Сочетанная инфекция вирусом Синдбис и вирусом Западного Нила в эксперименте

Резюме

Оценка последствий коинфекции различными арбовирусами требует понимания, приводит ли такое заражение к увеличению тяжести заболевания.

Цель - изучение сочетанной инфекции вирусом Синдбис и вирусом Западного Нила в эксперименте.

Материал и методы. В работе использовали штамм вируса Западного Нила (ВЗН; WNV_Volg601/18) и штамм вируса Синдбис (SINV_Volg673/19). Концентрацию вирусного изолята определяли методом бляшкообразования с помощью культуры клеток Vero. Моделирование лихорадок проводили на самцах лабораторных нелинейных белых мышей. Антигены вирусов в материале органов животных определяли методом иммуноферментного анализа. Наличие специфических антител к вирусам выявляли с помощью реакции нейтрализации. Гистологические исследования органов животных проведены по стандартной методике: фиксировали в 10% нейтральном формалине, обезвоживали проведением через спирты возрастающей концентрации, заливали в парафин.

Результаты и обсуждение. При коинфекции вирусом Синдбис и ВЗН культуры клеток Vero более высокий титр был установлен для первого патогена. У нелинейных белых мышей, зараженных одновременно двумя вирусами, антиген вируса Синдбис был обнаружен на протяжении 84 дней, ВЗН - 15 дней; специфические антитела были выявлены, начиная с 10-го дня после заражения, титр иммуноглобулинов к вирусу Синдбис был выше; клинические проявления у мышей выражались в виде артрита у 56% и парезе задних конечностей у 10%, выживаемость составила 85%; при гистологических исследованиях были обнаружены периваскулярный и перицеллюлярный отек головного мозга с очаговой нейтрофильно-лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрацией и гиалиновыми шарами (энцефалит), очаги лимфолейкоцитарной инфильтрации в сердце, ателектаз легких, гемосидероз и очаги некроза в печени и почках.

Заключение. Результаты, полученные в представленных экспериментах, свидетельствуют о конкурентном подавлении ВЗН вирусом Синдбис в большинстве случаев. Выявление особенностей взаимодействия различных арбовирусов и клинических аспектов коинфекции имеет существенное значение для регионов РФ, на территориях которых установлена их совместная циркуляция.

Ключевые слова:арбовирусы; коинфекция; лихорадка Западного Нила; лихорадка Синдбис

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку публикации.

Для цитирования: Молчанова Е.В., Снигур Г.Л., Герасимова А.Д., Лучинин Д.Н., Гусев Е.А. Сочетанная инфекция вирусом Синдбис и вирусом Западного Нила в эксперименте // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 77-84. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-77-84

Арбовирусы представляют серьезную угрозу для здоровья человека и животных во всем мире [1]. На территории Волгоградской области, помимо вирусов Западного Нила (ВЗН) и Крымской геморрагической лихорадки (КГЛ), циркулируют и другие арбовирусы, на что указывает обнаружение антител к этим вирусам в крови больных [2-4]. В результате мониторинговых исследований в 2018-2020 гг. в одних и тех же пулах комаров Culex pipiens были обнаружены антигены одновременно 2 вирусов: ВЗН и Синдбис [5, 6]. Таким образом, не исключена возможность одновременного инфицирования людей и ВЗН, и вирусом Синдбис.

Оценка последствий коинфицирования требует понимания, приводит ли заражение двумя или более вирусами к увеличению тяжести заболевания. Лихорадка Западного Нила (ЛЗН) и лихорадка Синдбис характеризуются схожей симптоматикой, которая включает повышение температуры тела, головную боль и сыпь. Некоторые симптомы, такие как воспаление и отек суставов, более характерны для инфекции Синдбис, а конъюнктивит и неврологические нарушения - для ЛЗН [7-9]. Однако неизвестно, какие клинические проявления и исходы заболевания наблюдаются при сочетании этих инфекций.

Цель - изучение сочетанной инфекции вирусом Синдбис и ВЗН в эксперименте.

Материал и методы

Штаммы. В работе использовали штаммы ВЗН - WNV_Volg601/18 (выделенный из комаров Culex modestus Fic., отловленных на территории Волгоградской области; депонирован в государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора под номером V-959; полногеномная последовательность в GenBank: MN619800) и вируса Синдбис - SINV_Volg673/19 (выделенный из комаров Culex pipiens L., отловленных на территории Волгоградской области, депонирован в государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора под номером V-1114) [6].

Определение концентрации вирусного изолята. Концентрацию вирусного изолята определяли методом бляшкообразования [количество бляшкообразующих единиц на 1 мл (БОЕ/мл)] с применением линии клеток Vero. Для формирования монослоя клетки Vero выращивали в среде DMEM ("БиолоТ") с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (Sigma-Aldrich), 1% L-глутамина (Gibco) и 1% антибиотика/антимикотика (Sigma-Aldrich) при 37 °С, 5,5% СО2 и 70% влажности.

Моделирование лихорадок у белых мышей. Все манипуляции с животными выполняли в соответствии с международными правилами и нормами (Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета ЕС по охране животных, используемых в научных целях).

Для моделирования лихорадок использовали самцов лабораторных нелинейных белых мышей (возраст 21 день), которых содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе со свободным доступом к воде и корму. Животных распределили на 3 группы по 100 особей и заражали подкожно в объеме 100 мкл в соответствующих для штаммов LD50: 1-я группа - WNV_Volg601/ 18 1×104 БОЕ, 2-я группа - SINV_Volg673/19 1×106 БОЕ, 3-я группа - WNV_Volg601/18 + SINV_Volg673/19 - в аналогичных концентрациях. В течение 90 дней наблюдали динамику клинической картины, учитывали гибель животных по группам.

Определение антигена вирусов в материале органов животных. От одного больного животного из каждой группы на 3, 6, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 и 84-й дни после заражения брали кровь методом декапитации для дальнейшего анализа уровня антител и антигенов. После этого животное вскрывали, промывали грудную и брюшную полости стерильным изотоническим раствором для удаления крови, изымали печень, легкое, почки, миокард, а также головной мозг, мышцы бедра, суставы (коленные/голеностопные, в случае их воспаления) для анализа антигенов и проведения гистологии. От каждого органа брали небольшой кусочек размером со спичечную головку, готовили суспензию, к которой добавляли 0,9% раствор хлорида натрия из расчета 0,2 мл на 1 г биологического материала. Пробы образцов инактивировали мертиолятом натрия до конечной концентрации 0,01% с прогреванием при 56 °С в течение 30 мин. В дальнейшем исследовали супернатант с помощью тест-систем "БиоСкрин-ВЗН" AG и "БиоСкрин-Синдбис" AG (ЗАО БТК "Биосервис", Россия), согласно прилагаемым инструкциям.

Учет результатов осуществляли по оптической плотности (ОП) с помощью микропланшетного фотометра MultiskanFC при длине волны 450 нм и программного обеспечения для персонального компьютера Skan It Software (Thermo Scientific, США), ридера Infinite F50 (Tecan Austria GmbH, Австрия). Исследуемый образец считали положительным, если ОП соответствовала всем критериям, представленным в прилагаемых к тест-системам инструкциях.

Выявление антител к вирусам Западного Нила и Синдбис. Антитела к исследуемым вирусам выявляли с помощью реакции нейтрализации. Источником вируса служила надосадочная жидкость культуральной суспензии зараженных клеток Vero. Сыворотки крови, полученные от одного животного из каждой группы на 3, 6, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 и 84-й дни после заражения, были предварительно инактивированы добавлением мертиолята натрия в конечной концентрации 0,01%, освобождены от термолабильных неспецифических ингибиторов путем прогревания (56 °С, 30 мин) и приготовлены следующие разведения: 1 : 10, 1 : 20, 1 : 30, 1 : 40, 1 : 50, 1 : 60, 1 : 70, 1 : 80. Общее число исследованных сывороток крови по каждой группе в 1 серии экспериментов - 14, в 3 сериях экспериментов по каждой группе - 42.

Серийные разведения сывороток крови добавляли к равным объемам вируса (40 БОЕ/0,4 мл) и инкубировали в течение 60 мин при 37 °C. Смесями "вирус-сыворотка крови" по 0,4 мл каждой заражали монослой культуры клеток Vero в 6-луночных планшетах и инкубировали в течение 60 мин при 37 °C. Затем монослои покрывали агаром, как описано для анализа бляшек. Окончательный подсчет бляшек проводили через 4-5 дней. За титр принимали максимальное разведение сыворотки крови, подавляющее 50% бляшек. Титры антител рассчитывали по методу Рида и Менча [10].

Гистологическое исследование органов. Фрагменты тканей головного мозга и внутренних органов мышей (головной мозг, печень, легкое, почки, миокард, мышцы бедра, суставы коленные/голеностопные) исследовали по стандартной методике: фиксировали в 10% нейтральном формалине, обезвоживали проведением через спирты возрастающей концентрации и заливали в парафин. Парафиновые срезы после депарафинизации окрашивали гематоксилином и эозином. Микроскопическое исследование проводили с помощью микроскопа "Axio imager A2" (Carl Zeiss, Германия), рабочее увеличение микроскопа: ×100 (окуляр ×10, объектив ×10), ×200 (окуляр ×10, объектив ×20), ×400 (окуляр ×10, объектив ×40) и ×1000 (окуляр ×10, объектив ×100, масляная иммерсия).

Статистический анализ. Эксперименты проводили в троекратной повторности. Статистическую обработку данных осуществляли в программе Microsoft Excel 2010. Вычисляли средние арифметические значения, ошибку средней. Использовали параметрические и непараметрические критерии. Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Сочетанное заражение клеточной линии Vero вирусом Синдбис и вирусом Западного Нила. Культура клеточной линии Vero была заражена вирусом Синдбис и ВЗН по отдельности и при их сочетании. Оба патогена вызывали цитопатическое действие. Состояние монослоя клеток фотографировали при 200-кратном увеличении (рис. 1).

Рис. 1. Монослой культуры клеток Vero в контроле и через 48 ч после заражения вирусом Западного Нила (ВЗН; WNV_Volg601/18) и вирусом Синдбис (SINV_Volg673/19), увеличение ×200 (цитопатический эффект проявлялся в виде разрежения монослоя клеток из-за их апоптоза, стрелками показаны множественные апоптотические тельца)

А - контроль, культура клеток Vero; Б - культура клеток с ВЗН; В - культура клеток с вирусом Синдбис; Г - культура клеток с ВЗН и Синдбис.

Наиболее высокий титр вирусных частиц наблюдали для вируса Синдбис, 109 БОЕ/мл при заражении культуры клеток только этим патогеном и 107,8 БОЕ/мл при сочетанном заражении (погрешность ±0,005×104 БОЕ/мл при р≤0,05, в 3 параллелях). Максимальная концентрация ВЗН составляла 106,5 БОЕ/мл в случае монозаражения и 104 БОЕ/мл - при сочетанном инфицировании (погрешность ±0,003× 102 БОЕ/мл при р≤0,05, в 3 параллелях) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика изменения концентрации вируса Западного Нила (ВЗН) и вируса Синдбис при заражении культуры клеток Vero

А - вирус Синдбис; Б - ВЗН.

Отметим, что динамика репликации вируса Синдбис была одинаковой как в случае заражения клеток Vero только этим патогеном, так и совместно с ВЗН. Что касается ВЗН, то при монозаражении максимальный титр вируса был установлен через 48 ч, а при сочетанном - через 96 ч.

Клиническая картина заболевания при заражении вирусом Синдбис и вирусом Западного Нила нелинейных белых мышей. В результате моделирования лихорадок клинические симптомы заболевания начали проявляться у животных всех 3 групп (1-я - ВЗН, 2-я - вирус Синдбис, 3-я - сочетание этих вирусов) на 6-7-е сутки и заключались в снижении активности, лихорадочном состоянии, неухоженном мехе и сгорбленной позе. У лабораторных мышей, зараженных ВЗН, также наблюдали конъюнктивит (у 95% особей), жидкий стул (90%) и парезы задних конечностей (64%). У животных, инфицированных вирусом Синдбис, помимо общих симптомов, было отмечено постоянное чесание, что могло быть проявлением зуда (92%), и распухание голеностопных суставов (89%). В целом в 3-й группе мышей, зараженных одновременно 2 вирусами, клинические проявления были отмечены у меньшего количества животных (у 56% - артрит, из них у 10% - парез).

Острая фаза заболевания животных во всех группах длилась 2 нед. Начиная с 15-го дня после заражения гибель мышей не наблюдали. В 1-й группе выжили 24% особей, во 2-й - 67%, в 3-й - 85%.

Исходя из полученных результатов выяснилось, что для инфекции ВЗН характерна более тяжелая клиническая симптоматика.

Обнаружение антигенов вирусов в материале органов животных. В результате исследования животных, зараженных одновременно 2 вирусами, антиген ВЗН был обнаружен в крови (с 3-го по 5-й день), головном мозге, печени, легких и почках (с 3-го по 15-й день), антиген вируса Синдбис - в крови (с 3-го по 7-й день), печени, почках, миокарде (с 3-го по 15-й день), мышцах бедра и коленных/голеностопных суставах (с 3-го по 84-й день).

Таким образом, антиген вируса Синдбис выделялся более продолжительное время из клеток мышечной и суставных тканей, что может предполагать развитие хронической формы инфекции.

Выявление антител к вирусам Западного Нила и Синдбис в сыворотке крови животных. В результате анализа сывороток крови мышей специфические антитела были обнаружены, начиная с 10-го дня после заражения (рис. 3).

Следует отметить, что при монозаражении этими вирусами выявлен более высокий титр специфических антител, чем при сочетанном заражении. Наибольший их титр к ВЗН (1 : 60) был выявлен на 42-49-й день, к вирусу Синдбис (1 : 40) - на 28-42-й день. При этом график изменения титров антител к ВЗН в динамике имеет 1 пик, а к вирусу Синдбис - 3: на 35, 56-63 и 77-й дни, что может предполагать возможность развития персистирующей формы инфекции. У животных, зараженных 2 вирусами, титр антител к вирусу Синдбис превышал в 2 раза значения этого показателя к ВЗН (например, на 35-й день титр 1 : 30 против 1 : 15).

Рис. 3. Динамика титров антител к вирусам Западного Нила (ВЗН) и Синдбис в сыворотке крови нелинейных белых мышей

А - антитела к вирусу Синдбис; Б - антитела к вирусу ВЗН.

Патоморфологические изменения у мышей, павших от ЛЗН, заключались в увеличении крупных лимфатических узлов, расположенных вблизи места инъекции, "мраморном" рисунке печени с неровными краями, растянутом кишечнике и отеке головного мозга. На гистологических срезах головного мозга были обнаружены периваскулярный и перицеллюлярный отеки и дистрофические изменения нейронов, сердца - полнокровие сосудов, легких - очаговые некротические изменения ткани, лимфоидная инфильтрация, печени - полнокровие кровеносных сосудов, крупно- и среднекапельная жировая и гидропическая дистрофия центролобулярных отделов печеночных долек, почках - некроз эпителия проксимальных извитых канальцев.

Вскрытие павших от лихорадки Синдбис животных показало образование брюшных спаек, очаговую инфильтрацию в скелетной мускулатуре, отек суставных сумок и в отдельных случаях миокардит. Гистологическое исследование обнаружило признаки некроза в мышцах голени и во внутрисуставных связках. В сердце наблюдали полнокровие кровеносных сосудов, умеренную лимфоидную инфильтрацию мышечных волокон с единичными нейтрофилами, в печени - полнокровие центральных вен и синусоидальных пространств, гепатоциты находились в состоянии белковой и гидропической дистрофии, эпителий проксимальных извитых канальцев почек был также в состоянии выраженной белковой дистрофии, в головном мозге и легких сохранялось нормальное гистологическое строение.

У павших животных, зараженных и вирусом Синдбис, и ВЗН, были выявлены отек головного мозга и суставных сумок, полнокровие кровеносных сосудов сердца и печени, очаги некроза в скелетных мышцах, печени и почках. При гистологических исследованиях обнаружены периваскулярный и перицеллюлярный отеки головного мозга с очаговой нейтрофильно-лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрацией и гиалиновыми шарами (энцефалит). Кровеносные сосуды сердца были резко полнокровны, обнаружены очаги лимфоцитарной инфильтрации. Наблюдали ателектаз легких с выпотом в просвет альвеол, содержащим эозинофилы и эритроциты. В печени обнаруживали полнокровие центральных вен, гемосидероз и очаговые некрозы гепатоцитов, в почках - выраженный некроз эпителия проксимальных извитых канальцев.

В целом наиболее тяжелая клиническая симптоматика наблюдалась у большинства мышей, зараженных ВЗН, и у 15% животных, инфицированных и вирусом Синдбис, и ВЗН. При гистологическом исследовании в органах павших животных из этих групп были обнаружены наиболее выраженные патологические изменения.

Известно, что при сочетанной инфекции возможны различные варианты взаимодействия патогенов: синергизм, нейтрализм, антагонизм и аменсализм [11].

Результаты проведенного исследования демонстрируют, что при сочетанном заражении в культуре клеток Vero титр вируса Синдбис был выше титра ВЗН, а при заражении нелинейных белых мышей наблюдали клинические симптомы, в большей степени характерные для лихорадки Синдбис, что можно расценить как конкурентное вытеснение ВЗН (антагонизм). Это подтверждает и сниженная концентрация антител к ВЗН при сочетанной инфекции по сравнению с показателями при моноинфекции.

Кроме того, такой тип взаимодействия среди альфа- и флавивирусов был показан в ряде работ. Антагонизм описан при смешанных инфекциях вирусов Гета и Синдбис клеточных культур [12]. В исследовании E.J. Muturi и соавт. установлено, что клетки, зараженные вирусом Синдбис, были невосприимчивы к вирусу денге [13]. В работе A. Vazquez-Calvo и соавт. показано, что мыши, инфицированные вирусом Зика, были устойчивы к заражению ВЗН [14]. Явление, при котором один вирус мешает проникновению и репликации в клетки-мишени другого, обусловлено конкуренцией за взаимодействие с рецепторами, сайтами и факторами, обеспечивающими репликацию вируса [15].

Однако в представленном эксперименте только у 15% мышей, зараженных ВЗН и вирусом Синдбис, течение заболевания было тяжелым, скоротечным, сопровождалось артритом, энцефалитом и заканчивалось летально. Наличие клинических симптомов, характерных как для ЛЗН, так и для лихорадки Синдбис, а также обнаружение антигенов обоих вирусов в аутопсийном материале предполагают проникновение и репликацию этих двух вирусов в клетках макроорганизма, несмотря на их конкуренцию. В работе S. Amor и соавт. представлены аналогичные данные: при одновременном заражении мышей вирусами Семликского леса и Лангат повышалась смертность животных [16]. Патогенез этого явления пока неизвестен.

Заключение

Как правило, инфекционное заболевание связывают с заражением каким-либо одним патогеном, и клинические образцы направляют на исследование для выявления именно его. Сопутствующие агенты чаще всего не обнаруживают, несмотря на то что они могут влиять на исход болезни [17]. Кроме того, репликация различных вирусов в одной клетке создает возможность образования генетических рекомбинантов, способных уклоняться от определения диагностическими средствами и иммунного ответа [15]. В связи с вышеизложенным установление типа и молекулярных механизмов взаимодействия различных вирусов при сочетанных инфекциях является актуальным направлением в вирусологии.

К наиболее частым результатам коинфицирования относят конкурентное подавление репликации одного из вирусов. В данном примере моделирования сочетанной инфекции вирусом Синдбис и ВЗН по косвенным признакам было установлено конкурентное подавление репликации флавивируса. Предположительно это явление может быть обусловлено сравнительно более низкой скоростью репликации ВЗН, что косвенно было подтверждено выявлением его более низких титров. Однако 15% случаев тяжелого течения коинфицирования являются исключением, при котором оба вируса сосуществуют в клетках, о чем говорит обнаружение антигенов патогенов в различных органах коинфицированных животных.

Таким образом, выявление особенностей взаимодействия различных арбовирусов и клинических аспектов коинфекции у животных в эксперименте имеет определенное теоретическое значение. На территории РФ имеются регионы, где установлена совместная циркуляция вирусов ВЗН и Синдбис, что требует дальнейшего изучения, так как возможно сочетанное инфицирование человека этими вирусами.

ЛИТЕРАТУРА

1.Pfeffer M., Dobler G. Emergence of zoonotic arboviruses by animal trade and migration // Parasit. Vectors. 2010. Vol. 3, N 1. P. 35-49. DOI: https://doi.org/10.1186/1756-3305-3-35

2. Волынкина А.С., Малецкая О.В., Скударева О.Н., Тищенко И.В., Василенко Е.И., Лисицкая Я.В. и др. Анализ эпидемиологической ситуации по Крымской геморрагической лихорадке в Российской Федерации в 2020 г. и прогноз на 2021 г. // Проблемы особо опасных инфекций. 2021. № 1. С. 17-22. DOI: https://doi.org/10.21055/0370-1069-2021-1-17-22

3. Негоденко А.О., Молчанова Е.В., Прилепская Д.Р., Коновалов П.Ш., Павлюкова О.А., Скрынникова Е.А. и др. Анализ результатов мониторинга арбовирусных инфекций на территории Волгоградской области в 2019 г. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2021. Т. 20, № 1. С. 51-59. DOI: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2021-20-1-51-59

4. Путинцева Е.В., Удовиченко С.К., Бородай Н.В., Никитин Д.Н., Батурин А.А., Молчанова Е.В. и др. Особенности эпидемиологической ситуации по лихорадке Западного Нила в Российской Федерации в 2020 г. и прогноз ее развития в 2021 г. // Проблемы особо опасных инфекций. 2021. № 1. С. 63-72. DOI: https://doi.org/10.21055/0370-1069-2021-1-63-72

5. Молчанова Е.В., Лучинин Д.Н., Негоденко А.О., Прилепская Д.Р., Бородай Н.В., Коновалов П.Ш. и др. Мониторинговые исследования арбовирусных инфекций, передающихся комарами, на территории Волгоградской области // Здоровье населения и среда обитания. 2019. № 6 (315). С. 60-66.

6. Лучинин Д.Н., Негоденко А.О., Прилепская Д.Р., Молчанова Е.В., Бородай Н.В., Бондарева О.С. и др. Выделение изолятов вируса лихорадки Западного Нила из комаров рода Culex, отловленных в Волгоградской области в 2018 г. // Материалы V национального конгресса бактериологов. Ассоциация "Национальное научно-практическое общество бактериологов" : сборник. Москва, 2019. С. 53.

7. Галимзянов Х.М., Василькова В.В., Кантемирова Б.И., Акмаева Л.Р. Арбовирусные комариные инфекции // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 29-37.

8. Иоанниди Е.А., Божко В.Г., Смелянский В.П., Божко Е.Т. Клинико-эпидемиологические аспекты и вопросы лечения лихорадки Западного Нила // Лекарственный вестник. 2015. Т. 9, № 3 (59). С. 3-8.

9. Лукин Е.П. Лихорадка Синдбис // Медицинский академический журнал. 2009. Т. 9, № 3. С. 29-41.

10. Топчий М.К., Корнюшенко Н.П. Руководство к практическим занятиям по вирусологии. Киев, 1967.

11. Vogels C.B.F., RuEckert C., Cavany S.M., Perkins T.A., Ebel G.D., Grubaugh N.D. Arbovirus coinfection and co-transmission: a neglected public health concern? // PLoS Biol. 2019. Vol. 17, N 1. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. Pbio.3000130

12. Pogodina V.V., Medvedeva G.S. Interspecies interactions of arboviruses. III. Competition for virus envelope antigens in mixed Getah and Sindbis virus populations // Acta Virol. 1978. Vol. 22, N 4. P. 270-277. PMID: 29465.

13. Muturi E.J., Bara J. Sindbis virus interferes with dengue 4 virus replication and its potential transmission by Aedes albopictus // Parasit. Vectors. 2015. Vol. 30, N 8. P. 65-67. DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-015-0667-y

14. Vazquez-Calvo A., Blazquez A.B., Escribano-Romero E., Merino-Ramos T., Saiz J.C., Martin-Acebes M.A. et al. Zika virus infection confers protection against West Nile virus challenge in mice // Emerg. Microbes Infect. 2017. Vol. 6, N 9. P. 68-81. DOI: https://doi.org/10.1038/emi.2017.68

15. Kumar N., Sharma S., Barua S., Tripathi B.N., Rouse B.T. Virological and immunological outcomes of coinfections // Clin. Microbiol. Rev. 2018. Vol. 31, N 4. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00111-17

16. Amor S., Webb H.E. CNS pathogenesis following a dual viral infection with Semliki Forest (alphavirus) and Langat (flavivirus) // Br. J. Exp. Pathol. 1988. Vol. 69, N 2. P. 197-208.

17. Kumar N., Barua S., Riyesh T., Chaubey K.K., Rawat K.D., Khandelwal N. et al. Complexities in isolation and purification of multiple viruses from mixed viral infections: viral interference, persistence and exclusion // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 5. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156110

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
"Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..."

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..." в Воронеже, которая состоится с 23 по 24 июня Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков"; · НМИЦ...

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов Летний сезон Общество офтальмологов России открыло Всероссийской научно-практической конференцией с международным участием "Фёдоровские чтения"! Это одно из немногих российских...

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

На 2022 год запланирован новый этап в развитии отечественной ринологии - впервые в России будет проведен RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN . Это грандиозное мероприятие объединит два ключевых события мировой ринологической науки: 22-й Конгресс Международного...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»