Клинико-иммунологические параллели у детей, больных COVID-19

Резюме

Проблема заболеваемости новой коронавирусной инфекцией в детском возрасте приобретает все большую актуальность. Вместе с тем возникают вопросы в отношении особенностей патогенеза COVID-19 у детей.

Цель исследования - изучение клинико-иммунологических особенностей COVID-19 у детей, госпитализированных с тяжелым течением заболевания.

Материал и методы. Обследованы 53 ребенка от 0 до 15 лет, госпитализированных с подозрением на новую коронавирусную инфекцию в Детскую клиническую больницу № 3 г. Новосибирска с октября по декабрь 2020 г. Определение специфических IgМ и IgG-антител к антигенам SARS-CoV-2 в сыворотке крови осуществляли с помощью иммуноферментного анализа. Рибонуклеиновую кислоту вируса SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки и ротоглотки определяли с помощью коммерческих наборов для диагностики методом полимеразной цепной реакции. Для сравнения относительных чисел использовали z-критерий. Уровень значимости был принят равным 5% (p=0,05).

Результаты и обсуждение. У всех обследованных детей, госпитализированных с подозрением на COVID-19, независимо от длительности течения заболевания определены специфические IgG-антитела к антигенам SARS-CoV-2, что является подтверждением более раннего по отношению к моменту обследования контакта с новым коронавирусом. В 63,6% случаев в сыворотке крови обнаружены специфические антитела IgM класса к SARS-CoV-2, в 6% случаев результат был сомнительным. У 30,3% пациентов IgM-антител в сыворотке крови не обнаружено. Полученные результаты определения IgG и IgM-антител к антигенам SARS-CoV-2 могут отражать атипичный характер сероконверсии при COVID-19. Выявлена крайне разнообразная клиническая симптоматика, включающая, помимо катарального синдрома и синдрома интоксикации, абдоминальный, менингеальный, суставной синдромы. У 24,3% детей выявлена полиморфная экзантема, которая может быть проявлением системного характера повреждения сосудистой стенки.

Заключение. При серологически подтвержденной SARS-CoV-2-этиологии инфекционного процесса у обследованных детей выявлена крайне разнообразная клиническая симптоматика, которая, по всей видимости, может быть связана с полиорганным поражением.

Ключевые слова:SARS-CoV-2; COVID-19; антитела; дети; иммунитет

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсут­ствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Обухова О.О., Рябиченко Т.И., Трунов А.Н., Воевода М.И.; сбор и обработка материала - Карпович Г., Куимова И.В., Скосырева Г.А., Горбенко О.М.; статистическая обработка - Обухова О.О., Рябиченко Т.И., Трунов А.Н.; написание текста - Обухова О.О., Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А.; редактирование - Воевода М.И.

Для цитирования: Обухова О.О., Карпович Г.С., Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А., Горбенко О.М., Трунов А.Н., Куимова И.В., Воевода М.И. Клинико-иммунологические параллели у детей, больных COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 25-31. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-25-31

Коронавирусы как возбудители сезонных респираторных инфекций у детей достаточно хорошо знакомы педиатрам с середины 1960-х гг. Инфекции, этиологическим фактором которых были коронавирусы, протекали как острые респираторные заболевания. При этом обычно течение заболевания было среднетяжелым, летальных исходов не наблюдали [1, 2]. Новая коронавирусная инфекция заставила изменить представления как о самом возбудителе, так и о заболевании, им вызываемом, - COVID-19 (COronaVIrus Disease-2019) [3]. Изначально считали, что COVID-19 - тяжелая болезнь взрослых. По данным Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний, среди всех выявленных случаев COVID-19 к февралю 2020 г. доля людей младше 19 лет с установленным диагнозом составляла 2,2% [4].

В настоящее время проблема заболеваемости COVID-19 среди детей приобретает все большую актуальность. В течение всего времени пандемии идет дискуссия о том, имеет место у детей меньшая частота заражений или заражения столь же частые, как и у взрослых, но у детей менее выражены клинические проявления. С самого начала пандемии утверждалось, что дети заражаются и иногда болеют новой коронавирусной инфекцией, но значительно реже и легче взрослых [5]. Существует предположение, что более низкая заболеваемость детей связана с более высокими уровнями циркулирующих ангиотензин-превращающих ферментов 2 (ACE2) или с иными особенностями рецепторного аппарата у них [4]. Высказывается мнение о возможности существования у детей неких особенностей врожденного иммунитета, которые исчезают в процессе онтогенеза [6, 7]. К другим возможным причинам относят состояние слизистой дыхательных путей у детей, в том числе отсутствие токсического повреждения сигаретным дымом и антропогенным загрязнением воздуха, меньшее количество хронических заболеваний, в отличие от взрослых. Кроме того, дети регулярно прививаются, в том числе живыми ослабленными вакцинами, что стимулирует адаптивный иммунитет [8]. В любом случае особенности течения COVID-19 у детей пока не имеют однозначного объяснения.

Что касается бессимптомного носительства SARS-CoV-2 детьми, а следовательно, и возможности распространения вируса в своем окружении, проведенные исследования указывают на то, что дети скорее заражаются в семьях [9-11]. В начале пандемии было выявлено, что передача вируса начинается за 1-2 дня до появления клинических симптомов. Известно, что продолжительность инкубационного периода как у детей, так и у взрослых составляет от 1 до 14 дней, но может удлиняться до 24 дней [12]. Считается, что обнаружить рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса в назофарингеальном содержимом у детей можно до 6-22 дней болезни и даже дольше, в фекалиях - от 5 до 28 дней и дольше [13-15]. Однако обнаружение вируса в биологическом материале, требующем определения, - это "носительство", или автоматически считается болезнью, сохраняет актуальность и поныне. На сегодняшний день большинство исследователей и врачей считают, что у детей в основном наблюдается бессимптомное или малосимптомное течение болезни, в отличие от взрослых. И в то же время показано, что COVID-19 у детей с клиническими проявлениями может протекать по-разному: в виде острой вирусной инфекции верхних дыхательных путей; пневмонии легкой степени; тяжелой пневмонии; критического состояния (включая синдром мультисистемного воспаления) [16-20].

Цель исследования - изучение клинико-иммунологических особенностей COVID-19 у детей, госпитализированных с тяжелым течением заболевания.

Материал и методы

Обследованы 53 ребенка в возрасте от 0 до 15 лет в состоянии средней и тяжелой степени тяжести с подозрением на COVID-19, госпитализированных в ГБУЗ НСО ДГКБ № 3 г. Новосибирска за октябрь-декабрь 2020 г. Проводили тестирование на выделение РНК SARS-CoV-2 в соответствии с Временными методическими рекомендациями "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" Минздрава России [21]. В качестве исследуемого материала использовали соскобы из носоглотки и ротоглотки. Вирус идентифицировали методом РТ-ПЦР с помощью "Набора реагентов для выявления РНК коронавирусов SARS-CoV-2 и подобных SARS-CoV методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (SARS-CoV-2/SARS-CoV)" (ООО НПО "ДНК-Технология", Россия).

У всех детей при госпитализации определяли наличие/отсутствие в сыворотке крови специфических IgM- и IgG-антител к SARS-CoV-2. Определение антител к SARS-CoV-2 классов IgМ и IgG в сыворотке крови осуществляли с помощью наборов реагентов "SARS-CoV-2-IgМ-ИФА-БЕСТ" и "SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ" (АО "Вектор-Бест", Россия) по инструкции производителя.

Критерии включения: развитие острого интоксикационного синдрома, лихорадки, повышение показателей острофазовых реакций, изменения результатов общеклинических анализов, анамнестические данные по контакту с коронавирусной инфекцией и обнаружение специфических IgM- и IgG-антител к SARS-CoV-2. Верификацию пневмонии осуществляли с учетом современных рентгенологических критериев при использовании специализированных методов лучевой терапии.

Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека", федеральным законом от 21.11.2011 № 323 ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации", а также с требованиями федерального закона от 27.07.2006 № 152-ФЗ "О персональных данных" (ред. от 21.07.2014; с изм. и доп., вступил в силу с 01.09.2015). У всех законных представителей пациентов (родителей) было получено добровольное информированное согласие на забор биологических жидкостей, а также использование данных исследования в научных целях.

Полученные цифровые данные были подвергнуты статистическому анализу и представлены в виде таблиц и рисунков. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием лицензионного пакета прикладных программ Statistica v.10.0 (StatSoft, США). Для сравнения относительных чисел использовали z-критерий. Уровень значимости был принят равным 5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

В эпидемиологическом анамнезе у 33,6% госпитализированных детей имеется указание на контакт с больным COVID-19 (у 27,5% - в семье, у 6,1% - в организованном коллективе). У 66,4% детей наличие контакта достоверно не подтверждено. Возраст обследованных детей колебался в пределах от 0 до 15 лет. При этом количество детей в разных возрастных группах отражено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение госпитализированных с подозрением на COVID-19 детей по возрастным группам, %

Наибольшее число госпитализированных детей (33,3%) было в возрастной группе от 8 до 10 лет, наименьшее (6,1%) - в группе от 2 до 3 лет (р=0,0012). Небольшая доля госпитализированных детей от 2 до 3 лет, возможно, была связана с тем, что их могли госпитализировать не только в инфекционный стационар, но и в отделения другого профиля (пульмонологические, хирургические и т.д.).

На рис. 2 представлены сроки с момента появления симптомов до госпитализации с учетом данных анамнеза болезни, собранных со слов родителей или участкового педиатра.

Рис. 2. Доля детей в группах в зависимости от дня госпитализации от начала болезни

Наибольшее число детей поступило на 2-й и 4-й дни заболевания - по 21,2%. В 3% случаев дети поступали на 21-й день болезни и позже, что может быть обусловлено другой этиологией болезни (респираторный вирус), волнообразным течением коронавирусной инфекции, длительным инкубационным периодом или персистенцией вируса SARS-CoV-2.

Все поступавшие в стационар дети имели выраженные симптомы болезни и их состояние оценивалось как тяжелое либо крайне тяжелое. Температура тела варьировала в широких пределах.

В 45,5% случаев температура тела у госпитализированных детей была выше 39 °С, у 15,2% детей - выше 40 °С. Субфебрильная температура тела зарегистрирована у 9% детей. В этой группе превалировали дети младшего возраста с выраженными симптомами интоксикации и диарейным синдромом, что и обусловило необходимость их госпитализации.

Родители пациентов младшей возрастной группы и дети более старшего возраста предъявляли жалобы, которые отражали поражение практически всех органов и систем (рис. 3).

Рис. 3. Основные жалобы детей при поступлении в стационар (доля от общего числа обследованных)

Необходимо отметить, что, как правило, 1 пациент имел комбинацию из нескольких симптомов. У госпитализированных детей с подозрением на COVID-19, помимо катарального синдрома и синдрома интоксикации, в значительной части случаев отмечались абдоминальный, менингеальный, а также суставной синдромы. В структуре основных клинических симптомов первые 3 ранговых места занимали повышение температуры тела (66,2%), слабость (45,5%) и боль в животе (33,3%). Близкой по частоте встречаемости была рвота (24,1%). Особо следует отметить, что практически у 1/4 (24,3%) обследованных детей имел место синдром экзантемы без четкой локализации с отсутствием или неярко выраженным зудом.

В подавляющем большинстве случаев экзантема носила распространенный пятнисто-папулезный характер. В единичных случаях отмечены геморрагические элементы сыпи. Дифференциальную диагностику проводили с заболеваниями, сопровождающимися синдромом экзантемы (корь, краснуха, энтеровирусная инфекция, псевдотуберкулез, менингококкемия) на основании оценки эпидемиологического анамнеза, клинических проявлений и специфических лабораторных тестов. Нельзя исключить, что повреждение сосудистой стенки носит системный характер с возможным развитием отсроченных патологических процессов с поражением различных органов и систем, которые клинически могут не проявляться в остром периоде заболевания.

РНК SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки была обнаружена у 45,5% детей. У 54,5% детей генетический материал коронавируса не выделен, что, однако, не исключает коронавирусной природы заболевания и не противоречит опубликованным данным [22, 23].

В группе госпитализированных и обследованных детей в 63,6% случаев в сыворотке крови обнаружены специфические антитела IgM класса к SARS-CoV-2, а в 6% случаев результат был сомнительным. При этом РНК SARS-CoV-2 в мазке обнаружены у 26,2%. У 30,3% пациентов IgM-антител в сыворотке крови не обнаружено, но у 19,3% из них выявлена РНК SARS-CoV-2. Отсутствие IgM-антител отмечали не только у детей, госпитализированных на 21-й день болезни и позже, но и у госпитализированных в более ранние сроки - до 9-го дня заболевания, что может быть обусловлено еще недостаточным уровнем антителопродукции.

Однако у всех обследованных детей (100%), независимо от дня поступления, в сыворотке крови обнаружены IgG-антитела к антигенам SARS-CoV-2, причем уровни коэффициента позитивности (КП) по IgG существенно превышали референсные значения (>1,1).

Согласно опубликованным данным, у большинства пациентов с COVID-19 антитела класса IgG выявляются через 2-3 нед после появления первых признаков болезни. В то же время в ряде исследований было установлено практически одновременное появление антител IgM и IgG. Учитывая вышеприведенные особенности формирования гуморального иммунного ответа при COVID-19, а также атипичный характер сероконверсии с возможностью длительного сохранения антител класса IgM [24, 25], трудно объяснить полученные в проведенном исследовании результаты.

Учитывая, что у достаточно большого числа обследованных пациентов в анамнезе имелось указание на семейный контакт с коронавирусной инфенкцией, наличие IgG-антител, однотипность клинических проявлений позволяют предположить связь развившихся патологических реакций с имевшим место первичным инфицированием SARS-CoV-2.

Заключение

Наличие у всех детей, госпитализированных в стационар с подозрением на COVID-19, специфических IgG-антител к антигенам SARS-CoV-2 свидетельствует об имевшемся ранее контакте с новым коронавирусом. При этом одновременное обнаружение у части больных детей как IgG-, так и IgМ-антител к антигенам SARS-CoV-2 может быть объяснено с точки зрения особенностей формирования гуморального иммунитета при COVID-19 у детей и сроков развития патологических реакций.

При серологически подтвержденной SARS-CoV-2-этиологии инфекционного процесса у обследованных детей выявлена достаточно разнообразная клиническая симптоматика с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, что свидетельствует о полиорганном поражениии и требует дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1.Ogimi C., Kim Y.J., Martin E.T. et al. What’s new with the old coronaviruses? // J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2020. Vol. 9, N 2. P. 210-217. DOI: https://doi.org/10.1093/jpids/piaa037

2. Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А., Обухова О.О., Курская О.Г., Косьянова Т.Г., Горбенко О.М. и др. Этиологическая структура острых респираторных вирусных инфекций у детей, госпитализированных в стационар в 2015-2018 гг. // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021 Т. 10, № 2. С. 47-53. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-2-47-53

3.Jiang S., Shi Z., Shu Y. et al. A distinct name is needed for the new coronavirus // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 228. P. 949. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30419-0

4. Lee P.I., Hu Y.L., Chen P.Y. et al. Are children less susceptible to COVID-19? // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020. Vol. 53, N 3. P. 371-372. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.02.011

5.Shen K., Yang Y. Diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus infection in children: a pressing issue // World J. Pediatr. 2020. Vol. 16, N 3. P. 219-221. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00344-6

6.Molloy E.J., Bearer C.F. COVID-19 in children and altered inflammatory responses // Pediatr. Res. 2020. Vol. 88, N 3. P. 340-341. DOI: https://doi.org/10.1038/s41390-020-0881-y

7.Cristiani L., Mancino E., Matera L. et al. Will children reveal their secret? The coronavirus dilemma // Eur. Respir. J. 2020. Vol. 55, N 4. Article ID 2000749. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00749-2020

8. Намазова-Баранова Л.С., Баранов А.А. COVID-19 и дети // Пульмонология. 2020. Т. 30, № 5. С. 609-628. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-609-628

9. Русинова Д.С., Никонов Е.Л., Намазова-Баранова Л.С. и др. Первые результаты наблюдения за детьми, переболевшими COVID-19 в Москве // Педиатрическая фармакология. 2020. Т. 17, № 2. С. 95-102. DOI: https://doi.org/10.15690/pf.v17i2.2095

10.Saleem H., Rahman J., Aslam N. et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in children: vulnerable or spared? A systematic review // Cureus. 2020. Vol. 12, N 5. Article ID e8207. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.8207

11.Kam K.Q., Yung C.F., Cui L. et al. A well infant with coronavirus disease 2019 (COVID-19) with high viral load // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71, N 15. P. 847-849. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa201

12.Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 18. P. 1708-1720. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

13. Qiu H., Wu J., Hong L. et al. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, N 6. P. 689-696. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30198-5

14. Xu Y., Li X., Zhu B. et al. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding // Nat. Med. 2020. Vol. 26, N 4. P. 502-505. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0817-4

15.Cao Q., Chen Y.C., Chen C.L. et al. SARS-CoV-2 infection in children: transmission dynamics and clinical characteristics // J. Formos. Med. Assoc. 2020. Vol. 119, N 3. P. 670-673. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jfma.2020. 02.009

16.Chen Z.M., Fu J.F., Shu Q. et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus // World J. Pediatr. 2020. Vol. 16, N 3. P. 240-246. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00345-5

17.Henry B.M., Lippi G., Plebani M. Laboratory abnormalities in children with novel coronavirus disease 2019 // Clin. Chem. Lab. Med. 2020. Vol. 58, N 7. P. 1135-1138. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0272

18.Worcester S. COVID-19 characteristics differ in children vs adults // Medscape. 2020. Mar. 13. URL: https://www.medscape.com/viewarticle/926805

19.Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. P. 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

20.Lu X., Liqiong Z.L., Du H. et al. SARS-CoV-2 infection in children // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 17. P. 1663-1665. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005073

21. Методические рекомендации Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19" (версия 7 от 03.06.2020): URL: https://minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19

22. Баклаушев В.П., Кулемзин С.В., Горчаков А.А., Лесняк В.Н., Юсубалиева Г.М., Сотникова А.Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение // Клиническая практика. 2020. Т. 11, № 1. С. 7-20. DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract26339

23.Ferran M. Coronavirus tests are pretty accurate, but far from perfect. May 6, 2020. URL: https://theconversation.com/coronavirus-tests-are-pretty-accurate-but-far-from-perfect-136671 (date of access October 16, 2020)

24. Adams E., Ainsworth M., Anand R. et al. Evaluation of antibody te­sting for SARS-CoV-2 using ELISA and lateral flow immunoassays. National COVID Testing Scientific Advisory Panel // MedRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.20066407 (date of access October 16, 2020)

25. Tan W., Lu Y., Zhang J. et al. Viral kinetics and antibody responses in patients with COVID-19 // MedRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042382 (date of access June 16, 2021)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...

"Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия"

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии"

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии" Приглашаем педиатров, детских эндокринологов, реаниматологов, гинекологов, неонатологов, кардиологов, хирургов, урологов, психологов, специалистов по лучевой...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»