Оценка клинических исходов СOVID-19 у пациентов, получавших ремдесивир в составе комплексной терапии в рутинной клинической практике

Резюме

Ремдесивир (GS-5734) - новый противовирусный препарат прямого действия в классе нуклеотидных аналогов, обладающий противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2 и способный ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу. Предварительные результаты рандомизированных клинических исследований эффективности ремдесивира III фазы противоречивы. Понимание факта ограниченного мирового опыта применения ремдесивира при СOVID-19 потребовало дальнейшего изучения его эффективности и безопасности в условиях реальной клинической практики.

Цель исследования - оценка эффективности и безопасности лекарственного препарата ремдесивир при лечении пациентов с COVID-19.

Материал и методы. В исследование включены 1422 пациента с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), которые получали ремдесивир в составе комплексной терапии в условиях стационара в медицинских организациях государственной системы здравоохранения г. Москвы.

Дополнительно проводили стандартную терапию, регламентированную Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава России актуальной версии.

Эффективность препарата оценивали на основании первичной и вторичных точек эффективности. Первичная переменная: 1) кумулятивная частота клинических исходов у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир в составе комплексной терапии; 2) медиана времени до наступления клинического улучшения по порядковой категориальной шкале Всемирной организации здравоохранения (под клиническим улучшением предполагается переход пациента более чем на 2 категории в сторону улучшения клинического состояния). Вторичные переменные: 1) медиана времени до достижения значения <2 баллов по шкале NEWS, сохраняющегося не менее 24 ч, либо выписка из стационара; 2) летальность от всех причин; 3) продолжительность лихорадки (>38 °C), дни; 4) продолжительность госпитализации, дни; 5) время до достижения элиминации возбудителя из верхних дыхательных путей (отсутствие РНК SARS-CoV-2), дни.

Оценка безопасности ремдесивира проводилась на основании регистрации нежелательных явлений методом спонтанных сообщений.

Результаты. Анализ клинических исходов лечения показал, что выздоровели 1195 (84,1%) пациентов, летальный исход по всем причинам наступил у 227 (15,9%) пациентов. Медиана улучшения клинического состояния по порядковой категориальной шкале Всемирной организации здравоохранения составила 6 дней. Медиана времени до достижения значения <2 баллов по шкале NEWS, сохраняющегося не менее 24 ч, либо выписка из стационара составила 4 дня. Медиана продолжительности лихорадки составила 3 дня от начала введения ремдесивира. Медиана продолжительности госпитализации в стационаре пациентов, включенных в регистр, составила 9 дней. Нежелательные реакции, связанные с применением ремдесивира, были зафиксированы у 11 (0,7%) пациентов. Серьезных нежелательных реакций не зарегистрировано. В ходе госпитализации все нежелательные реакции были разрешены.

Заключение. Ретроспективный анализ данных 1422 пациентов с COVID-19, которые получали ремдесивир в составе комплексной терапии в медицинских организациях государственной системы здравоохранения г. Москвы в рутинной клинической практике, показал клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности ремдесивира (Ремдеформ®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг, производство АО "Фармасинтез", Россия). Полученные данные согласуются с ранее проведенными рандомизированными клиническими исследованиями ремдесивира и позволяют рекомендовать его дальнейшее использование у пациентов с COVID-19 в составе комплексной терапии.

Ключевые слова:СOVID-19; коронавирусная инфекция; SARS-CoV-2; ремдесивир

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Журавлева М.В., Кузнецова Е.В., Каменева Т.Р., Куликов А.Н., Ларюшкина Е.Д., Ромашов О.М., Андреев С.С., Ивжиц М.А., Зернова Е.В., Митрохин С.Д., Бикбаева Т.В., Филатова А.П., Крюков А.В., Хохлов А.А., Абусев И.Д. Оценка клинических исходов СOVID-19 у пациентов, получавших ремдесивир в составе комплексной терапии в рутинной клинической практике // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 38-48. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-38-48

Ремдесивир (Remdesivir, код разработки GS-5734) - новый противовирусный препарат прямого действия в классе нуклеотидных аналогов, способный ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата (GS-443902). Нуклеозидтрифосфат действует как аналог аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с естественным субстратом АТФ для избирательного ингибирования вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Таким образом, ремдесивир имеет широкий спектр противовирусной активности в отношении ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирусы Эбола, Марбурга, респираторно-синцитиальный, Джунина, лихорадки Ласса, вирус Нипах, Хендра и коронавирусы (включая вирусы MERS и SARS) [1-3]. Понимание механизма действия ремдесивира в отношении РНК-вирусов послужило предпосылкой для начала использования ремдесивира при COVID-19. В 2020 г. в условиях пандемии COVID-19 в США компания-производитель начала выдавать данный препарат отдельным пациентам с тяжелым течением заболевания вне клинических исследований в рамках "сострадательной программы" [4, 5]. 1 мая 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение для экстренного использования ремдесивира в клинической практике для лечения пациентов с COVID-19 [4]. В дальнейшем были проведены многочисленные клинические исследования, подтвердившие эффективность и безопасность ремдесивира.

По результатам анализа реестра клинических исследований на сайте ClinicalTrials.gov от 23.01.2021, зарегистрировано 120 исследований с применением ремдесивира. Так, в одном из первых, двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (NCT04257656), проведенном у больных с тяжелой формой COVID-19 (n=236), пациенты были случайным образом распределены в соотношении 2 : 1 [6]. В 1-й группе применяли ремдесивир внутривенно (200 мг в 1-й день, а затем 100 мг во 2-10-й дни в виде однократных ежедневных инфузий), во 2-й группе - тот же объем инфузий плацебо в течение 10 дней. Y. Wang и соавт. не обнаружили существенной разницы во времени наступления клинического улучшения (к 28-му дню от начала заболевания): медиана составила 21,0 дня в группе ремдесивира против 23 дней в группе плацебо [95% доверительный интервал (ДИ) 0,87-1,75 в пользу ремдесивира].

Клиническое улучшение определялось как улучшение на 2 балла по 6-балльной шкале. Кроме того, не было выявлено существенной разницы в показателях смертности к 28-му дню болезни между группами, получавшими ремдесивир и плацебо (14% смертности в группе ремдесивира и 13% в группе плацебо; Δ1,1%, 95% ДИ от -8,1 до 10,3%). Никакой разницы в вирусной нагрузке между группами также не выявлено. Различий в результатах не наблюдалось и в зависимости от сроков начала терапии ремдесивиром: раннее (в течение 10 дней от начала заболевания) или позднее (после 10 дней от начала заболевания). Следует отметить, что после набора 236 пациентов данное исследование было прекращено из-за отсутствия подходящих по критериям включения пациентов в Ухане (Китай) [6].

5 ноября 2020 г. были опубликованы результаты Адаптивного исследования лечения COVID-19 (ACTT), проводившегося Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) [7]. Это исследование было проведено в 68 клинических центрах (47 центров в США и 21 - в Европе и Азии). Всего рандомизацию прошли 1062 пациента. Участники исследования получали либо ремдесивир (n=541) по схеме: 200 мг в 1-й день, далее 9 дней по 100 мг/сут внутривенно капельно ежедневно; либо пациенты получали плацебо (n=521) в течение 10 дней. У тех пациентов, кто получал ремдесивир, медиана времени выздоровления составляла 10 дней (95% ДИ 9-12) по сравнению с 15 днями (95% ДИ 13-18) у тех, кто получал плацебо (коэффициент скорости выздоровления 1,29; 95% ДИ 1,12-1,49).

В анализе с использованием модели пропорциональных шансов с порядковой шкалой из 8 категорий было обнаружено, что у пациентов, получавших ремдесивир, вероятность клинического улучшения на 15-й день была выше, чем у пациентов, получавших плацебо [отношение шансов (ОШ) 1,5; 95% ДИ 1,2-1,9]. Риск смертности по методу оценки Каплана-Мейера составил 6,7% в группе ремдесивира и 11,9% в группе плацебо к 15-му дню; 11,4% в группе ремдесивира и 15,2% в группе плацебо к 29-му дню [относительный риск (OР) 0,73; 95% ДИ 0,52-1,03]. Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 131 (24,6%) из 532 пациентов, получавших ремдесивир, и у 163 (31,6%) из 516 пациентов, получавших плацебо [7].

В исследовании Effect of Remdesivir vs Standard Care (NCT04292730) участвовали 584 пациента [8]. Они были рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 в 3 группы - 5-дневного (n=199), 10-дневного (n=197), а также стандартного лечения (n=200). Средняя продолжительность лечения составила 5 дней для пациентов группы 5-дневного лечения и 6 дней для пациентов группы 10-дневного лечения. На 11-й день у пациентов группы 5-дневного лечения отмечены статистически значимо более высокие шансы на улучшение клинического статуса, чем у пациентов, получавших стандартную помощь (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,09-2,48; p=0,02). На 11-й день распределение клинического статуса пациентов между группами 10-дневного приема ремдесивира и стандартного лечения достоверно не различалось (р=0,18 по критерию суммы рангов Вилкоксона). К 28-му дню умерли 9 пациентов: 2 (1%) в группе 5-дневного приема ремдесивира, 3 (2%) в группе 10-дневного ремдесивира и 4 (2%) в группе стандартного лечения. Частота нежелательных реакций: тошнота (10 против 3%), гипокалиемия (6 против 2%) и головная боль (5 против 3%); перечисленные симптомы чаще встречались у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение. Таким образом, были сделаны выводы о том, что через 11 дней после начала лечения у пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, рандомизированных на 10-дневный курс лечения ремдесивиром, не было статистически значимых различий в клиническом статусе по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию. Пациенты, рандомизированные на 5-дневный курс лечения ремдесивиром, имели статистически значимое различие в клиническом статусе по сравнению со стандартным лечением, но это различие не имело определенного клинического значения в отношении показателей выживаемости [8].

20 ноября 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выпустила условную рекомендацию, в которой не рекомендуется применять ремдесивир у госпитализированных пациентов с COVID-19 независимо от тяжести заболевания, так как в настоящее время нет доказательств, что этот препарат улучшает показатели выживаемости и другие результаты лечения таких пациентов [9]. Данная рекомендация была основана на результатах масштабного исследования Solidarity, в ходе которого 2743 пациента получали ремдесивир. Была продемонстрирована незначительная или нулевая эффективность с точки зрения профилактики смертности от COVID-19 или сокращения продолжительности госпитализации пациентов, смерть наступила у 301 из 2743 пациентов, получавших ремдесивир, и у 303 из 2708 группы контроля (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,81-1,11; р=0,50) [9].

4 марта 2021 г. были опубликованы результаты крупного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ACTT-2, в котором оценивали барицитиниб в сочетании с ремдесивиром у госпитализированных взрослых с COVID-19 [10]. Все пациенты получали ремдесивир (≤10 дней) и либо барицитиниб (≤14 дней), либо плацебо (контроль). Главным показателем, который оценивался в исследовании, было время до выздоровления. Ключевой вторичный исход - клиническое состояние на 15-й день. В общей сложности 1033 пациента прошли рандомизацию (515 были назначены для комбинированного лечения и 518 для контроля). У пациентов, получавших барицитиниб, медиана времени до выздоровления составляла 7 дней (95% ДИ 6-8), по сравнению с 8 днями (95% ДИ 7-9) в группе контроля (коэффициент скорости выздоровления 1,16; 95% ДИ 1,0-1,32; р=0,03). В группе пациентов, получавших комбинированное лечение, шансы улучшения клинического состояния на 15-й день были на 30% выше (коэффициент шансов 1,3; 95% ДИ 1,0-1,6).

У пациентов, получавших кислород с высоким потоком или неинвазивную вентиляцию легких при поступлении, время до выздоровления составило 10 дней при комбинированном лечении и 18 дней в контрольной группе (коэффициент скорости выздоровления 1,51; 95% ДИ 1,10-2,08). Летальность к 28-му дню от начала заболевания составила 5,1% в комбинированной группе и 7,8% в контрольной группе (коэффициент риска смерти 0,65; 95% ДИ 0,39-1,09). Серьезные побочные эффекты были менее частыми у пациентов в группе комбинированного лечения, чем у пациентов контрольной группы (16,0 против 21,0%; разница -5,0 процентных пункта; 95% ДИ от -9,8 до -0,3; р=0,03). Риск новых инфекций также был ниже в группе пациентов, получавших комбинированное лечение: 5,9 против 11,2% (разница составила -5,3 процентных пункта; 95% ДИ от -8,7 до -1,9; р=0,003). Были сделаны следующие выводы: комбинированная терапия барицитинибом и ремдесивиром превосходила терапию только ремдесивиром в отношении сокращения времени восстановления и сроков улучшения клинического статуса у пациентов с COVID-19, особенно среди тех пациентов, кто получал кислород с высоким потоком или неинвазивную вентиляцию легких. На фоне комбинированной терапии у пациентов также отмечалось меньшее число серьезных побочных эффектов [10].

22.12.2021 были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PINETREE (NCT 04501952) [11]. В исследовании приняли участие амбулаторные пациенты с COVID-19, у которых симптомы появились в течение предшествующих 7 дней и имелся по крайней мере 1 фактор риска прогрессирования заболевания (возраст ≥60 лет, ожирение или некоторые сопутствующие заболевания). Пациенты были рандомизированы для внутривенного введения ремдесивира (200 мг в 1-й день и 100 мг во 2-й и 3-й дни) или плацебо. Первичной конечной точкой оценки эффективности была частота госпитализаций, связанной с COVID-19, или смерти от любой причины к 28-му дню от начала болезни. Основная конечная точка оценки безопасности - частота возникновения любого неблагоприятного события. Вторичной конечной точкой было общее число медицинских посещений, связанных с COVID-19 на 28-й день от начала заболевания.

В анализ были включены в общей сложности 562 пациента, которые прошли рандомизацию и получили по крайней мере 1 дозу ремдесивира или плацебо: 279 пациентов в группе ремдесивира и 283 в группе плацебо. Средний возраст пациентов составил 50 лет. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (61,6%), ожирение (55,2%) и артериальная гипертензия (47,7%). Госпитализация или смерть от любой причины, связанные с COVID-19, произошли у 2 (0,7%) пациентов в группе ремдесивира и у 15 (5,3%) в группе плацебо (ОР 0,13; 95% ДИ 0,03-0,59; р=0,008). В общей сложности у 4 (1,6%) из 246 пациентов в группе ремдесивира и у 21 (8,3%) из 252 в группе плацебо отмечены дополнительные медицинские посещения, связанные с COVID-19, к 28-му дню от начала болезни (ОР 0,19; 95% ДИ 0,07-0,56). К 28-му дню ни один пациент не умер. Нежелательные явления возникли у 42,3% пациентов в группе ремдесивира и у 46,3% пациентов в группе плацебо. Среди негоспитализированных пациентов, у которых был высокий риск прогрессирования COVID-19, 3-дневный курс ремдесивира имел благоприятный профиль безопасности и привел к снижению риска госпитализации или смерти на 87% по сравнению с плацебо [11].

Таким образом, результаты нескольких рандомизированных клинических исследований ремдесивира демонстрируют, что пациенты, получавшие ремдесивир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имели клиническое улучшение, включая снижение риска прогрессирования заболевания и уменьшение потребности в кислороде. В клинических исследованиях не получено убедительных данных влияния препарата на частоту неблагоприятных исходов заболевания (включая смерть) при COVID-19 [12]. Несмотря на рекомендацию ВОЗ не применять ремдесивир у госпитализированных пациентов с COVID-19, данный препарат входит в протоколы лечения COVID-19 в различных странах (в том числе в США и Великобритании) [13].

На территории РФ ремдесивир (Ремдеформ®, код АТХ: не присвоен) был зарегистрирован 14 октября 2020 г. по особому регуляторному механизму, предполагающему применение лекарственных препаратов в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций в соответствии с постановлением Правительства РФ от 03.04.2020 № 441 [14]. Ремдесивир производится в форме лиофилизата для приготовления концентрата раствора для инфузий. Согласно инструкции по медицинскому применению, рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет в 1-й день 200 мг ремдесивира, затем 100 мг ремдесивира однократно. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии. Общая продолжительность лечения составляет не более 10 дней. Оптимальная продолжительность лечения ремдесивиром не установлена. В соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению показанием для назначения Ремдеформа является лечение новой коронавирусной инфекции (СOVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии. Использование данного лекарственного препарата разрешено только в условиях оказания стационарной медицинской помощи [14]. Начиная с 9-й версии Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава России от 26.20.2020 ремдесивир был рекомендован к использованию в качестве этиотропной терапии COVID-19 [15].

Однако понимание факта ограниченного мирового опыта применения ремдесивира при СOVID-19 требовало дальнейшего изучения его эффективности и безопасности, в том числе в условиях реальной клинической практики. Ведь результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) не всегда применимы для общей популяции пациентов [16]. По определению FDA, данные реальной клинической практики - это информация о состоянии здоровья пациентов и/или об оказании медицинской помощи, полученная вне рамок предрегистрационных РКИ. В настоящее время мировая позиция в отношении RWD/RWE (Real-World Data, данные клинической практики; RWE-Real-world evidence, доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики) остается несогласованной. Большинство агентств по оценке технологий здравоохранения (Health Technology Assessment) используют данные реальной клинической практики только для оценки безопасности лекарственного препарата (ЛП) (частота развития нежелательных реакций). В то же время Международное общество фармакоэкономики (International Society for Pharmacoeconomics, ISPOR) рекомендует использовать эти подходы и в отношении эффективности, так как считает значимыми и важными [16]. В настоящее время создание регистров пациентов, которые получают тот или иной ЛП, является важным инструментом для его характеристики в реальной клинической практике. Регистры могут служить как программой по сбору и накоплению существующей информации, так и для регистрации новых данных. Изучение эффективности ЛП с помощью регистров не противоречит, а дополняет РКИ, поскольку РКИ дают информацию для внедрения ЛП в клиническую практику, а регистр пытается отследить реальную эффективность, безопасность, выявить дополнительные свойства ЛП, которые не могли быть изучены в рамках РКИ [16].

На территории РФ ремдесивир в рутинной клинической практике начал применяться с декабря 2020 г. С учетом ограниченного количества данных по эффективности и безопасности ремдесивира распоряжением ДЗМ от 25.12.2020 № 3408-р организационно-методическому отделу по клинической фармакологии ГБУ "НИИОЗММ ДЗМ" было поручено провести наблюдательную программу по оценке эффективности и безопасности применения ремдесивира в широкой клинической практике для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 при оказании стационарной медицинской помощи в медицинских организациях ДЗМ.

Сотрудниками организационно-методического отдела по клинической фармакологии ГБУ "НИИОЗММ ДЗМ" был разработан регистр, куда вносили сведения о получающих ремдесивир в составе комплексной терапии пациентах с COVID-19 в стационарных условиях. В программе приняли участие 8 медицинских организаций ДЗМ, оказывающих стационарную помощь пациентам с COVID-19. Во всех 8 медицинских организациях государственной системы здравоохранения г. Москвы были определены сотрудники, ответственные за сбор информации использования ремдесивира. Данная наблюдательная (регистровая) научно-исследовательская программа была одобрена Московским городским этическим комитетом.

Цель исследования - оценка эффективности и безопасности лекарственного препарата ремдесивир при лечении пациентов с COVID-19.

Материал и методы

В исследование включены 1422 пациента с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), которые получали ремдесивир в составе комплексной терапии в условиях стационара в медицинских организациях государственной системы здравоохранения г. Москвы и внесены в регистр.

Критерии включения в регистр: пациенты с СOVID-19, которым был назначен ремдесивир в рутинной клинической практике в медицинских организациях г. Москвы. Данные пациентов ретроспективно вносили в регистр из медицинских карт стационарного больного. Ремдесивир (Ремдеформ®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг, производство АО "Фармасинтез", Россия) назначали в 1-й день однократно 200 мг внутривенно капельно в течение 30-120 мин, во 2-5-й дни - однократно 100 мг/сут внутривенно капельно. Курс лечения - до 10 дней.

Оценку тяжести состояния пациента в динамике проводили комплексно, с помощью шкал NEWS (National Early Warning Score) и порядковой шкалы ВОЗ: 0 - нет клинического проявления или лабораторного подтверждения инфекции; 1 - нет ограничений повседневной деятельности; 2 - ограничения повседневной деятельности; 3 - госпитализирован, без кислородной поддержки; 4 - кислородная поддержка: маска или назальная канюля; 5 - кислородная поддержка: неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) или высокопоточный кислород; 6 - кислородная поддержка: интубация и механическая вентиляция (ИВЛ); 7 - кислородная поддержка: ИВЛ и дополнительная поддержка органов и систем (вазопрессоры, экстракорпоральная мембранная оксигенация); 8 - смерть.

Регистр включал следующие параметры:

· демографические характеристики пациента (возраст, пол);

· антропометрические характеристики пациента (рост, масса тела);

· даты поступления и выписки из стационара;

· день заболевания, на который пациент был госпитализирован;

· тяжесть течения COVID-19 и ее динамика;

· наличие коморбидной патологии (сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность);

· суммарный балл оценки клинического состояния по шкале NEWS и его динамика;

· категория по шкале ВОЗ и ее динамика;

· тяжесть поражения, по данным компьютерной томографии (КТ), органов грудной клетки при поступлении в стационар;

· даты подтверждения положительного и отрицательного результата полимеразной цепной реакции (ПЦР) SARS-Cov-2;

· количество дней введения ремдесивира;

· динамика уровней С-реактивного белка (СРБ), ферритина;

· клинический исход;

· наличие серьезной неблагоприятной побочной реакции;

· наличие непредвиденной побочной реакции;

· наличие других неблагоприятных побочных реакций;

· проведение другой противовирусной терапии (кроме ремдесивира);

· проведение патогенетической (противовоспалительной) терапии;

· проведение антибактериальной терапии.

Все пациенты, включенные в регистр, получали необходимый объем медицинской помощи, согласно Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава России актуальной версии. Никаких дополнительных процедур вне рамок данных рекомендаций не проводили.

Эффективность терапии оценивали на основании первичной и вторичных точек эффективности.

А) Первичная переменная:

1) кумулятивная частота клинических исходов у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир в составе комплексной терапии;

2) медиана времени до наступления клинического улучшения по порядковой категориальной шкале ВОЗ (под клиническим улучшением предполагается переход пациента более чем на 2 категории в сторону улучшения клинического состояния).

Б) Вторичные переменные:

1) медиана времени до достижения значения <2 баллов по шкале NEWS, сохраняющегося не менее 24 ч, либо выписка из стационара;

2) летальность от всех причин;

3) продолжительность лихорадки (>38 °C), дни;

4) продолжительность госпитализации, дни;

5) время до достижения элиминации возбудителя из верхних дыхательных путей (отсутствие РНК SARS-CoV-2), дни.

Мониторинг безопасности и отчетность о нежелательных явлениях, включая нежелательные реакции, не упомянутые в инструкции по медицинскому применению ЛП, проводились в соответствии с локальными требованиями к фармаконадзору, применяемыми в стандартной медицинской практике в Москве (приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 "Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора", приказ ДЗМ 01.12.2017 № 836 "Об организации деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов").

Статистический анализ данных выполнен с использованием программы Statistica 13.0 (SPSS Inc., США). Использовали модуль описательной статистики: средние арифметические показатели, стандартные отклонения, медиана (Q25; Q75), модуль непараметрического статистического анализа с использованием критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Всего в регистр были внесены данные из историй болезни 1422 пациентов с диагнозом COVID-19, госпитализированных в 8 медицинских организаций ДЗМ, оказывавших стационарную помощь пациентам с COVID-19. Женщины составили 54,1% (n=769), мужчины - 45,9% (n=653). Большинство пациентов (1156) были в возрастной группе от 41 до 80 лет (81,3%). Возрастная структура заболевших приведена на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту (n=1422)

Медиана дня заболевания, на который была проведена госпитализация пациента с COVID-19 в стационар, составила 5 дней (95% ДИ 3-8).

Распределение пациентов по степени тяжести течения COVID-19 при поступлении в стационар: 71 (5%) пациент был с легким течением болезни, 1035 (72,8%) пациентов - со среднетяжелым, 293 (20,7%) и 23 (1,6%) были тяжелыми и крайне тяжелыми соответственно.

У 1079 (75,9%) пациентов тяжесть состояния при поступлении в стационар по шкале NEWS оценена на 1-4 балла, у 342 (24,1%) - на 5 баллов и более.

По порядковой шкале ВОЗ оценки тяжести состояния пациентов при поступлении выявлено, что 625 (44%) пациентов не нуждались в кислородной поддержке, 696 (49%) нуждались в кислородной поддержке, 85 (6%) потребовалась НИВЛ или высокопоточный кислород, а 16 (1%) - ИВЛ.

У 1347 (94,7%) пациентов, поступивших в стационар, поражение легких диагностировано методом КТ органов грудной клетки. По объему поражения легких пациенты распределились следующим образом: КТ-1 у 508 (35,7%) пациентов, КТ-2 - у 546 (38,4%); КТ-3 - у 225 (15,8%); КТ-4 - у 68 (4,8%) пациентов.

Большинство пациентов, включенных в Регистр, имели коморбидную патологию. Чаще всего в структуре коморбидности встречалась артериальная гипертензия - у 631 (60%) пациентов, ожирение выявлено у 294 (28%) пациентов, сахарный диабет - у 220 (21%), хроническая сердечная недостаточность - у 179 (17%), хроническая болезнь почек - у 200 (19%), хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма - у 42 (4%) и 41 (3%) пациентов соответственно.

Ремдесивир в качестве этиотропной терапии применяли как монотерапию у 1151 (81%) пациентов, так и последовательно в комбинации с другими противовирусными препаратами у 270 (19%) пациентов. На рис. 2 представлены применявшиеся противовирусные препараты.

Рис. 2. Противовирусные препараты, использованные при лечении COVID-19 (n=270)

Противовоспалительную упреждающую терапию проводили большинству пациентов: 1308 (92%). При этом 536 (41%) пациентам потребовалась комбинированная противовоспалительная терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и глюкокортикоидами, 498 (38%) пациентам была проведена противовоспалительная терапия ГИБП, 274 (21%) пациента получили терапию глюкокортикоидами. 579 (56%) пациентов получали 1 ГИБП, 331 (32%) - 2 ГИБП, 114 пациентов (11%) - 3 ГИБП. Распределение используемых ГИБП у пациентов, включенных в регистр, представлено на рис. 3.

Рис. 3. Генно-инженерные биологические препараты, использованные в лечении COVID-19 (n=1034)

Антибактериальную терапию применяли у 555 (39%) пациентов.

Анализ клинических исходов лечения показал, что 1195 (84,1%) пациентов выздоровели, летальный исход (по любым причинам) наступил у 227 (15,9%) пациентов.

Отдельно были проанализированы летальные исходы (n=227). Было выявлено, что при поступлении большинство пациентов - 120 (53%) были в тяжелом состоянии, 89 (39%) - в состоянии средней степени тяжести, 16 (7%) - в крайне тяжелом состоянии, у 2 (1%) пациентов отмечалась легкая степень тяжести течения инфекции COVID-19.

Медиана улучшения клинического состояния по порядковой категориальной шкале ВОЗ составила 6 дней (4; 9). Медиана времени до достижения значения <2 баллов по шкале NEWS, сохраняющегося не менее 24 ч, либо выписка из стационара составила 4 дня (3; 6).

Отрицательный результат ПЦР на РНК SARS-Cov-2 был достигнут у 1171 (98%) пациентов. В 27% случаев отрицательный результат ПЦР на РНК SARS-Cov-2 установлен в срок до 5 дней от дня госпитализации, 46% - от 5 до 9 дней, 19% - от 10 до 15 дней, 6% - свыше 15 дней. В 2% случаев отрицательный результат ПЦР при определении РНК SARS-Cov-2 не был достигнут.

Медиана продолжительности лихорадки составила 3 дня (1; 6) от начала введения ремдесивира.

Уровень СРБ в динамике оценен у 1291 пациента. Медиана уровня СРБ перед первым введением ремдесивира составила 35 мг/л (13; 85). В динамике после курса ремдесивира в составе комплексной терапии отмечено достоверное снижение уровня СРБ (медиана уровня СРБ составила 7,3 мг/л (2; 20; р<0,01).

У 512 пациентов в динамике определен уровень ферритина. Медиана уровня ферритина перед первым введением ремдесивира составила 522 нг/мл (294; 855). В динамике после курса ремдесивира в составе комплексной терапии отмечено достоверное снижение уровня ферритина (медиана уровня ферритина составила 400,5 нг/мл (227; 785; р<0,01).

Медиана продолжительности госпитализации в стационаре пациентов - 9 дней (7; 13).

В инструкции по медицинскому применению ремдесивира не указано оптимальное количество дней введения ремдесивира, однако оно не должно превышать 10 дней. В оцениваемой выборке пациентов количество дней введения ремдесивира в среднем составило 5 (7; 13).

Оценка безопасности ремдесивира проведена на основании регистрации нежелательных реакций методом спонтанных сообщений. По данным ретроспективного анализа, нежелательные реакции, связанные с применением ремдесивира, были зафиксированы у 11 (0,7%) пациентов. Серьезных нежелательных реакций не зарегистрировано. Наиболее часто возникало повышение печеночных трансаминаз (7 пациентов), дважды встречались аллергические реакции в виде отека Квинке и дважды в виде токсикодермии. В ходе госпитализации все нежелательные реакции были разрешены.

Заключение

Ретроспективный анализ данных регистра 1422 пациентов с COVID-19, которые получали ремдесивир в составе комплексной терапии в медицинских организациях государственной системы здравоохранения г. Москвы в рутинной клинической практике, показал клиническую эффективность ремдесивира (выздоровление было достигнуто в 84,1% случаев; медиана времени до наступления клинического улучшения по порядковой категориальной шкале ВОЗ составила 6 дней; медиана времени до наступления клинического улучшения по шкале NEWS - 4 дня; медиана продолжительности лихорадки - 3 дня от начала введения ремдесивира). Продемонстрирован благоприятный профиль безопасности ремдесивира (только у 0,7% пациентов отмечены нежелательные реакции). Таким образом, полученные данные согласуются с ранее проведенными рандомизированными клиническими исследованиями ремдесивира и позволяют рекомендовать его дальнейшее использование у пациентов с COVID-19 в составе комплексной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Lo M.K., Jordan R., Arvey A. et al. GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit filo-, pneumo-, and paramyxoviruses // Sci Rep 2017. Vol. 7. P. 43395. DOI: https://doi.org/10.1038/srep43395

2.Sheahan T.P., Sims A.C., Graham R.L. et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses // Sci Transl. Med. 2017. Vol. 9. P. eaal3653. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

3.Agostini M.L., Andres E.L., Sims A.C., Graham R.L. et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease // mBio. 2018. Vol. 9, N 2. P. e00221-18. DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

4.Summary on compassionate use remdesivir Gilead. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf (дата обращения: 05.05.2020)

5.Grein J., Ohmagari N., Shin D. et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020; published online April 10. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

6.Wang Y., Zhang D., Du G., Du R. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10236. P. 1569-1578. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

7.Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., Mehta A.K. et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - final report // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 19. P. 1813-1826. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764

8.Spinner C.D., Gottlieb R.L., Criner G.J., Arribas López J.R. et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: A randomized clinical trial // JAMA. 2020. Vol. 324, N 11. P. 1048-1057. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.16349

9.Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, N 6. P. 497-511. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa202318

10.Kalil A.C., Patterson T.F., Mehta A.K., Tomashek K.M. et al. Baricitinib plus Remdesivir for hospitalized adults with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. P. 795-807. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031994

11.Gottlieb R.L., Vaca C.E., Paredes R., Mera J. et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients // N. Engl. J. Med. 2022. Vol. 386. P. 305-315. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116846

12. Мирзаев К.Б., Цветов В.М. Научное обоснование применения ремдесивира у пациентов с COVID-19 // Фарматека. 2020. № 13. С. 17-20. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.13.17-20

13.The COVID-19 Treatment Guidelines Panel’s Statement on Therapies for High-Risk, Nonhospitalized Patients with Mild to Moderate COVID-19 // NIH: COVID-19 Trearment Gudelines. Last Update: January, 19, 2022.

14. Ремдеформ (ремдесивир). Инструкция по медицинскому применению препарата (ЛП-006505 от 14.10.2020).

15. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). 9-е изд. Москва, 2020. 235 c.

16. Гольдина Т.А., Колбин А.С., Белоусов Д.Ю., Боровская В.Г. Обзор исследований реальной клинической практики // Качественная клиническая практика. 2021. № 1. С. 56-63. DOI: https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-1-56-63

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
VI Научно-практическая конференция "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных"

Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в VI Научно-практической конференции "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных" ( https://mrrcconference.ru/ ), которая впервые состоится в Москве, в очном формате 08-09 сентября 2022 г. Адрес : г. Москва, ул...

XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология".

XI Национальный конгресс с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" - Реконструкция формы. Управление временем С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»