в характере питания, состоянии здоровья и иммунологическом статусе [4-6].

Исследования, опубликованные за последнее десятилетие, подтвердили, что микробиота кишечника участвует в патогенезе различных заболеваний, таких как злокачественные новообразования, аутизм, депрессия, инфекция Clostridium difficile, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, колоректальная карцинома, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз, хронические заболевания почек и др. [7].

Кишечный микробиом в патогенезе болезней печени

Влияние кишечной микробиоты на иммунную систему

Впервые гипотеза о влиянии кишечной микробиоты на течение болезни печени возникла в середине прошлого века, когда была выявлена взаимосвязь развития печеночной комы с гипераммониемией, вызванной повышением всасывания аммиака (продукта метаболизма микробиоты) из кишечника. Участие энтеробактерий в патогенезе печеночной энцефалопатии было подтверждено клиническими исследованиями с применением невсасывающихся антибиотиков и дисахаридов, что приводило к уменьшению выраженности неврологической симптоматики [8, 9].

При нарушении кишечного клиренса бактерии из толстой кишки мигрируют в тонкую. Патогенез угнетения перистальтики остается не до конца ясным. Вероятно, играет роль наличие вегетативной невропатии. Кроме того, имеет место снижение концентрации желчных кислот, обладающих бактерицидным действием, что способствует чрезмерному росту патогенных и провоспалительных составляющих микробиоты [10, 11].

Дисбиотические изменения в кишечной микробиоте приводят к ослаблению межклеточных контактов, способствуют повышению проницаемости кишечного барьера и бактериальной транслокации [12, 13]. Бактериальные эндотоксины или другие вещества [липополисахарид (ЛПС), полипептиды], а также продукты метаболизма кишечной микробиоты [этанол, ацетальдегид, триметиламин, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и свободные жирные кислоты] преодолевают кишечный барьер и попадают в портальную систему, где взаимодействуют с TLRs, расположенными на гепатоцитах, звездчатых клетках печени, клетках Купфера и на синусоидальных эпителиальных клетках [9, 10]. Клетки Купфера экспрессируют все TLRs (кроме TLR-5) и являются основными клетками печени, взаимодействующими с патоген-ассоциированными молекулярными соединениями (PAMP) [14].

Активация TLR-4 и TLR-9 способствует синтезу провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкинов (ИЛ) -12 и -23, пролиферации и дифференцировке Th17-лимфоцитов [15]. Передача сигналов TLR-4, в свою очередь, способствует активации трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) путем подавления продукции эндогенного ингибитора рецептора TGF-β [16]. Напротив, активация TLR-2 способствует выработке ИЛ-10 и -13, участвующих в противовоспалительном ответе. ЛПС грамотрицательных бактерий является основным лигандом, активирующим TLR-4, а неметилированные последовательности CpG-нуклеотидов в бактериальных и вирусных геномах активируют TLR-9 [17]. Таким образом, запускается каскад провоспалительных реакций, приводящих к усилению воспаления и повреждения ткани печени [18].

Особенности метаболизма кишечной микробиоты при заболеваниях печени

Продукты обмена микробиоты кишечника образуются при переработке желчных кислот, ароматических аминокислот, углеводов и полисахаридов. Эти метаболиты представляют собой в основном вторичные желчные кислоты, производные индола или фенола, КЦЖК, аденозинтрифосфат (АТФ) и полисахарид A [9]. В печени синтезируются первичные желчные кислоты (таурохолевая, гликохолевая), которые в результате жизнедеятельности энтеробактерий преобразуются во вторичные [19]. Желчные кислоты способны влиять на углеводный и липидный обмен, на расход энергии и воспалительные реакции, взаимодействуя с ядерным фарнезоидным рецептором X (FXR) и рецептором, связанным с G-белком 5 (TGR-5) [20]. Активация FXR в кишечнике вызывает высвобождение фактора роста фибробластов (FGF19), который возвращается в печень и подавляет синтез желчных кислот [21, 22].

Продукты катаболизма аминокислоты триптофана включают индол, индол-3-пропионовую кислоту, индол-3-уксусную кислоту, индол-3-альдегид, триптамин и 3-метилиндол. 3-метилиндол способствует активации рецептора арильного углеводорода (AhR) и рецептора прегнана X (PXR), способствуя поддержанию целостности слизистой оболочки кишечника и защитной функции эпителия, что приводит к снижению транслокации бактерий [9, 23]. Индол-3-пропионовая кислота может ингибировать передачу сигналов универсального фактора транскрипции NF-κB, что снижает уровни провоспалительных цитокинов, подавляя воспаление и повреждение печени [24]. Производные фенола обладают биоактивностью по предотвращению индуцированной ЛПС экспрессии провоспалительных генов в печени мышей [24].

КЦЖК, такие как уксусная, пропионовая и масляная кислоты, являются основными продуктами углеводного брожения, и микробиота кишечника ежедневно производит 50-100 мМ этих соединений [9]. Бактерии - основные продуценты бутирата, в основном принадлежат к типу Firmicutes, семействам Lachnospiraceae, Ruminococcaceae (например, F. prausnitzii, Roseburia spp., Eubacterium spp. и Coprococcus spp.), также к ним относятся симбионты, связанные со слизистой оболочкой, такие как Lactobacillus spp. или B. adolescentis [25]. Предполагают, что бутират служит энергетическим субстратом для колоноцитов, тогда как ацетат и пропионат являются субстратами для синтеза глюкозы и жирных кислот [25]. Представители других типов, включая Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria и Proteobacteria, являются потенциальными продуцентами бутирата [26, 27]. КЦЖК активируют клетки врожденного иммунитета, такие как макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки, а также двунаправленно регулируют антиген-специфический адаптивный иммунитет, опосредованный Т- и В-клетками.

При развитии окислительного стресса присутствие бутирогенных бактерий в микробиоте снижается, а штаммы, устойчивые к окислительному стрессу (имеющие гены, кодирующие каталазу или супероксиддисмутазу), выживают и запускают секрецию провоспалительных цитокинов [26].

Особенности кишечной микробиоты при циррозе печени

По определению Всемирной организации здравоохранения, цирроз печени представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени, характеризуется трансформацией нормальной структуры печени и разрастанием соединительной ткани на месте функционально активных клеток. В структуре заболеваний, приводящих к циррозу печени, подавляющее большинство приходится на вирусные гепатиты В и С.

Некоторые хронические болезни печени успешно поддаются терапии: к примеру, применение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) у пациентов с ХГС в большинстве случаев приводит к элиминации вируса [28, 29]. Однако даже после избавления от вируса воспалительный процесс в печени продолжается, способствуя усугублению фиброза [30, 31]. Это может быть обусловлено в первую очередь сохранением эндотоксинемии на фоне повышения проницаемости кишечного барьера и измененного состава микробиоты, что требует продолжения мониторинга таких больных, поиска вариантов коррекции дисбиоза [32-35].

Формирование цирроза сопровождается значимым снижением продукции желчных кислот [9, 11]. Последние оказывают непосредственное бактериостатическое действие, а нарушение выработки желчи приводит к чрезмерному росту патогенных и провоспалительных бактерий, включая Enterobacteriaceae и Porphyromonadaceae [36, 37]. Одновременно с этим предполагается, что популяция 7α-дегидроксилирующих бактерий (Clostridiales), использующая первичные желчные кислоты в качестве источника энергии, наоборот, снижается [11].

Недавние исследования продемонстрировали измененный профиль микробиоты при развитии цирроза печени (табл. 1). В основном эти изменения характеризуются снижением видового разнообразия (индексов Шеннона, Симпсона), сокращением потенциально полезных аутохтонных таксонов, таких как Firmicutes (Lachnospiraceae и Ruminococaceae), увеличением потенциально патогенных таксонов, например Enterobacteriaceae [37-39].

Таблица 1. Особенности состава кишечной микробиоты у пациентов с циррозом печени

На основании представления о роли снижения разнообразия и особенностей состава кишечной микробиоты при развитии цирроза разработаны индексы, такие как коэффициент дисбактериоза и цирроза или индекс дисбактериоза кишечника, предназначенные для прогнозирования течения болезни и оценки риска возможных осложнений [41, 44].

Коэффициент цирроза и дисбактериоза (CDR), предложенный J.S. Bajaj и соавт. [44, 45], рассчитывается следующим образом:

CDR = (Lachnospiraceae + Ruminocaccacceae + Veilonellaceae + Clostridiales Incertae sedis XIV) / (Bacteroides + Enterobacteriaceae).

Низкий CDR свидетельствует о высоком риске развития органной недостаточности и смерти в течение 30 дней.

Другой индекс - индекс дисбактериоза кишечника (GDI), представлен J. Wang и соавт. [41]:

GDI = ∑OTUp/P - ∑OTUh/H,

где OTUp обозначает таксономические группы, представленные в микробиоте пациента, а OTUh - таксономические группы, представленные в микробиоте здоровых индивидуумов; ∑OTUp - это суммарное содержание OTUp, а ∑OTUh - суммарное содержание OTUh; P и H представляют количество OTU, принадлежащих OTUp и OTUh соответственно.

Более высокое значение GDI указывает на более тяжелый статус дисбактериоза кишечника [41]. Добавление индекса нарушения микробиоты, по результатам исследования J.S. Bajaj и соавт., значительно улучшает оценку по MELD (Model for End-Stage Liver Disease, модель терминальной стадии болезни печени) для прогнозирования исхода госпитализации при циррозе [44]. Дисбиоз кишечника является одним из обратимых факторов, участвующих в канцерогенезе, и может стать будущей мишенью как для профилактики, так и для лечения гепатоцеллюлярной карциномы [23].

Согласно данным последних исследований, изменения кишечной микробиоты отмечаются не только на поздних стадиях заболевания, но и на ранних этапах течения вирусных гепатитов, задолго до развития цирроза печени.

Особенности кишечной микробиоты при вирусном гепатите С

Микробиом пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) остается малоизученным. Большую часть таких исследований проводили только на когорте больных с вирус-индуцированным циррозом печени. Имеется ограниченное число публикаций, касающихся проблемы изменений микробиоты кишечника у больных в предцирротической стадии. Особенности микробиома у детей с вирусными гепатитами на сегодняшний день вовсе не изучали.

Основное влияние на микробиоту кишечника при ВГС обусловлено уменьшением продукции желчных кислот, обладающих антибактериальным эффектом, что приводит к росту патогенных и условно-патогенных бактерий, включая семейства Enterobacteriaceae и Porphyromonadaceae, роды Prevotella spp., Veillonella spp., Lactobacillus spp., Streptococcus sрp. [36]. Одновременно уменьшается концентрация бутират-продуцирующих бактерий, продуцентов вторичных желчных кислот, таких как Firmicutes (Ruminococcus spp., Lachnospiraceae, Clostridium cluster XIVa), Actinobacteria (Bifidobacterium spp.) (табл. 2) [46]. Уменьшение количества бутират-продуцирующих бактерий вызывает сбой в дифференцировке Treg-клеток, приводя к прогрессированию воспалительных реакций [47].

Таблица 2. Особенности состава кишечной микробиоты у пациентов с хроническим гепатитом С

Еще один предполагаемый механизм воздействия на состав кишечного микробиоты - инфицирование вирусом гепатита С (HCV) В-лимфоцитов желудка, приводящее к снижению секреции IgA, также оказывающего противомикробное действие [48].

Изменения кишечного микробиома неизменно приводят и к изменению метагенома человека. Выявлено, что число генов, участвующих в "энергетическом метаболизме", у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) сокращается, а число генов, участвующих в "обработке информации окружающей среды", нарастает по мере развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Этот сдвиг может отражать ухудшение состояния кишечной среды [49].

Показано, что у пациентов с ХГС бактериальная транслокация из кишечника происходит не только при развитии цирроза печени. Munteanu и соавт. выявили повышение уровня ЛПС в сыворотке и у пациентов с легкой степенью фиброза [33]. По мере прогрессирования гистологических изменений ХГС наблюдается значительное уменьшение альфа-разнообразия микробного сообщества [46].

Противовирусная терапия (ПВТ) ХГС ПППД позволяет достичь высокой эффективности (90-100%) в элиминации возбудителя. Однако в настоящее время имеются лишь единичные сообщения о восстановлении кишечного микробиома на фоне эффективной ПВТ. Рекомендуется не снимать с учета и наблюдать далее пациентов после излечения в связи с вероятностью дальнейшего прогрессирования фиброза, несмотря на элиминацию вируса. J.S. Bajaj и соавт. не обнаружили существенных изменений в составе кишечной микробиоты у пациентов с ХГС-индуцированным циррозом печени, получивших ПВТ (пег-ИФН + рибавирин) и достигших устойчивого вирусологического ответа в сравнении с пациентами, у которых продолжалась репликация вируса. Были выявлены значимые дисбиотические изменения в сравнении с группой здоровых людей, сохранение эндотоксинемии и экспрессии провоспалительных цитокинов [33, 34]. DAmbrosio и соавт. продемонстрировали регресс цирроза по результатам биопсии печени, выполненной через 4 года после достижения устойчивого вирусологического ответа на фоне приема ПППД, но признаки воспалительного процесса в ткани печени все еще наблюдались. Это может свидетельствовать о сохранении бактериальной транслокации из кишечника, антигенной стимуляции, ведущей к повреждению печени даже после уничтожения вируса [53].

F.R. Ponziani и соавт., напротив, отмечают снижение численности потенциально патогенных бактерий (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp. и Staphylococcus spp.) в результате терапии. Одновременно наблюдали значительное снижение сывороточных уровней цитокинов и хемокинов, однако показатели кишечной проницаемости и воспаления оставались неизменными (не было обнаружено значительного изменения концентрации кальпротектина в фекалиях и уровней периферического мембранного фосфопротеина ZO-1 и ЛПС в плазме) [45].

Особенности кишечной микробиоты при вирусном гепатите В

Инфицирование детей вирусом гепатита В (HBV) в течение 1-го года жизни приводит к хронизации инфекции в 90% случаев. Заражение большинства взрослых пациентов заканчивается элиминацией вируса [54]. Интересные данные о роли кишечной микробиоты в развитии вирусного гепатита В (ВГВ) получены в ходе эксперимента W. Chou и соавт. на мышах. Было выявлено, что у молодых мышей (в возрасте до 6 нед), т.е. до формирования кишечной микробиоты, стимулирующей созревание иммунной системы посредством TLR4-рецепторов, HBV-инфекция развивалась по иммунотолерантному пути. У взрослых мышей созревание микробиоты коррелировало с быстрым клиренсом вируса. Стерилизация кишечной микробиоты в возрасте от 6 до 12 нед с помощью антибиотиков не позволяла взрослым мышам быстро элиминировать вирус. С другой стороны, молодые мыши с мутацией Toll-подобного рецептора (TLR)-4 (C3H/HeJ) демонстрировали быстрое избавление от HBV [55].

При хронической HBV-инфекции повреждение гепатоцитов происходит не только за счет клеточного иммунного ответа, но также за счет активации приобретенного иммунитета, вызванного PAMP, продуцируемыми кишечной микробиотой. TLR являются основными рецепторами, распознающими PAMP, и играют решающую роль в иммунном ответе [56]. ЛПС распознается TLR-4, экспрессированными на мононуклеарных макрофагах [14]. В результате происходит стимуляция клеток Купфера и запускается каскад воспалительных реакций, активация сигнального NFB-пути, продукция воспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей α, ИЛ-1 и ИЛ-6), что приводит к развитию острого повреждения печени [57, 58]. Звездчатые клетки печени при взаимодействии с ЛПС также могут высвобождать большое количество белков внеклеточного матрикса, участвующих в процессе фиброгенеза [15].

Изменения в кишечной микробиоте наблюдают уже на ранних стадиях заболевания, даже при бессимптомном носительстве. По сравнению со здоровыми людьми в группе контроля у бессимптомных носителей HBV заметно увеличивалось число Faecalibacterium prausnitzii, Enterococcus faecalis и Enterobacteriaceae, в дальнейшем их концентрация в микробиоте значительно нарастала по мере прогрессирования хронического гепатита B (ХГВ) до развития декомпенсированного цирроза печени (табл. 3). Соотношение количества бифидобактерий/энтеробактерий (B/E) было значительно снижено у всех пациентов с ХГB в зависимости от стадии заболевания в сравнении с группой контроля. Таким образом, возможно применение в практике определения соотношения B/E для отслеживания прогрессирования выраженности фиброза [59].

Таблица 3. Особенности состава кишечной/оральной микробиоты у пациентов с хроническим гепатитом В

В настоящее время проводятся исследования эффективности трансплантации фекальной микробиоты у пациентов с ХГВ. Y.D. Ren и соавт. провели трансплантацию фекальной микробиоты 5 пациентам со стойким сохранением HBeAg даже после длительной ПВТ энтекавиром/интерфероном и продемонстрировали эффективность процедуры в виде достижения клиренса HBeAg в большинстве случаев [59, 64].

Заключение

Таким образом, микробиом организма человека представляет собой совокупность генетического материала, в разы превышающий число генов хозяина. Реализация полезной генетической информации комменсальных бактерий приводит к значимому влиянию на метаболизм человека, расширяя его физиологические возможности. На современном этапе доказана роль микробиоты в развитии и течении различных заболеваний, в том числе болезней печени. Данные об особенностях влияния условно-патогенных микроорганизмов на течение вирусных гепатитов малочисленны, однако по результатам нескольких приведенных выше исследований выявлены изменения в составе микробиома уже на ранних стадиях инфекции. Повышение проницаемости кишечного барьера и избыточный бактериальный рост в тонкой кишке приводят к хронической эндотоксинемии, способствуют поддержанию хронического воспаления в ткани печени, прогрессированию фиброза и повышению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Своевременная эффективная коррекция дисбиоза кишечника, в том числе применение аутопробиотиков, вероятно, позволит предотвратить прогрессирование патологических процессов в печени [65]. Нельзя исключить возможность обратного развития фиброза после прерывания длительно сохраняющейся эндотоксинемии. Согласно имеющимся сообщениям, трансплантация фекальной микробиоты может повысить эффективность ПВТ хронических гепатитов. Таким образом, изучение микробиоты кишечника и способов ее восстановления у пациентов с поражением печени является перспективным направлением современных исследований, способным радикально изменить подход к терапии и профилактике заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Leung D.H., Yimlamai D. The intestinal microbiome and paediatric liver disease // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 2, N 6. P. 446-455.

2. Booijink C.C., Zoetendal E.G., Kleerebezem M., de Vos W.M. Microbial communities in the human small intestine: coupling diversity to metagenomics // Future Microbiol. 2007. Vol. 2. P. 285-295.

3. Zoetendal E.G., Rajilic-Stojanovic M., de Vos W.M. High-throughput diversity and functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota // Gut. 2008. Vol. 57. P. 1605-1615.

4. Kim C.H. Immune regulation by microbiome metabolites // Immunology. 2018. Vol. 154, N 2. P. 220-229.

5. Kim M., Kim C.H. Regulation of humoral immunity by gut microbial products // Gut Microbes. 2017. Vol. 8. P. 392-399.

6. Kasubuchi M., Hasegawa S., Hiramatsu T., Ichimura A., Kimura I. Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation // Nutrients. 2015. Vol. 7. P. 2839-2849.

7. Seliverstov P.V., Sitkin S.I., Radchenko V.G., Lazebnik L.B., Avalueva E.B., Vakhitov T.Ya. et al. Saccharomyces boulardii modulates the composition of the gut microbiota in patients with non-alcoholic fatty liver disease, thus preventing the progression of the disease // Exp. Clin. Gastroenterol. 2018. Vol. 150, N 2. P. 4-18.

8. Sung M. C., Lin Y. F., Chen K. F. et al. Predicting clinical outcomes of cirrhosis patients with hepatic encephalopathy from the fecal microbiome // Cell. Mol. Immunol. 2019. Vol. 8, N 2. P. 301.e2-318.e2.

9. Wang Y., Pan C.Q., Xing H. Advances in gut microbiota of viral hepatitis cirrhosis // Biomed. Res. Int. 2019. Vol. 2019. Article ID 9726786.

10. Shah A., Shanahan E., Macdonald G. et al. Systematic review and meta-analysis: prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in chronic liver disease // Semin. Liver Dis. 2017. Vol. 37, N 4. P. 388-400.

11. Kakiyama G., Pandak W.M., Hylemon P.B. et al. Modulation of the fecal bile acid profile by gut microbiota in cirrhosis // J. Hepatol. 2013. Vol. 58, N 5. P. 949-955.

12. Lin R., Zhou L., Zhang J., Wang B. Abnormal intestinal permeability and microbiota in patients with autoimmune hepatitis // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015. Vol. 8, N 5. P. 5153-5160.

13. Cai W., Ran Y., Li Y., Wang B., Zhou L. Intestinal microbiome and permeability in patients with autoimmune hepatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2017. Vol. 31, N 6. P. 669-673.

14. Kang Y., Cai Y. Gut microbiota and hepatitis-B-virus-induced chronic liver disease implications for faecal microbiota transplantation therapy // J. Hosp. Infect. 2017. Vol. 96, N 4. P. 342-348.

15. Paik Y.H., Schwabe R.F., Bataller R., Russo M.P., Jobin C., Brenner D.A. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells // Hepatology. 2003. Vol. 37, N 5. P. 1043-1055.

16. Seki E., De Minicis S., Osterreicher C.H., Kluwe J., Osawa Y., Brenner D.A. et al TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis // Nat. Med. 2007. Vol. 13. P. 1324-1332.

17. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation // Cell. 2010. Vol. 140. P. 805-820.

18. Bauer S., Kirschning C.J., Häcker H., Redecke V., Hausmann S., Akira S. et al. Human TLR-9 confers responsiveness to bacterial DNA via species-specific CpG motif recognition // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 9237-9242.

19. Wahlström A., Sayin S. I., Marschall H.-U., Bäckhed F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism // Cell Metab. 2016. Vol. 24, N 1. P. 41-50.

20. Duboc H., Tache Y., Hofmann A.F. The bile acid TGR5 membrane receptor: from basic research to clinical application // Dig. Liver Dis. 2014. Vol. 46. P. 302- 312.

21. Sayin S.I., Wahlström A., Felin J., Jäntti S., Marschall H.U., Bamberg K. et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-betamuricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist // Cell Metab. 2013. Vol. 17. P. 225-235.

22. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R. et al.; NASH Clinical Research Network. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 956-965.

23. Zhao Z.H., Xin F.Z., Xue Y. et al. Indole-3-propionic acid inhibits gut dysbiosis and endotoxin leakage to attenuate steatohepatitis in rats // Exp. Mol. Med. 2019. Vol. 51, N 9. P. 1-14. Epub 2019 Sep 10. DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-019-0304-5

24. Zhao Z.H., Xin F.Z., Xue Y.Q. et al. Indole-3-propionic acid inhibits gut dysbiosis and endotoxin leakage to attenuate steatohepatitis in rats // Exp. Mol. Med. 2019. Vol. 51, N 9. P. 1-14. DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-019-0304-5

25. Leung C., Rivera L., Furness J.B., Angus P.W. The role of the gut microbiota in NAFLD // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 13, N 7. P. 412-425. DOI: https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.85

26. Vital M., Howe A.C., Tiedje J.M. Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta)genomic data // mBio. 2014. Vol. 5, N 2. Article ID e00889. DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.00889-14

27. Zhang J., Song L., Wang Y., Liu C., Zhang L., Zhu S. et al. Beneficial effect of butyrate-producing Lachnospiraceae on stress-induced visceral hypersensitivity in rats // J. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 34. P. 1368-1376. DOI: https://doi.org/10.1111/jgh.14536

28. Zeng H., Li L., Hou Z., Zhang Y., Tang Z., Liu S. Direct-acting antiviral in the treatment of chronic hepatitis c: bonuses and challenges // Int. J. Med. Sci. 2020. Vol. 17, N 7. P. 892-902.

29. Pecoraro V., Banzi R., Cariani E., Chester J., Villa E., D’Amico R. et al. New direct-acting antivirals for the treatment of patients with hepatitis C Virus infection: a systematic review of randomized controlled trials // J. Clin. Exp. Hepatol. 2019. Vol. 9, N 4. P. 522-538.

30. Curry M.P., O‘Leary J.G., Bzowej N., Muir A.J., Korenblat K.M., Fenkel J.M. et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2618-2628.

31. Kozbial K., Moser S., Al-Zoairy R., Schwarzer R., Datz C., Stauber R. et al. Follow-up of sustained virological responders with hepatitis C and advanced liver disease after interferon/ribavirin-free treatment // Liver Int. 2018. Vol. 38. P. 1028-1035.

32. Aly A.M., Adel A., El-Gendy A.O., Essam T.M., Aziz R.K. Gut microbiome alterations in patients with stage 4 hepatitis C // Gut Pathog. 2016. Vol. 8, N 1. P. 42.

33. Munteanu D., Negru A., Radulescu M. et al. Evaluation of bacterial translocation in patients with chronic HCV infection // Rom. J. Intern. Med. 2014. Vol. 52. P. 91-96.

34. Bajaj J.S., Sterling R.K., Betrapally N.S., Nixon D.E., Fuchs M., Daita K. et al. HCV eradication does not impact gut dysbiosis or systemic inflammation in cirrhotic patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2016. Vol. 44, N 6. P. 638-643. Epub 2016 Jul 15. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.13732 PMID: 27417456.

35. Preveden T., Scarpellini E., Milić N., Luzza F., Abenavoli L. Gut microbiota changes and chronic hepatitis C virus infection // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 11, N 9. P. 813-819.

36. Qin N., Yang F., Li A. et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis // Nature. 2014. Vol. 513. P. 59-64.

37. Albhaisi S.A., Sanyal A.J. The role of the gut microbiota in liver disease // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2020. Vol. 318. P. G84-G98.

38. Gómez-Hurtado I., Such J., Francés R. Microbiome and bacterial translocation in cirrhosis // Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 39. P. 687-696.

39. Fukui H. Gut microbiota and host reaction in liver diseases // Microorganisms. 2015. Vol. 3. P. 759-791. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms3040759

40. Ren Z., Li A., Jiang J. et al. Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma // Gut. 2019. Vol. 68, N 6. P. 1014-1023. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-315084

41. Wang J., Wang Y., Zhang X. et al. Gut microbial dysbiosis is associated with altered hepatic functions and serum metabolites in chronic hepatitis B patients // Front. Microbiol. 2017. Vol. 8. P. 2222. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02222

42. Wei X., Yan X., Zou D., Yang Z., Wang X., Liu W. et al. Abnormal fecal microbiota community and functions in patients with hepatitis B liver cirrhosis as revealed by a metagenomic approach // BMC Gastroenterol. 2013. Vol. 13. P. 175.

43. Chen Y., Yang F., Lu H., Wang B., Chen Y., Lei D. et al. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis // Hepatology. 2011. Vol. 54. P. 562-572.

44. Bajaj J. S., Heuman D. M., Hylemon P. B. et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications // J. Hepatol. 2014. Vol. 60, N 5. P. 940-947.

45. Ponziani F.R., Putignani L., Paroni Sterbini F., Petito V., Picca A., Del Chierico F. et al. Influence of hepatitis C virus eradication with direct-acting antivirals on the gut microbiota in patients with cirrhosis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 48, N 11-12. P. 1301-1311. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.15004

46. Heidrich B., Vital M., Plumeier I., Doscher N., Kahl S., Kirschner J. et al. Intestinal microbiota in patients with chronic hepatitis C with and without cirrhosis compared with healthy controls // Liver Int. 2018. Vol. 38. P. 50-58.

47. Furusawa Y., Obata Y., Fukuda S. et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells // Nature. 2013. Vol. 504. P. 446-448.

48. Milosevic I., Vujovic A., Barac A., Djelic M., Korac M., Radovanovic Spurnic A. et al. Gut-liver axis, gut microbiota, and its modulation in the management of liver diseases: a review of the literature // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 2. P. 395.

49. Inoue T., Nakayama J., Moriya K., Kawaratani H., Momoda R., Ito K. et al. Gut dysbiosis associated with hepatitis C virus infection // Clin. Infect. Dis. 2018. Vol. 67, N 6. P. 869-877.

50. Sultan S., El-Mowafy M., Elgaml A., El-Mesery M., El Shabrawi A., Elegezy M. et al. Alterations of the treatment-naive gut microbiome in newly diagnosed hepatitis c virus infection // ACS Infect. Dis. 2021. Vol. 7, N 5. P. 1059-1068.

51. Bajaj J.S., Sterling R.K., Betrapally N.S., Nixon D.E., Fuchs M., Daita K. et al. HCV eradication does not impact gut dysbiosis or systemic inflammation in cirrhotic patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2016. Vol. 44, N 6. P. 638-643. Epub 2016 Jul 15. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.13732 PMID: 27417456.

52. Pérez-Matute P., Íñiguez M., Villanueva-Millán M.J., Recio-Fernández E., Vázquez A.M., Sánchez S.C. et al. Short-term effects of direct-acting antiviral agents on inflammation and gut microbiota in hepatitis C-infected patients // Eur. J. Intern. Med. 2019. Vol. 67. P. 47-58. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2019.06.005

53. D‘Ambrosio R., Aghemo A., Rumi M.G. et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis // Hepatology. 2012. Vol. 56. P. 532-543.

54. Liang T.J. Hepatitis B: The virus and disease // Hepatology. 2009. Vol. 49, N 5. P. S13-S21.

55. Chou H.H. Chien W.H., Wu L.L. et al. Age-related immune clearance of hepatitis B virus infection requires the establishment of gut microbiota // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015. Vol. 112, N 7. P. 2175-2180.

56. Xu D., Huang Y., Wang J. Gut microbiota modulate the immune effect against hepatitis B virus infection // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2015. Vol. 34, N 11. P. 2139-2147.

57. Seki E., Schnabl B. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut // J. Physiol. 2012. Vol. 590. P. 447-458.

58. Bermudez-Brito M., Muñoz-Quezada S., Gomez-Llorente C. et al. Cell-free culture supernatant of Bifidobacterium breve CNCM I-4035 decreases pro-inflammatory cytokines in human dendritic cells challenged with Salmonella typhi through TLR activation // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 3. Article ID e59370.

59. Kang Y., Cai Y. Gut microbiota and hepatitis-B-virus-induced chronic liver disease: implications for faecal microbiota transplantation therapy // J. Hosp. Infect. 2017. Vol. 96, N 4. P. 342-348.

60. Lu H., Wu Z., Xu W., Yang J., Chen Y., Li L. Intestinal microbiota was assessed in cirrhotic patients with hepatitis B virus infection. Intestinal microbiota of HBV cirrhotic patients // Microb. Ecol. 2011. Vol. 61, N 3. P. 693-703.

61. Ling Z., Liu X., Cheng Y. et al. Decreased diversity of the oral microbiota of patients with hepatitis B virus-induced chronic liver disease: a pilot project // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 17098.

62. Yang R., Xu Y., Dai Z., Lin X., Wang H. The immunologic role of gut microbiota in patients with chronic HBV infection // J. Immunol. Res. 2018. Vol. 2018. Article ID 2361963.

63. Wei X., Yan X., Zou D., Yang Z., Wang X., Liu W. et al. Abnormal fecal microbiota community and functions in patients with hepatitis B liver cirrhosis as revealed by a metagenomic approach // BMC Gastroenterol. 2013. Vol. 13. P. 175.

64. Ren Y.D., Ye Z.S., Yang L.Z. et al. Fecal microbiota transplantation induces hepatitis B virus e-antigen (HBeAg) clearance in patients with positive HBeAg after long-term antiviral therapy // Hepatology. 2017. Vol. 65, N 5. P. 1765-1768.

65. Соловьева О.И., Симаненков В.И., Суворов А.Н., Ермоленко Е.И., Шумихина И.А., Свиридо Д.А. Использование пробиотиков и аутопробиотиков в лечении синдрома раздраженной толстой кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 7 (143): 115-120

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
"Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..."

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..." в Воронеже, которая состоится с 23 по 24 июня Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков"; · НМИЦ...

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов Летний сезон Общество офтальмологов России открыло Всероссийской научно-практической конференцией с международным участием "Фёдоровские чтения"! Это одно из немногих российских...

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

На 2022 год запланирован новый этап в развитии отечественной ринологии - впервые в России будет проведен RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN . Это грандиозное мероприятие объединит два ключевых события мировой ринологической науки: 22-й Конгресс Международного...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»