Helicobacter pylori: клиническое значение и принципы диагностики

Резюме

Helicobacter pylori - один из наиболее распространенных патогенов человека. У всех инфицированных бактерия вызывает хронический гастрит, что может привести к язвенной болезни, атрофическому гастриту, аденокарциноме желудка или MALT-лимфоме желудка. Устранение H. pylori ведет к излечению гастрита, что является основой профилактики развития или рецидивов указанных заболеваний.

Для первичной диагностики H. pylori предпочтительны неинвазивные методы - 13С-уреазный дыхательный тест и анализ кала на антиген H. pylori. Недавние исследования продемонстрировали способность искусственного интеллекта с высокой точностью прогнозировать статус H. pylori на основе эндоскопических изображений.

В статье представлены основные факторы вирулентности H. pylori и их значение в патогенезе заболеваний, приведен обзор современных методов диагностики H. pylori, их преимуществ и недостатков в различных клинических ситуациях.

Ключевые слова:Helicobacter pylori; факторы вирулентности; CagA; рак желудка; методы диагностики H. pylori; искусственный интеллект; 13С-уреазный дыхательный тест

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку материалов статьи.

Для цитирования: Бордин Д.С., Шенгелия М.И., Иванова В.А., Войнован И.Н. Helicobacter pylori: клиническое значение и принципы диагностики // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 1. С. 119-129. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-119-129

Helicobacter pylori - этиологический агент одной из самых распространенных инфекций, которую выявляют примерно у 50% населения мира. Ее распространенность особенно высока (более 80%) в странах с худшими социально-экономическими условиями. Неудовлетворительная гигиена, большое скопление людей являются благоприятными условиями для заражения H. pylori. В развитых странах с высоким уровнем жизни, напротив, замечено снижение инфицированности этой бактерией [1]. Наблюдается прямая связь уменьшения заболеваемости язвенной болезнью и раком желудка со снижением распространенности H. pylori в Западной Европе, США и Японии [2]. В России распространенность H. pylori также снижается и в настоящее время оценивается на уровне около 50%. При анализе результатов 13С-уреазного дыхательного теста (13С-УДТ) H. pylori была выявлена в 42,5% [3]. В России среди медицинских работников Москвы и Казани H. pylori определена в 54,9-59% случаев [4, 5].

Известно, что H. pylori колонизирует слизистую оболочку желудка (СОЖ), и у всех инфицированных людей вызывает хронический гастрит, который может прогрессировать до развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофического гастрита, MALT-лимфомы (MALT - mucosa-associated lymphoid tissue; лимфома из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. - Прим. ред.) и аденокарциномы желудка [6].

Н. pylori - грамотрицательная спиралевидная микроаэрофильная жгутиковая бактерия, способная преобразовывать свою форму из спирали в кокковидную, которая повышает выживаемость бактерий в желудке хозяина при воздействии агрессивных факторов. Спиральная форма H. pylori и наличие 4-8 униполярных жгутиков обеспечивают подвижность бактерий, тогда как кокковидная форма способна колонизировать слизистый слой желудочного эпителия, усиливая дальнейшую инвазию бактерии. H. pylori может образовывать биопленки, что снижает ее восприимчивость к антибактериальным препаратам.

Эта бактерия демонстрирует аллельное разнообразие и генетическую изменчивость. Известно, что 1 человек может быть инфицирован несколькими штаммами H. pylori. Патогенез инфекции H. pylori частично зависит от факторов колонизации и вирулентности, а жгутики играют важную роль в колонизации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7, 8].

Факторы патогенности Helicobacter pylori

Способность бактерии выживать на поверхности слизистой оболочки ЖКТ зависит от факторов колонизации, таких как уреаза, подвижность, хемотаксис, белки внешней мембраны, особая спиралевидная форма микроорганизма [8].

Кислая среда желудка не подходит для роста H. pylori, так как оптимальный pH для H. pylori - нейтральный. Уреаза, продуцируемая H. pylori, защищает бактерию от агрессивной среды желудка, облегчает колонизацию СОЖ путем гидролиза мочевины до NH3 и CO2. Аммиак, образующийся под действием уреазы, нейтрализует кислую среду в желудке [8]. Установлено, что уреаза H. pylori управляет дифференцировкой эндотелиальных клеток, реализует провоспалительные эффекты, способствует продукции активных форм кислорода, активирует липоксигеназу, результатом чего является развитие гастрита и запуск механизмов канцерогенеза желудка. Было показано, что уреаза H. pylori связывается с молекулами класса II главного комплекса гистосовместимости и индуцирует апоптоз клеток [7, 8]. Отсутствие возможности продуцировать уреазу штаммами H. pylori связывают с неспособностью бактерии к колонизации СОЖ.

Еще одной особенностью H. pylori, позволяющей ей успешно колонизировать СОЖ, является подвижность, которую обеспечивают жгутики. H. pylori имеет от 4 до 8 мощных униполярных жгутиков длиной около 3 мкм, позволяющих проникать через межклеточные контакты и быстро передвигаться в толще слизи желудка [8].

Факторы вирулентности, способствующие колонизации эпителия желудка

Наружная мембрана - это внешний барьер грамотрицательных бактерий, который состоит из двух сильно асимметричных слоев: внутренний монослой содержит только фосфолипиды, а внешний монослой состоит в основном из белков внешней мембраны, устойчивых к внешней среде. Белки наружной мембраны выполняют множество биологических функций, не только поддерживая структуру внешней мембраны и гарантируя транспортировку материала, но также играя важную роль в процессе контакта с клетками эпителия желудка. Белки наружной мембраны способствуют адгезии, проникновению бактерий через защитный барьер и уклонению от иммунной системы [7, 8]. Выделяют наиболее изученные белки адгезии, такие как антиген-связывающий адгезин группы крови (BabA), адгезин, связывающий сиаловую кислоту (SabA), поверхностный мембранный белок H. pylori (outer membrane proteins) HopQ, наружный воспалительный белок (outer inflammatory protein) OipA, HopZ и др. Эти адгезины взаимодействуют с рецепторами эпителия, защищают бактерии от клиренса во время отделения слизи, обеспечивают доступ к питательным веществам и способствуют доставке бактериальных токсинов и других эффекторных молекул к клеткам эпителия желудка. С клеточными рецепторами также взаимодействует белок HpaA, выявленный по всей поверхности бактерии и ее жгутиков [7-10].

BabA (blood group antigen-binding adhesion) - антиген-связывающий адгезин группы крови, белок внешней мембраны, который играет решающую роль в прикреплении бактерий к эпителиальным клеткам желудка. BabA способствует сцеплению H. pylori с эритроцитарными антигенами, определяемыми в системе групп крови Льюис. Особое значение данный адгезин имеет на ранних этапах колонизации H. pylori, вызывает двухцепочечные разрывы ДНК в клетках-хозяевах. Инфицирование штаммами, продуцирующими BabA, связывают с повышенным риском развития язвенной болезни [7, 9, 10].

Другой белок внешней мембраны - адгезин, связывающий сиаловую кислоту (SabA). Адгезия H. pylori через SabA важна для колонизации и индукции воспаления в СОЖ. Мишенью белка адгезии SabA является гликосфинголипид sLeX эпителия СОЖ. Предполагается, что система секреции типа 4 (T4SS) и фактор некроза опухоли индуцируют экспрессию sLex, так как в здоровой СОЖ он отсутствует. Впоследствии выраженное воспаление ведет к увеличению экспрессии sLeX на поверхности эпителия, которая поддерживает уровень колонизации H. pylori в СОЖ [7].

Белок адгезии OipA - еще один белок вирулентности, который участвует в прикреплении бактерий к эпителиальным клеткам желудка, способен вызывать повреждение цитоскелета эпителиоцитов, отвечает за синтез провоспалительных медиаторов, а также подавляет секрецию интерлейкина (ИЛ-10). Штаммы, экспрессирующие OipA, ассоциируют с язвами двенадцатиперстной кишки и развитием рака желудка [7, 9].

Поверхностные мембранные белки Hop (H. pylori outer membrane proteins) обеспечивают колонизацию СОЖ, подавляя активность иммунных клеток [7, 8].

Таким образом, белки наружной мембраны играют важную роль в колонизации H. pylori. Адгезия H. pylori к эпителиальным клеткам желудка - сложный процесс, в котором задействованы различные адгезины и рецепторы-мишени. Белки наружной мембраны не только опосредуют адгезию бактерий к эпителиальным клеткам желудка, но также взаимодействуют с другими факторами вирулентности, такими как CagA и VacA, увеличивая высвобождение воспалительных факторов, что приводит к различным клиническим исходам; следовательно, они частично определяют вирулентность инфекции H. pylori.

Факторы вирулентности, способствующие повреждению клеток эпителия желудка

Геном H. pylori содержит приблизительно 1600 генов. С продуктами генов cagA, vacA, iceA, dupA связано развитие наиболее значимых заболеваний желудка [8, 9].

Продукт цитотоксин-ассоциированного гена А (CagA) -наиболее изученный фактор вирулентности H. pylori, который расположен на одном конце острова патогенности cag-PAI (сytotoxin-associated gene pathogenicity island). Наличие или отсутствие в геноме острова патогенности, ассоциированного с продукцией цитотоксинов, является важным свойством бактерии. По этому признаку все штаммы возбудителя делятся на CagPAI-позитивные и CagPAI-негативные. Остров патогенности cag-PAI кодирует бактериальную систему секреции IV типа (T4SS) и эффекторный белок - цитотоксин CagA.

T4SS образует структуру, напоминающую шприц, которая контактирует с клетками эпителия желудка и перемещает белок CagA и пептидогликан в клетку [9, 10]. Цитотоксин CagA при локализации на внутренней поверхности плазматической мембраны подвергается фосфорилированию по тирозину. Как только CagA фосфорилируется, запускаются процессы, приводящие к морфологическим изменениям клетки, а именно к нарушению цитоскелета эпителиоцитов. Фосфорилирование тирозиновыми протеинкиназами внутриклеточного CagA является важным этапом в канцерогенезе желудка [7, 11].

Цитотоксин VacA (vacuolating-associated cytotoxin) -второй из наиболее изученных факторов вирулентности H. pylori. VacA после проникновения в эпителий вызывает вакуолизацию клеток, деполяризацию мембранного потенциала, высвобождает цитохром из митохондрий, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз. Кроме того, VacA нарушает баланс пролиферации и гибели клеток, воздействуя на гены, регулирующие клеточный цикл. Он также может вызывать острые воспалительные реакции, вызывая высвобождение ИЛ-8 клетками эпителия. Штаммы H. pylori с генотипом vacA1 ассоциированы с выраженным воспалением СОЖ и развитием предраковых изменений, таких как кишечная метаплазия [7-10].

Ген iceA (induced by contact with epithelium) отвечает за взаимодействие бактерии с клетками эпителия желудка. Различают 2 аллельные формы этого гена: iceA1, ассоциированный с язвенной болезнью, и iceA2, ассоциированный с хроническим гастритом. Считается, что ген dupA (duodenal ulcer promoting gene) ассоциирован с повышенной продукцией ИЛ-8 [9].

Везикулы наружной мембраны представляют собой пузырьки диаметром 20-300 нм, которые секретируются несколькими грамотрицательными бактериями, включая H. pylori. Везикулы защищают патоген от токсического действия активных форм кислорода. Предполагается, что, помимо защиты патогена, они способствуют развитию инфекции, нарушают клеточную функцию и модулируют иммунную защиту хозяина посредством продукции ИЛ-10 мононуклеарными клетками периферической крови человека и апоптоза Т-клеток [10].

Гамма-глутамилтранспептидаза (gGT) H. pylori индуцирует апоптоз, подавляет пролиферацию клеток желудка, останавливает клеточный цикл и генерирует активные формы кислорода. Высокая активность gGT была обнаружена у больных язвенной болезнью и раком желудка [7, 10].

Инфекция H. pylori вызывает иммунный ответ, включающий врожденные и адаптивные механизмы. При первом контакте с патогеном антигены H. pylori (липотейхоевая кислота, липопротеины, липополисахарид, HSP-60, NapA, ДНК и РНК) связываются с рецепторами клеток эпителия желудка, в том числе с Toll-подобными рецепторами (Toll Like receptors, TLR) [12]. Прямой контакт бактерии с эпителиоцитами индуцирует секрецию ИЛ-8. В эпителии СОЖ регуляцию транскрипции гена цитокина осуществляет белок ISRE, активаторный белок AP-1 и ядерный фактор NF-κB. Активация пути NF-κB инфекцией H. pylori происходит с участием В- или Т-клеток, приводит к индукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8 и ИЛ-17, вызывая повреждение тканей, снижение стабильности генома и генетические мутации в инициации рака. Повышенные активность NF-κB и экспрессия провоспалительных цитокинов были зарегистрированы в различных опухолевых тканях [7, 13, 14].

Таким образом, важным патогенным свойством бактерии является ее адгезивность. H. pylori нарушает нормальные процессы регенерации и клеточного обновления эпителия СОЖ, оказывая негативное воздействие на пролиферацию и апоптоз эпителиоцитов. Факторы вирулентности H. pylori не только участвуют в индукции воспалительных реакций, они также контролируют и регулируют эти реакции, поддерживая хроническое воспаление, что в конечном итоге ведет к развитию предраковых изменений [7].

Клинические проявления инфекции Helicobacter pylori

Чаще всего заражение H. pylori происходит при фекальнооральной передаче возбудителя, в основном в детском возрасте, возможна также орально-оральная передача, о чем свидетельствует выделение бактерии в слюне и зубном налете. Персистирование H. pylori обычно длится все жизнь, если ее не лечить.

H. pylori может оставаться незамеченным в течение десятилетий после заражения, а может проявить себя в ряде заболеваний, таких как атрофический гастрит, язвенная болезнь, MALT-лимфома или аденокарцинома желудка [6, 7].

В ряде случаев больных беспокоят боль, чувство тяжести и жжения в эпигастрии после еды, нарушение аппетита, появление белого налета на языке. При длительном течении заболевания и развитии атрофии СОЖ могут возникнуть признаки железодефицитной анемии, поэтому у пациентов с ее признаками, а также c дефицитом цианокобаламина следует искать хеликобактериоз и, если он присутствует, проводить эрадикацию H. pylori [6].

Более чем у 75% пациентов с MALT-лимфомой выявляется H. pylori. Пациенты с ранней стадией заболевания на фоне антибактериальной терапии скорее достигнут полной ремиссии заболевания, а пациентам с распространенной формой заболевания потребуется стандартная химиотерапия [15].

H. pylori является канцерогеном 1-го типа. В 90% случаев аденокарцинома дистального (некардиального) отдела желудка вызвана инфекцией H. pylori. Было обнаружено, что H. pylori увеличивает вероятность развития рака желудка в 5,9 раза в течение 10 лет после заражения [16]. Развитие рака желудка на фоне инфекции H. pylori является долгосрочным следствием многих изменений. Длительное хроническое воспаление в желудке, обусловленное хеликобактерной инфекцией, запускает развитие предраковых изменений (каскад Корреа). Первым этапом развивается атрофический гастрит, далее кишечная метаплазия и дисплазия, которая является последней ступенью в развитии рака желудка [17].

Пациенты с кишечной метаплазией СОЖ, подтвержденной по данным биопсии, должны быть обследованы на инфекцию H. pylori, поскольку кишечная метаплазия является фактором риска развития рака желудка. У больных после проведенной эндоскопической резекции желудка по поводу рака на ранней стадии также должна быть исключена хеликобактерная инфекция из-за риска развития метахронного рака [15].

Проведение эрадикационной терапии является основной стратегией не только в профилактике заболеваний ЖКТ, но и в снижении рисков развития рака желудка [6].

Профилактика предраковых изменений СОЖ и рака желудка начинается с эрадикации H. pylori. Диагностику H. pylori и лечение инфекции необходимо проводить до развития предраковых изменений (атрофии, метаплазии, дисплазии). Диагностика хеликобактерной инфекции должна быть не только своевременной, но и точной, поэтому предпочтение стоит отдавать методам, имеющим высокую специфичность и чувствительность [18]. Лечение инфицированных H. pylori пациентов наиболее перспективно на стадии неатрофического гастрита.

Диагностика Helicobacter pylori

Для выявления хеликобактериоза доступно довольно много диагностических методов с высокой чувствительностью и специфичностью, превышающей 90%. Все методы в целом можно разделить на инвазивные, с проведением эзофагогастроскопии (ЭФГДС; со взятием гистологического материала, выполнением быстрого урезанного теста, молекулярные и бактериологические методы диагностики) и неинвазивные, включающие иммунологические методы (серология, анализ кала на антиген к H. pylori), 13C- или 14C- уреазный дыхательный тест (13/14С-УДТ) и молекулярные методы - полимеразная цепная реакция (ПЦР) с определением ДНК H. pylori в кале (табл. 1). Если эндоскопия не требуется, преимущественными методами диагностики становятся неинвазивные тесты [18, 19].

Таблица 1. Инвазивные и неинвазивные методы диагностики H. pylori

Примечание. ПЦР - полимеразная цепная реакция; ИФА - иммуноферментный анализ.

Большинство тестов нельзя проводить на фоне приема антибактериальных и висмут-содержащих препаратов, ингибиторов протонной помпы (ИПП). Исключением является серологический метод, однако он используется только у пациентов, ранее не получавших эрадикационную терапию. Поэтому необходимо исключить прием ИПП за 2 нед, антибиотики и висмут за 4 нед до исследования. Антагонисты Н2-рецепторов, антациды следует отменить за 72-48 ч до тестирования [6, 18, 19].

Для первичной диагностики H. pylori может быть использован любой из тестов. 13С-УДТ (уреазный дыхательный тест) обладает наибольшей диагностической ценностью. После эрадикационной терапии должен быть выполнен контроль ее эффективности не ранее чем через 4-6 нед после завершения терапии. Невыполнение данного правила может привести к ошибочному заключению об эффективности терапии [6].

Благодаря своей высокой чувствительности и специфичности современные неинвазивные методы диагностики достаточно надежны в обнаружении H. pylori. Однако у всех этих методов есть свои ограничения. Выбор метода сильно зависит от его доступности, клинической ситуации, а также от его чувствительности и специфичности [20].

Инвазивные методы диагностики Helicobacter pylori

Гистологический метод является наиболее распространенным для определения хеликобактерной инфекции. Он дает возможность напрямую визуализировать H. pylori в исследуемых биоптатах. Рекомендован для первичной диагностики как инвазивный метод, если пациенту показано проведение эндоскопического исследования. Для оценки эффективности эрадикационной терапии метод не используют ввиду необходимости проведения ЭФГДС. Для обнаружения бактерии в биоптатах применяют различные селективные окраски, наиболее часто - окраску по Гимзе [21]. Специфичность гистологического метода может достигать 100%, а чувствительность - 91-93% [22].

В области кишечной метаплазии и участках атрофии H. pylori в большинстве случаев не выявляют ни с помощью обычных, ни различных селективных окрасок [18, 19, 21]. На точность метода может влиять низкая плотность бактерий, например при длительном приеме ИПП или при неравномерном распределении H. pylori на поверхности СОЖ. Чувствительность гистологического метода снижается до 70% у пациентов с кровотечением при язвенной болезни.

У больных с частичной резекцией желудка стоит отдавать предпочтение гистологическому методу или быстрому уреазному тесту (БУТ), чувствительность и специфичность которых составила 93 и 85%; 79 и 94% соответственно [23].

Были проведены исследования по применению иммуногистохимии в диагностике инфекции H. pylori. Показано, что этот метод может использоваться в случаях низкой бактериальной плотности, атрофического гастрита, обширной кишечной метаплазии, хронического активного гастрита без идентификации H. pylori стандартным окрашиванием. Иммуногистохимия более специфична, чем селективные окраски, но использование этого метода для диагностики H. pylori в рутинной практике не получило распространения, поскольку в большинстве случаев обычные селективные окраски показывают хорошую диагностическую точность [24-26].

БУТ - недорогой, быстрый и, как правило, высокоспецифичный анализ, основанный на определении уреазной активности бактерии [27, 28]. Специфичность БУТ достигает 95-100%, но их чувствительность умеренная (от 85 до 95%) [19, 28]. Чувствительность метода увеличивается при взятии двух биоптатов как из тела, так и из антрального отдела желудка [18, 19, 24].

БУТ может давать ложноотрицательный результат, например если в биоптате присутствует менее 104 бактериальных клеток, биопсия берется из участков атрофии и метаплазии СОЖ. Наличие уреазопродуцирующих бактерий, например Staphylococcus capitis urealiticum, может привести к ложноположительному результату БУТ в диагностике хеликобактериоза. Кровотечения из пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки снижают чувствительность БУТ до 70% [19].

Таким образом, при получении положительного результата БУТ можно назначить эрадикационную терапию, однако при отрицательном результате нельзя окончательно исключить хеликобактерную инфекцию, необходимо назначение дополнительного метода диагностики H. pylori [6]. Именно поэтому БУТ не рекомендован для контроля эффективности эрадикации.

Бактериологический метод

Наибольшую информацию о H. pylori можно получить при культивировании бактерии из образцов биоптата желудка. Исследование направлено на выделение штамма H. pylori, с последующим изучением морфологических, биологических и биохимических свойств возбудителя, определением факторов патогенности. Бактериологичекий метод позволяет определять устойчивость H. pylori к антибиотикам и проводить динамический мониторинг антибиотикорезистентности.

Культивирование H. pylori требует соблюдения оптимальных концентраций кислорода и углекислого газа, чувствительность метода составляет 76-90% [21], по другим данным, 50-90% [19]. Получение ложноотрицательных результатов возможно вследствие нарушения или неточного соблюдения методики культивирования, например из-за плохого качества образцов, задержки транспортировки, воздействия аэробной среды или неопытного микробиолога [19]. Определенные факторы отрицательно влияют на получение культуры H. pylori: низкая бактериальная концентрация, желудочно-кишечные кровотечения из верхних отделов ЖКТ, употребление алкоголя, прием ИПП, препаратов висмута, блокаторов Н2-рецепторов, антибактериальных препаратов.

По мнению некоторых авторов, взятие биопсий для культивирования бактерий следует проводить не ранее чем через 3 мес после окончания приема лекарственной терапии: ИПП, висмут-содержащих и антибактериальных препаратов, так как это влияет на чувствительность и специфичность бактериологического метода [29].

В Маастрихтском консенсусе-5 регламентировано проведение анализа на чувствительность к антибиотикам в географических регионах с первичной резистентностью к кларитромицину выше 20%. Проведение бактериологического исследования также рекомендовано после двух неудачных попыток эрадикации, когда дальнейший выбор схемы терапии зависит от чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам [6].

Эндоскопия

Растет интерес к расширению возможностей ЭФГДС не только для улучшения визуализации патологических изменений СОЖ, но и выявления инфекций H. pylori в режиме реального времени. Недавно была представлена новая система эндоскопии LASEREO, разработанная в Японии (Токио), использующая улучшенное изображение (image-enhanced endoscopy - IEE), лазерный источник света с режимом визуализации с помощью синего лазера (blue laser imaging - BLI) и связанных цветных изображений (linked color imaging -LCI) [30]. Исследования показывают, что в качестве предиктора инфекции H. pylori можно использовать определенные эндоскопические признаки, такие как диффузное или пятнистое покраснение, отек СОЖ [31]. Узкоспектральная эндоскопия при прогнозировании наличия инфекции H. pylori показывает высокую чувствительность (95,2%) и специфичность (82,2%) [32].

Увеличительная эндоскопия - это еще один инструмент эндоскопии с улучшенным изображением, который позволяет заподозрить наличие H. pylori по микроваскулярной архитектуре СОЖ. Одним из критериев эндоскопической диагностики H. pylori является "ямка плюс сосудистый рисунок". Метаанализ публикаций, в которых рассмотрены вопросы диагностики хеликобактериоза, показал высокий уровень диагностической точности увеличительной эндоскопии для прогнозирования инфекции H. pylori [33].

Искусственный интеллект

Технологии искусственного интеллекта (ИИ) стали применять в медицине для повышения качества диагностики заболеваний, постановки точного диагноза, прогнозирования течения заболеваний и планирования лечения [34]. ИИ, или нейронная сеть, известная как "глубокое обучение", основан на обучении компьютеров на наборах данных, содержащих большое количество изображений с соответствующими метками. Затем нейронная сеть, используя базу данных, классифицирует данное изображение [30].

Исследования демонстрируют способность ИИ прогнозировать хеликобактерный статус при хроническом гастрите. ИИ эффективно создается с помощью IEE, BLI и LCI. В исследованиях оценивалась диагностическая точность традиционной эндоскопии в белом свете (WLI) и IEE для обнаружения гастрита, ассоциированного с H. pylori, которая составила 83,8% с использованием WLI с функцией увеличения. Таким образом, пилотное исследование показало, что ИИ, основанный на BLI и LCI, демонстрирует отличную способность диагностировать H. pylori. Чувствительность для BLI и LCI составила 96,7%, что на 10% выше, чем при использовании WLI [30,35].

ИИ дает многообещающие диагностические возможности в режиме реального времени для обнаружения предраковых изменений СОЖ, рака желудка на ранней стадии и выявления H. pylori [35].

Неинвазивные методы диагностики Helicobacter pylori 13С-уреазный дыхательный тест

13C-УДТ - это неинвазивный метод диагностики H. pylori с высокой диагностической точностью (чувствительность -96%, специфичность - 93%) [18]. Тест основан на гидролизе “C-меченной мочевины уреазой, продуцируемой H. pylori, с образованием аммиака и CO2. Диоксид углерода 13C всасывается в кровоток, попадает в легкие и выводится с выдыхаемым воздухом [19]. Пробы воздуха собирают в специальные алюминиевые пакеты, которые могут храниться в течение 3 дней. Первый забор выдыхаемого воздуха - до приема тестового раствора, который состоит из цитрусового сока (оптимальным является лимонный), и 13C-меченной мочевины. Через 30 мин осуществляют забор второй пробы воздуха. В дальнейшем пробы анализируются на инфракрасном спектрометре, который определяет изотопное соотношение 13С/12С.

Исследования показали высокую достоверность данного метода у детей всех возрастов. Чувствительность и специфичность у детей старше 6 лет составили 96,6 и 97,7% соответственно, а у детей младше 6 лет - 95 и 93,5% соответственно [36].

Несмотря на высокую точность 13С-УДТ, в редких случаях можно получить ложноположительный результат, например у пациентов с гипо- и ахлоргидрией за счет низкой бактериальной нагрузки H. pylori и активности других уреазопроду-цирующих бактерий. Также может произойти гидролиз мочевины бактериями в ротовой полости и тест может оказаться ложноположительным [37]. Несмотря на высокую надежность 13С-УДТ, у пациентов, перенесших резекцию желудка, из-за ускоренной эвакуации тестового раствора, а также низкой бактериальной нагрузки тест показывает низкую чувствительность и специфичность 77 и 89% соответственно [23].

Анализ кала на антиген Helicobacter pylori

Анализ кала на антиген H. pylori - неинвазивный, быстрый и недорогой тест основан на прямой идентификации бактериального антигена в стуле. В настоящее время рекомендовано использовать иммуноферментный анализ (ИФА) на основе моноклональных антител, который показывает большую точность по сравнению с иммунохроматографией или ИФА на основе поликлональных антител [38].

Анализ кала на антиген H. pylori рекомендуется как для первичного обнаружения инфекции, так и для контроля эффективности терапии. Тест имеет чувствительность 95,5% и специфичность 97,6% [19, 39]. Он может быть использован для диагностики H. pylori у детей любого возраста [40]. Тест также показал высокую чувствительность (100%) и специфичность (90,5%) у пациентов с частичной резекцией желудка [41].

Вместе с тем неравномерное распределение антигена в кале, его разрушение при запоре, продолжающееся кровотечение из ЖКТ, низкая бактериальная нагрузка в желудке являются причинами ложноотрицательных результатов. Тест не рекомендуется делать при диарее или водянистом стуле [42].

Серология

Серологический метод основан на обнаружении специфических циркулирующих антител в крови к H. pylori с помощью иммуноферментного анализа [43]. Для диагностики следует использовать тест только на определение антител IgG класса [44], так как H. pylori является хронической инфекцией. Антитела к H. pylori определяются как при активной инфекции, так и при ранее перенесенной. Поэтому серологический тест может использоваться только для первичной диагностики H. pylori или для подтверждения другого теста, однако для контроля эрадикации не рекомендован [43]. На серологический метод не влияют недавнее использование ИПП, антибиотиков или препаратов висмута, желудочно-кишечные кровотечения и атрофия СОЖ [18, 44]. Чувствительность и специфичность теста составляет от 76 до 84% и от 79 до 90% соответственно [44].

Молекулярно-биологические методы

Молекулярно-биологические методы основаны на амплификации нуклеиновой кислоты с использованием обычной ПЦР). Генетический материал (ДНК) H. pylori можно обнаружить в биоптатах слизистой желудка, слюне, кале или в зубном налете. Метод демонстрирует чувствительность до 95% и специфичность до 95% [45]. ПЦР позволяет обнаружить специфические мутации H. pylori, приводящие к устойчивости к антибиотикам, факторы вирулентности бактерий, таким как CagA и VacA.

Одним из новых подходов в диагностике H. pylori является секвенирование следующего поколения (next generation sequencing, NGS), которое непосредственно в материале биоптата из СОЖ позволяет выявлять новые мутации в генах H. pylori, которые приводят к устойчивости бактерии к антибиотикам (кларитромицину, левофлоксацину и тетрациклину), и их корреляцию с фенотипической лекарственной устойчивостью. С помощью NGS были идентифицированы и проанализированы мутации в генах gyrA, 23S рРНК и 16S рРНК [39], напрямую связанные с устойчивостью H. pylori к антибиотикам. NGS позволяет выявлять множественную лекарственную устойчивость H. pylori в культурально-отрицательных биоптатах СОЖ [46].

Проведенные исследования показали, что устойчивость к кларитромицину основана на точечных мутациях в положениях нуклеотидов A2146 и A2147 в 23S рРНК [46]. Анализ кала с помощью ПЦР также позволяет выявить точечные мутации устойчивости к антибиотикам, метод более удобный, быстрый, с чувствительностью 71% и специфичностью 96% [47]. Генами-кандидатами, идентифицированными в образцах стула, были 23SрРНК, 16SрРНК и glmM. 3 мутации (A2142G, A2143G и A2142C) в гене 23SрРНК связаны с устойчивостью H. pylori к кларитромицину, и эти мутации были связаны с неэффективностью эрадикационной терапии [39].

В табл. 2 представлена сравнительная характеристика методов диагностики H. pylori.

Таблица 2. Особенности использования методов диагностики инфекции H. pylori

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Ошибки в диагностике Helicobacter pylori

С 2013 г. функционирует Европейский регистр по инфекции H. pylori (European Registry on the management of Helicobacter pylori infection, Hp-EuReg), в который вносятся сведения о пролеченных от H. pylori пациентах, а также о назначаемых методах диагностики H. pylori и контроля эрадикации [48]. Согласно российской части регистра, инвазивные методы для первичной диагностики H. pylori преобладают в клинической практике: гистологический (43,9% в 2018 г.) и БУТ (47,8% в 2014 г.). Из неинвазивных методов преимущественно использовали серологический метод, применение которого для первичной диагностики снизилось с 47,9% в 2013 г. до 25,5% в 2017 г. 13С-УДТ используется редко, 2,6-8,5%. Частота применения анализа кала на антиген H. pylori в 2016 г. составила 15,7%, а в 2018 г. - лишь 4,9%.

Для контроля эффективности эрадикации H. pylori неинвазивные методы стали применяться намного чаще: использование анализа кала на антиген H. pylori выросло с 17% в 2013 г. до 29,3% в 2018 г., а назначение 13С-УДТ с 6,9 до 18,3% соответственно. Гистологический метод для контроля эрадикации H. pylori продолжают использовать 11-34,9% врачей, а вот БУТ значительно реже - 11% (2013) и 3,7% (2018).

Анализ данных регистра показал ошибки, которые совершают врачи при контроле эрадикации. Например, 6,1-8,2% врачей по-прежнему назначают серологический метод (определение антител класса IgG к H. pylori), что является грубой диагностической ошибкой, а у 28% пациентов не был осуществлен контроль эффективности антихеликобактерной терапии за весь период наблюдения [49].

Заключение

H. pylori - одна из самых распространенных бактерий, у всех инфицированных вызывает хронический гастрит, на фоне которого могут развиваться язвенная болезнь и рак желудка. Профилактика этих болезней базируется на раннем выявлении и лечении хеликобактериоза. Современные методы диагностики позволяют точно и надежно выявить инфекцию. Выбор метода определяется доступностью, преимуществами и недостатками, чувствительностью и специфичностью, а также различными клиническими обстоятельствами. Ведущее значение имеют неинвазивные тесты (13С-УДТ, определение антигена H. pylori в кале), которые могут применяться как для первичной диагностики, так и для контроля эффективности лечения.

Ведущие международные эксперты определяют правила диагностики инфекции H. pylori, однако наибольшее количество диагностических ошибок по-прежнему осуществляется при оценке эффективности эрадикационной терапии [50].

Литература

1. Hooi J.K.Y., Lai W.Y., Ng W.K., Suen M.M.Y. et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis // Gastroenterology. 2017. Vol. 153. P. 420-429. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.04.022

2. Graham D.Y. History of Helicobacter pylori, duodenal ulcer, gastric ulcer and gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. P. 5191-5204. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i18.5191

3. Plavnik R., Nevmerzhitskiy V., Embutniex Yu., Voynovan I. et al. The prevalence of Helicobacter pylori in Russia // Helicobacter. 2018. Vol. 2, N 1. P. 24.

4. Бордин Д.С., Плавник Р.Г., Невмержицкий В.И., Буторова Л.И. и др. Распространенность Helicobacter pylori среди медицинских работников Москвы и Казани по данным 13С-уреазного дыхательного теста // Альманах клинической медицины 2018; Т. 46, № 1. С. 40-49. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-40-49

5. Бакулина Н.В., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., Ильчишина Т.А. Распространенность хеликобактерной инфекции среди врачей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. Т. 12, № 148. С. 20-24.

6. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. 2017. Vol. 66, N 1. P. 6-30. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312288

7. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., Алексеенко С.А. и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021. Т. 20, № 1. C. 2758. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2758

8. Хомерики С.Г. Helicobacter pylori индуктор и эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке желудка: традиционные представления и новые данные // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. № 1. C. 37-46.

9. Shiota S., Suzuki R., Yamaoka Y. The significance of virulence factors in Helicobacter pylori // J. Dig. Dis. 2013. Vol. 14. N 3. P. 341-349. DOI: https://doi.org/10.1111/1751-2980.12054

10. Ansari S., Yamaoka Y. Helicobacter pylori virulence factors exploiting gastric colonization and its pathogenicity // Toxins. 2019. Vol. 11, N 11. Р. 677. DOI: https://doi.org/10.3390/toxins11110677

11. Новиков В.В., Лапин В.А., Мелентьев Д.А., Мохонова Е.В. Особенности иммунного ответа человека на инфицирование Helicobacter pylori // Журнал МедиАль. 2019. № 2. С. 55-69. DOI: https://doi.org/10.21145/2225-0026-2019-2-55-69

12. Nagashima H., Iwatani S., Cruz M., Jiménez Abreu J.A. Toll-like receptor 10 in Helicobacter pylori infection // J. Infect. Dis. 2015. Vol. 212, N 10. P. 1666-1676. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiv270

13. Crabtree J.E., Shallcross T.M., Heatley R.V., Wyatt J.I. Mucosal tumour necrosis factor alpha and interleukin-6 in patients with Helicobacter pylori associated gastritis // Gut. 1991. Vol. 32. P.1473-1477. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.32.12.1473

14. Peng C., Ouyang Y., Lu N., Li N. The NF-κB signaling pathway, the microbiota, and gastrointestinal tumorigenesis: recent advances // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. P. 1387. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01387

15. Diaconu S., Predescu A., Moldoveanu A., Pop C.S., Fierbin-eanu-Braticevici C. Helicobacter pylori infection: old and new // J. Med. Life. 2017. Vol. 10, N 2. 112- 117.

16. Rawla P., Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention // Prz. Gastroenterol. 2019. Vol. 14, N 1. P. 26-38. DOI: https://doi.org/10.5114/pg.2018.80001

17. Войнован И.Н., Эмбутниекс Ю.В., Мареева Д.В., Колбасников С.В., Бордин Д.С. H. pylori как фактор риска рака желудка: доказательная база и стратегия первичной профилактики // Альманах клинической медицины. 2019. Т. 47, № 6. С. 535-547. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-052

18. Бордин Д.С., Войнован И.Н., Колбасников С.В., Эмбутниекс Ю.В. Методы диагностики инфекции Helicobacter pylori в клинический практике // Терапевтический архив. 2018. Т. 90. № 12. С. 133-139. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2018.12.000020

19. Wang Y.K., Kuo F.C., Liu C.J., Wu M.C. et al. Diagnosis of Helicobacter pylori infection: current options and developments // World J. Gastroenterol. 2015. Vol. 21, N 40. P. 11221-11235. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i40.11221

20. Patel S.K., Pratap C.B., Jain A.K., Gulati A.K., Nath G. Diagnosis of Helicobacter pylori: what should be the gold standard? // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. P. 12847-12859. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i36.12847

21. Lee J.Y., Kim N. Diagnosis of Helicobacter pylori by invasive test: histology // Ann. Transl. Med. 2015. Vol. 3, N 1. P. 10. DOI: https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2014.11.03

22. Lopes A.I., Vale F.F., Oleastro M. Helicobacter pylori infection - recent developments in diagnosis // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 28. P. 9299-9313. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i28.9299

23. Tian X.Y., Zhu H., Zhao J., She Q., Zhang G.X. Diagnostic performance of urea breath test, rapid urea test, and histology for Helicobacter pylori infection in patients with partial gastrectomy: a meta-analysis // J. Clin. Gastroenterol. 2012. Vol. 46, N 4. P. 285-292. DOI: https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e318249c4cd

24. Tonkic A., Vukovic J., Vrebalov Cindro P., Pesutic Pisac V., Tonkic M. Diagnosis of Helicobacter pylori infection: A short review // Wien Klin. Wochenschr. 2018. Vol. 130, N 17-18. P. 530-534. DOI: https://doi.org/10.1007/s00508-018-1356-6

25. Benoit A., Hoyeau N., Fléjou J.F. Diagnosis of Helicobacter pylori infection on gastric biopsies: standard stain, special stain or immunohistochemistry? // Ann. Pathol. 2018. Vol. 38, N 6. P. 363-369. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annpat.2018.03.009

26. Makristathis A., Hirschl A.M., Mégraud F., Bessède E. Review: Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2019. Vol. 24, N 1. P. e12641. DOI: https://doi.org/10.1111/hel.12641

27. Vaira D., Vakil N., Gatta L., Ricci C. et al. Accuracy of a new ultrafast rapid urease test to diagnose Helicobacter pylori infection in 1000 consecutive dyspeptic patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 31. P. 331-338. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04196.x

28. Pohl D., Keller P.M., Bordier V., Wagner K. Review of current diagnostic methods and advances in Helicobacter pylori diagnostics in the era of next generation sequencing // World J Gastroenterol. 2019. Vol. 25, N 32. P. 4629-4660. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i32.4629

29. Leszczyńska K., Namiot A., Namiot Z. et al. Patient factors affecting culture of Helicobacter pylori isolated from gastric mucosal specimens // Adv. Med. Sci. 2010. Vol. 55. P. 161-166. DOI: https://doi.org/10.2478/v10039-010-0028-1

30. Nakashima H., Kawahira H., Kawachi H., Sakaki N. Artificial intelligence diagnosis of Helicobacter pylori infection using blue laser imaging-bright and linked color imaging: a single-center prospective study // Ann. Gastroenterol. 2018. Vol. 31, N 4. P. 462-468. DOI: https://doi.org/10.20524/aog.2018.0269

31. Dohi O., Yagi N., Onozawa Y. et al. Linked color imaging improves endoscopic diagnosis of active Helicobacter pylori infection // Endosc. Int. Open. 2016. Vol. 4, N 7. P. E800-E805. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0042-109049

32. Tahara T., Shibata T., Nakamura M., Yoshioka D. et al. Gastric mucosal pattern by using magnifying narrow-band imaging endoscopy clearly distinguishes histological and serological severity of chronic gastritis // Gastrointest. Endosc. 2009. Vol. 70, N 2. P. 246-253. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gie.2008.11.046

33. Bessède E., Arantes V., Mégraud F., Coelho L.G. Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2017. Vol. 22, N 1. DOI: https://doi.org/10.1111/hel.12404

34. Сахибгареева М.В., Заозерский А.Ю. Разработка системы прогнозирования диагнозов заболеваний на основе искусственного интеллекта // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2017. № 6. С. 40-44. DOI: https://doi.org/10.24075/brsmu.2017-06-07

35. Bang C.S., Lee J.J., Baik G.H. Artificial Intelligence for the Prediction of Helicobacter Pylori infection in endoscopic images: systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy // J. Med. Internet. Res. 2020. Vol. 22, N 9. P. e21983. DOI: https://doi.org/10.2196/21983

36. Leal Y.A., Flores L.L., Fuentes-Pananá E.M., Cedillo-Rivera R., Torres J. 13C-urea breath test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a systematic review and meta-analysis // Helicobacter. 2011. Vol. 16, N 4. P. 327-337. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2011.00863.x

37. Peng N.J., Lai K.H., Liu R.S., Lee S.C. et al. Clinical significance of oral urease in diagnosis of Helicobacter pylori infection by [13C]urea breath test // Dig. Dis. Sci. 2001. Vol. 46, N 8. P. 1772-1778.

38. Dalla Nora M., Hörner R., De Carli D.M., Rocha M.P. et al. Is the immunocromatographic fecal antigen test effective for primary diagnosis of Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients? // Arq. Gastroenterol. 2016. Vol. 53, N 4. P. 224-227. DOI: https://doi.org/10.1590/S0004-28032016000400003

39. Godbole G., Mégraud F., Bessède E. Review: diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2020. Vol. 25, N 1. P. e12735. DOI: https://doi.org/10.1111/hel.12735

40. Zhou X., Su J., Xu G., Zhang G. Accuracy of stool antigen test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2014. Vol. 38. P. 629-638. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinre.2014.02.001

41. Yan J., Yamaguchi T., Odaka T., Suzuki T. et al. Stool antigen test is a reliable method to detect Helicobacter pylori in the gastric remnant after distal gastrectomy for gastric cancer // J. Clin. Gastroenterol. 2010. Vol. 44. P. 73-74. DOI: https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3181aae65e

42. El-Shabrawi M., El-Aziz N.A., El-Adly T.Z., Hassanin F., et al. Stool antigen detection versus 13C-urea breath test for non-invasive diagnosis of pediatric Helicobacter pylori infection in a limited resource setting // Arch. Med. Sci. 2018. Vol. 14, N 1. P. 69-73. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2016.61031

43. Best L.M., Takwoingi Y., Siddique S., Selladurai A. et al. Non-invasive diagnostic tests for Helicobacter pylori infection // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 3, N 3. P. CD012080. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012080.pub2

44. Kayali S., Aloe R., Bonaguri C., Gaiani F. et al. Non-invasive tests for the diagnosis of helicobacter pylori: state of the art // Acta Biomed. 2018. Vol.89, N 8-S. P. 58-64. DOI: https://doi.org/10.23750/abm.v89i8-S.7910

45. Szymczak A., Ferenc S., Majewska J., Miernikiewicz P. et al. Application of 16S rRNA gene sequencing in Helicobacter pylori detection // PeerJ. 2020. Vol. 8. P. e9099. DOI: https://doi.org/10.7717/peerj.9099

46. Nezami B.G., Jani M., Alouani D., Rhoads D.D., Sadri N. Helicobacter pylori Mutations Detected by Next-Generation Sequencing in Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Gastric Biopsy Specimens Are Associated with Treatment Failure // J. Clin. Microbiol. 2019. Vol. 57, N 7. P. e01834-18. DOI: https://doi.org/10.1128/JCM.01834-18

47. Khadangi F., Yassi M., Kerachian M.A. Review: diagnostic accuracy of PCR-based detection tests for Helicobacter Pylori in stool samples // Helicobacter. 2017. Vol. 22, N 6. DOI: https://doi.org/10.1111/hel.12444

48. McNicholl A.G., O’Morain C.A., Megraud F., Gisbert J.P. As Scientific Committee of the Hp-Eureg on Behalf of the National Coordinators Protocol of the European Registry on the management of Helicobacter pylori infection (Hp-EuReg) // Helicobacter. 2019. Vol. 24, N 5. DOI: https://doi.org/10.1111/hel.12630

49. Бордин Д.С., Эмбутниекс Ю.В., Вологжанина Л.Г., Ильчишина Т.А. и др. Европейский регистр Helicobacter pylori (HP-EUREG): как изменилась клиническая практика в россии с 2013 по 2018 г. // Терапевтический архив. 2019. Т. 91. № 2. С. 16-24. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.02.000156

50. Nyssen O.P., Vaira D., Tepes B., Kupcinskas L., Bordin D., Pérez-Aisa Á. et al. Room for improvement in the treatment of Helicobacter pylori infection: Lessons from the European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg) // J. Clin. Gastroenterol. 2021. Publish Ahead of Print. DOI: https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000001482

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, почетный заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государст­венный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Вскрытие
Медицина сегодня
Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов

Уважаемые коллеги! Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов (с международным участием) , который состоится 12-14 октября в МВЦ "Крокус Экспо" (павильон 3, Зал 20, г. Москва). · Президент Российского научного медицинского общества терапевтов,...

IV Съезд онкологов Московской области

IV Съезд онкологов Московской области 7 октября 2022 года Активное развитие онкологической службы позволяет эффективно решать проблемы, возникающие на всех уровнях оказания помощи пациентам с онкозаболеваниями. Одним из успешных примеров такого взаимодействия является IV...

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»