Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. официально объявила пандемию новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной штаммом SARS-CoV-2 [1]. По состоянию на 04.12.2021 заболеваемость в мире составила 265 256 385 человек [2]. В России на 04.12.2021 количество выявленных случаев составило 9 769 011 [3], распространение инфекции продолжается во всех регионах России.
Согласно Временным методическим рекомендациям (далее - ВМР) "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", версия 13, коронавирусы, включая SARS-CoV-2, могут вызвать у людей заболевание - от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома [4]. Указывается, что для COVID-19 характерно наличие клинических симптомов острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ): повышение температуры тела, кашель, одышка, утомляемость, ощущение заложенности в грудной клетке, а также ряд других симптомов [4].
Вирус SARS-CoV-2 передается преимущественно воздушно-капельным путем при условии близкого контакта [4-7], а медицинские работники подвергаются самому высокому риску инфицирования, поскольку в процессе выполнения профессиональных обязанностей имеют длительный близкий контакт с зараженными COVID-19 [4]. По данным разных стран Евросоюза и США, на начало апреля 2020 г. доля заболевших новой коронавирусной инфекцией среди медицинского персонала варьировала от 9 до 26%, были случаи смерти [8, 9], в том числе и в России [10].
В мае 2020 г. ВОЗ сообщила, что 10% случаев инфицирования в некоторых странах приходится на работников здравоохранения [11]. Согласно информации Международного совета медицинских сестер, к маю 2020 г. более 260 тыс. медицинских сестер умерли от COVID-19 [12]. По официальным данным, в России с мая 2020 г. по октябрь 2021 г. новой коронавирусной инфекцией были инфицированы более 418 тыс. медработников, умерли 1126 человек [13]. Чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки, хронический стресс в связи с опасностью заражения, с которыми сталкивается медперсонал, работающий в "красной зоне", также могут провоцировать снижение иммунитета; как следствие, возрастает восприимчивость организма к инфекции.
В первой половине 2020 г. отсутствовала специфическая иммунопрофилактика, в соответствии с ВМР "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", версии 6 (от 28.04.2020) и 7 (от 03.06.2020), для медикаментозной профилактики COVID-19 рекомендовано применение гидроксихлорохина или мефлохина, а также интраназальное введение рекомбинантного интерферона α (ИФН-α) [14, 15]. Ввиду высокой токсичности гидроксихлорохина или мефлохина, особенно при сопутствующих заболеваниях (риск развития синдрома удлинения интервала Q-T и др.), многие медработники отказывались от их использования и применяли рекомбинантный ИФН-α. Вакцина "Гам-КОВИД-Вак" была зарегистрирована в России только 11.08.2020 [16].
В этой связи для коррекции состояния скрытого иммунодефицита у медработников с целью повышения резистентности к SARS-CoV-2 использовали иммуностимулирующие средства, рекомендованные для профилактического применения [17-19]. Аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит®) производства ООО "Сэлвим", применяемый в России с 1997 г., также относится к этой фармакотерапевтической группе [20], а таблетированные формы и ректальные суппозитории препарата имеют безрецептурный статус. Одним из показаний к назначению аминодигидрофталазиндиона натрия является его применение в комбинированной терапии в качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства при острых респираторных инфекциях, заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов (в том числе при их частом рецидивировании), а также для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа [20].
Иммуномодулирующее действие аминодигидрофталазиндиона натрия связано со стимулированием функционирования моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров [21, 22]. Галавит® активирует образование антител и эндогенных интерферонов [20]. При воспалении аминодигидрофталазиндион натрия ингибирует чрезмерный синтез макрофагами провоспалительных цитокинов [20, 22]. В то же время препарат снижает выработку гиперактивированными макрофагами активных форм кислорода и других радикальных соединений, уровень которых определяет степень воспалительных реакций и повреждение тканей [20].
Эффективность применения аминодигидрофталазиндиона натрия в комплексном лечении была продемонстрирована у пациентов с вирусными и бактериальными заболеваниями [23-27]. Кроме того, аминодигидрофталазиндион натрия рекомендуется для профилактики острых респираторных инфекций [20, 28]. Необходимо отметить хороший профиль безопасности аминодигидрофталазиндиона натрия [23, 29].
Учитывая механизм действия аминодигидрофталазиндиона натрия, накопленный длительный опыт клинического применения для профилактики и терапии острых респираторных инфекций, заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов бактериальной и вирусной этиологии, медработники использовали и используют данный препарат при работе в очагах инфекционных болезней.
Цель работы - оценка эффективности и безопасности иммунопрофилактики новой коронавирусной инфекции (COVID-19) при применении препарата аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит®) сотрудниками медицинских учреждений, работающими в "красной зоне".
Материал и методы
С июля по август 2020 г. проведено многоцентровое проспективно-ретроспективное наблюдательное сравнительное нерандомизированное исследование среди сотрудников медицинских учреждений, работающих в "красной зоне". Выборка формировалась путем направленного отбора, и подписание добровольного информированного согласия медработников было обязательным для участия в исследовании. В исследование были включены 428 сотрудников 3 медицинских учреждений: ФГБУ "НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова" Минздрава России (Москва), ГБУЗ ЯО "ЯОКГВВ - МЦ "Здоровое долголетие" (Ярославль) и СПб ГБУЗ Клиническая больница Святителя Луки (Санкт-Петербург).
Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; работа в медицинском учреждении, оказывающем специализированную помощь больным новой коронавирусной инфекцией (CОVID-19); высокий риск заражения SARS-CoV-2; применение аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавит®) в таблетированной форме с целью профилактики острых респираторных инфекций, заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов вирусной этиологии по назначению врача или самостоятельно, согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (для участников в профилактической группе); подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии невключения: прием других лекарственных средств для профилактики CОVID-19 (гидроксихлорохин, хлорохин, мефлохин, препараты ИФН-α); прием других иммуномодулирующих лекарственных средств с целью профилактики острых респираторных инфекций вирусной этиологии; положительный результат теста на антитела к коронавирусу COVID-19 (на момент формирования выборки); перенесенные в последние 3 мес ОРВИ с симптомами, подобными COVID-19 (температура тела выше 37,5 °С и 1 признак или более: кашель, сухой или со скудной мокротой, одышка, ощущение заложенности в грудной клетке, насыщение крови кислородом по данным пульсоксиметрии <95%, боль в горле, насморк и другие катаральные симптомы, слабость, головная боль, аноксия, диарея); противопоказания для применения аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавит®), согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению (для участников в профилактической группе).
Сформировано 2 группы: медицинские работники, получавшие аминодигидрофталазиндион натрия для профилактики (профилактическая группа, n=214) и не получавшие аминодигидрофталазиндион натрия для профилактики (контрольная группа, n=214). В профилактическую группу вошли медицинские работники, которые принимали аминодигидрофталазиндион натрия с момента начала проспективного наблюдения, и те, которые использовали его ранее - до начала исследования.
Время наблюдения за участниками, которые принимали препарат в период исследования, составило 30 дней. Срок сбора ретроспективных данных среди медицинских работников, принимавших аминодигидрофталазиндион натрия, также составил 30 дней.
Анализировали сведения, сообщенные сотрудниками медицинских учреждений и собранные врачом-исследователем: возраст, пол, место работы в учреждении (приемное, инфекционное, реанимационное отделение и др.), наличие сопутствующих заболеваний, применение схем терапии этих заболеваний, результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) и тестов на антитела к SARS-CoV-2. Кроме этого, принимали во внимание суточную дозу аминодигидрофталазиндиона натрия и режим его приема. Клинический статус по заболеванию COVID-19 в конце периода наблюдения учитывали, согласно следующим категориям: "нет заражения" (отрицательный тест, симптомов нет), "бессимптомное течение" (положительный тест), "легкая форма коронавирусной инфекции", "среднетяжелая форма коронавирусной инфекции", "тяжелая форма коронавирусной инфекции" и "другое". Категория "другое" в дальнейшем была систематизирована и разделена на несколько групп: "вышел из исследования", "положительный тест на антитела", "симптомы ОРВИ и положительный тест на антитела", "симптомы ОРВИ без положительных тестов".
Основной задачей исследования была оценка эффективности и безопасности профилактического приема аминодигидрофталазиндиона натрия медработниками, работающими в "красной зоне". Показатель эффективности - наличие или отсутствие положительного результата ПЦР-тестов к COVID-19 в течение периода наблюдения. Основная гипотеза в рамках данного исследования была сформулирована как предположение о статистической разнице между группами по показателю положительного результата ПЦР-тестов к COVID-19. Дополнительными показателями эффективности являлись дихотомические переменные (наличие или отсутствие заражения), составленные на основании результатов ПЦР-тестов (положительный/отрицательный) и результатов теста на антитела к COVID-19 (положительный/отрицательный IgM и IgG, если имелись данные) совместно, а также клинический статус по наличию или отсутствию заболевания COVID-19 на основании оценки врачей-исследователей совместно с результатами ПЦР-теста и теста на антитела. Показателем безопасности являлась частота нежелательных явлений в группе участников, принимавших аминодигидрофталазиндион натрия в течение 30 дней наблюдения.
Протокол и проведение исследования было одобрено Межвузовским комитетом по этике (Москва) на базе ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, этическим комитетом СПб ГБУЗ Клиническая больница Святителя Луки (Санкт-Петербург), а также этическим комитетом ГБУЗ ЯО "ЯОКГВВ - МЦ Здоровое долголетие" (Ярославль). Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека".
Для анализа данных использовали методы описательной статистики и критерий χ2 Пирсона. Были рассчитаны отношение рисков и шансов, а также 95% доверительные интервалы (ДИ) к ним. Уровень статистической значимости для сравнения групп по основному исходу был установлен на уровне 0,05. Уровень статистической значимости сравнений других исходов был приведен с описательными целями. Влияние потенциальных конфаудинг-факторов (возраст, пол, место работы в учреждении, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний) на исходы было проанализировано с помощью логистической регрессии. Проведен анализ непараметрическим методом отбора подобного по коэффициенту склонности (propensity score matching). Для статистической обработки использовали пакет программ Stata/IC 14.2 for Windows. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В профилактическую и контрольную группу были включены по 214 участников, всего 428 медицинских работников. Все участники на момент включения имели отрицательные результаты ПЦР-тестов, из них 113 (41 в профилактической группе и 72 в контрольной группе) также имели отрицательный тест на антитела к SARS-CoV-2. В анамнезе за последние 3 мес не было случаев ОРВИ с симптомами COVID-19. В профилактической группе из исследования выбыли 2 (0,93%) участника. Причинами досрочного прекращения участия в исследовании в профилактической группе были заболевание коронавирусной инфекцией COVID-19, недоступность дальнейшего наблюдения в первом случае, рабочий отпуск и недоступность для наблюдения во втором случае. В контрольной группе из исследования выбыл 1 (0,47%) участник по причине заболевания COVID-19 и недоступности для дальнейшего наблюдения в исследовании.
Средний возраст участников в профилактической группе составил 41,46 года [стандартное отклонение (СО) 11,83; 95% ДИ 40,59-43,79], а в контрольной группе - 42,19 года (СО 11,89; 95% ДИ 39,87-43,06); статистически значимой разницы по этому показателю не было. Возрастной состав групп представлен на рисунке.
Возрастной состав групп наблюдения
Остальные клинико-демографические характеристики участников исследования представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика групп наблюдения
Все участники профилактической группы принимали лекарственное средство аминодигидрофталазиндион натрия, 35 (16,36%) принимали препарат в дозе 50 мг/сут, а 179 (83,64%) - в дозе 100 мг/сут. 159 (74,30%) человек принимали препарат 2 раза в сутки, а 55 (25,70%) - 4 раза в сутки.
Положительный результат ПЦР-теста в профилактической группе - у 9 (4,2%) участников и у 20 (9,3%) - в контрольной группе, в то время как 205 (95,8%) участников в профилактической группе и 194 (90,7%), в контрольной группе имели отрицательный ПЦР-тест (χ2=4,48, p=0,034). Проверка нулевой гипотезы выявила статистически значимую разницу между группами (р<0,05).
Риск положительного статуса по ПЦР-тесту в течение 30 дней в профилактической группе составлял 0,04, а в контрольной группе 0,09. Разница рисков составила -0,05 (95% ДИ -0,099; -0,004), отношение рисков 0,45 (95% ДИ 0,21-0,97), а отношение шансов (ОШ) между данными показателями составило 0,43 (95% ДИ 0,19-0,94). Скорректированное ОШ с помощью множественной логистической регрессии было 0,41 (95% ДИ 0,18-0,93). Кроме того, фактор "мужской пол" увеличивал шансы иметь положительный ПЦР-тест - ОШ 2,39 (95% ДИ 1,09-5,23). Сравнение групп с помощью непараметрического метода отбора, подобного по коэффициенту склонности, подтвердило наличие статистически значимых различий между группами (p=0,027).
По дополнительному показателю эффективности по результатам ПЦР-тестов и тестов на антитела к COVID-19 (т.е. все участники, у которых был положительный ПЦР-тест и/или тест на антитела) 28 (13,08%) участников в профилактической группе и 52 (24,30%) участников в контрольной группе имели положительный результат, в то время как 186 (86,92%) участников в профилактической группе и 162 (75,70%) в контрольной группе имели отрицательный результат по данной переменной в течение периода наблюдения в исследовании.
Риск положительного исхода по данному дополнительному показателю эффективности в течение 30 дней в профилактической группе составлял 0,13, а в контрольной группе 0,24. Разница рисков составила -0,11 (95% ДИ от -0,19 до -0,04), отношение рисков 0,54 (95% ДИ 0,35-0,82), а ОШ между данными показателями составило 0,46 (95% ДИ 0,28-0,78). Скорректированное ОШ с помощью множественной логистической регрессии было 0,47 (95% ДИ 0,28-0,78). Кроме того, фактор "работа в инфекционном отделении" по сравнению с другими местами работы увеличивал шансы иметь положительный дополнительный показатель эффективности (положительный ПЦР-тест и/или тест на антитела) - ОШ 2,17 (95% ДИ 1,64-4,06), а фактор "работа в приемном отделении" по сравнению с другими местами работы уменьшала вероятность наступления данного статуса - ОШ 0,08 (95% ДИ 0,01-0,55). Сравнение групп с помощью непараметрического метода отбора подобного по коэффициенту склонности подтвердило наличие статистически значимых различий между группами, для двух вариантов анализа с инфекционным и приемным отделением уровень статистической значимости был одинаковый (p=0,003).
В профилактической группе с оценкой клинического статуса врачом-исследователем "нет заражения: отрицательный тест, симптомов нет" отмечено 185 (86,4%) участников, с оценкой "бессимптомное течение: положительный тест" - 20 (9,3%), с оценкой "легкая форма коронавирусной инфекции" - 5 (2,3%) и "другое" - 4 (1,9%). В контрольной группе с оценкой клинического статуса врачом-исследователем "нет заражения: отрицательный тест, симптомов нет" было 145 (67,8%) участников, с оценкой "бессимптомное течение: положительный тест" - 14 (6,5%), "легкая форма коронавирусной инфекции" - 6 (2,8%), "среднетяжелая форма коронавирусной инфекции" - 4 (1,9%) и "другое" - 45 (21,0%).
Анализ категории "другое" с учетом систематизации и деления на группы показал, что в профилактической группе 4 участника входили в эту категорию: 1 (25,0%) - "вышел из исследования", 2 (50,0%) - имели "симптомы ОРВИ без положительных тестов" и 1 (25,0%) - "симптомы ОРВИ и положительный тест на антитела". В контрольной группе в категорию "другое" входили 45 человек, из них у 18 (40,0%) - "положительный тест на антитела", у 17 (37,8%) - "симптомы ОРВИ без положительных тестов", а у 10 (22,2%) - "симптомы ОРВИ и положительный тест на антитела".
Таким образом, положительный клинический статус по оценке врача-исследователя (наличие заболевания COVID-19), положительный ПЦР-тест и/или положительный тест на антитела к COVID-19 одновременно в профилактической группе имели 26 (12,08%) участников и 52 (24,30%) - в контрольной группе. В то же время 188 (87,85%) участников в профилактической группе и 162 (75,70%) в контрольной группе имели отрицательный результат по данному показателю эффективности в течение периода наблюдения.
Риск положительного клинического статуса и положительных лабораторных показателей по этому дополнительному показателю эффективности в течение 30 дней в профилактической группе составлял 0,12, а в контрольной группе 0,24. Разница рисков составила -0,12 (95% ДИ от -0,19 до -0,05), отношение рисков 0,5 (95% ДИ 0,32-0,77), а ОШ между данными показателями составило 0,43 (95% ДИ 0,26-0,72). Скорректированное ОШ с помощью множественной логистической регрессии было 0,47 (95% ДИ 0,26-0,72). Кроме того, фактор "работа в инфекционном отделении" по сравнению с другими местами работы увеличивала шансы иметь положительный клинический статус - ОШ 2,32 (95% ДИ 1,22-4,41), а работа в приемном отделении по сравнению с другими местами работы уменьшала вероятность наступления клинического статуса - ОШ 0,08 (95% ДИ 0,01-0,57).
Сравнение групп с помощью непараметрического метода отбора подобного по коэффициенту склонности подтвердило наличие статистически значимых различий между группами по клиническому статусу для двух вариантов анализа с факторами "работа в инфекционном отделении" и "работа в приемном отделении", уровень статистической значимости был одинаковый (p=0,001).
Результаты основного и дополнительных показателей эффективности по группам приведены в табл. 2.
Таблица 2. Частота возникновения положительного и отрицательного исхода по основному и дополнительным показателям эффективности в группах
Примечание. Сравнение по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР): χ2=4,48, p=0,034; сравнение по результатам ПЦР и теста на антитела: χ2=8,86, p=0,0029; сравнение клинического статуса, ПЦР и теста на антитела: χ2=10,6, p=0,0011.
Нежелательных явлений в процессе приема аминодигидрофталазиндиона натрия участниками профилактической группы в течение 30 дней не наблюдали.
Обсуждение
В рамках проведенного наблюдательного исследования по профилактике CОVID-19 аминодигидрофталазиндионом натрия у сотрудников медицинских учреждений, работающих в "красной зоне", препарат показал профилактическую эффективность и хорошую переносимость.
Группы наблюдения были сопоставимы по демографическим показателям, но различались по наличию сопутствующих заболеваний, поэтому необходимо было использовать методы анализа и сравнения, учитывающие особенности нерандомизированного и наблюдательного характера исследования в виде логистической регрессии и непараметрического метода отбора подобного по коэффициенту склонности (propensity score). Результаты описательного статистического и одномерного анализа данных подтверждались многомерными статистическими методами. При проверке основного показателя эффективности по результатам ПЦР-теста на COVID-19 оценки с помощью теста χ2 Пирсона было показано, что имеется статистическая разница между группами: так, уровень статистической значимости был p=0,034.
Интерпретация результатов показывает, что в профилактической группе риски иметь положительный результат ПЦР-теста в течение 30 дней работы в "красной зоне" ниже, чем в контрольной, на 55%. Шансы же не иметь положительный результат ПЦР-теста в профилактической группе в 2,33 раза выше, чем в контрольной группе. В целом вероятность заболевания CОVID-19 в группе участников, получавших аминодигидрофталазиндион натрия, была значительно ниже, и разница между группами была статистически достоверной. Однако при интерпретации данного результата стоит соблюдать осторожность.
Во-первых, имеется широкий ДИ ОШ (95% ДИ 0,19-0,94), где истинное значение статистического параметра генеральной совокупности может находиться в полученном широком диапазоне значений с вероятностью 95%. Во-вторых, могли иметь место факторы, которые, влияя на результат, искажали его значение. Анализ множественной логистической регрессии с учетом возможных конфаудинг-факторов продемонстрировал, что шансы не достичь положительный результат ПЦР-теста в профилактической группе, практически эквивалентны начальному анализу, т.е. фактор приема аминодигидрофталазиндиона натрия носил протективный характер и снижал вероятность заболевания коронавирусной инфекцией CОVID-19, в то время как фактор "мужской пол" увеличивал вероятность положительного результата ПЦР-теста.
Анализ дополнительных дихотомических показателей эффективности подтвердил результаты исследования основной переменной, а также позволил уточнить ОШ и получить менее широкий ДИ ОШ. Так, для дополнительного показателя эффективности (положительного ПЦР-теста и/или теста на антитела к COVID-19) скорректированное ОШ с помощью логистической регрессии было 0,47 (95% ДИ 0,28-0,78), а работа в инфекционном отделении по сравнению с другими местами работы увеличивала шансы иметь положительный дополнительный показатель эффективности - ОШ 2,17 (95% ДИ 1,17-4,04). В то же время работа в приемном отделении по сравнению с другими местами работы уменьшала вероятность наступления данного исхода - ОШ 0,08 (95% ДИ 0,01-0,57). Практически идентичные результаты были получены и при анализе клинического статуса на основе оценки врачей-исследователей, результатов ПЦР-теста и теста на антитела.
Результаты данного наблюдательного исследования описывают риск и шанс заражения COVID-19 у сотрудников медицинских учреждений, оказывающих медицинскую помощь пациентам в "красных зонах", т.е. имеющих непосредственный, частый и длительный контакт с зараженными пациентами. Несмотря на наблюдательный характер исследования, были предприняты все необходимые меры для обеспечения внутренней валидности исследования, т.е. доказательства того, что именно прием препарата снижал вероятность заболевания CОVID-19, а не какие-либо другие факторы, в частности были использованы разные исходы для оценки результата, включены в анализ наиболее известные и характерные конфаудинг-факторы, использованы различные статистические методы, позволяющие учесть влияние конфаудингов, вычислить, оценить и сравнить статистические исходы. Был обеспечен надлежащий процесс управления данными в исследовании, позволивший получить необходимый доступ к собираемым в исследовании показателям.
Возникает вопрос, в какой мере результаты данного исследования, проведенного среди медработников "красных зон", применимы к другим людям, подверженным риску заражения SARS-CoV-2. Совершенно очевидно, что аминодигидрофталазиндион натрия может иметь иммунопрофилактическую эффективность и в других условиях, менее экстремальных. В связи с этим имеет смысл проведение последующих наблюдательных исследований в других группах людей и условиях для уточнения выраженности профилактического эффекта препарата.
Заключение
Обобщая вышеизложенное, можно констатировать, что профилактический прием препарата Галавит® в таблетированной форме в дозе 50-100 мг/сут сотрудниками медицинских учреждений, оказывающими медицинскую помощь пациентам с CОVID-19, статистически достоверно снижает риск инфицирования SARS-CoV-2 и более чем в 2 раза увеличивает шансы не заболеть новой коронавирусной инфекцией. Профилактический прием препарата Галавит® длительным курсом до 30 дней в дозе 50-100 мг хорошо переносится, не вызывает нежелательных явлений.
Литература
1. Вступительное слово Генерального директора на пресс брифинге по COVID-19 11 марта 2020. Всемирная организация здравоохранения (11 марта 2020 г.) [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/ru/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020 (дата обращения: 17.10.2021)
2. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). [Электронный ресурс]. URL: https://coronavirus.jhu.edu/map.html (дата обращения: 17.10.2021)
3. Оперативные данные веб-сайта Стопкоронавирус.рф [Электронный ресурс]. URL: https://стопкоронавирус.рф/information/ (дата обращения: 17.10.2021)
4. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13 (14.10.2021) [Электронный ресурс]. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/211/original/BMP-13.pdf (дата обращения: 17.10.2021)
5. Mungroo M.R., Khan N.A., Siddiqui R. Novel coronavirus: current understanding of clinical features, diagnosis, pathogenesis, and treatment options // Pathogens. 2020. Vol. 9, N 4. P. 297. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9040297
6. Gao Z., Xu Y., Sun C., Wang X., Guo Y., Qiu S. A systematic review of asymptomatic infections with COVID-19 // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020. Vol. 54, N 1. P. 12-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.05.001
7. Li H., Liu Z., Ge J. Scientific research progress of COVID-19/SARS-CoV-2 in the first five months // Cell. Mol. Med. 2020. Vol. 24, N 12. P. 6558-6570. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.15364
8. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the EU/EEA and the UK - eighth update 8 April 2020 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/covid-19-rapid-risk-assessment-coronavirus-disease-2019-eighth-update-8-april-2020.pdf (дата обращения: 17.10.2021)
9. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 - United States, February 12-April 9, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69. P. 477-481. [Электронный ресурс]. URL: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6915e6.htm (дата обращения: 17.10.2021)
10. Список врачей, медсестер, санитарок, лаборантов и других медицинских работников, погибших во время пандемии КОВИД. [Электронный ресурс]. URL: https://sites.google.com/view/covid-memory/home (дата обращения: 17.10.2021)
11. What’s needed now to protect health workers: WHO COVID-19 briefing. World Economic Forum. 13 May 2020. [Электронный ресурс]. URL: https://www.weforum. org/agenda/2020/04/10-april-who-briefing-health-workers-covid-19-ppe-training/ (дата обращения: 17.10.2021)
12. 90,000 healthcare workers infected with COVID-19: 06 May 2020. [Электронный ресурс]. URL: https://www.aa.com.tr/en/europe/90-000-healthcare-workers-infected-with-covid-19-icn/1831765 (дата обращения: 17.10.2021)
13. https://vrachirf.ru/company-announce-single/99368 (дата обращения: 04.12.2021)
14. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020). [Электронный ресурс]. URL: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_МR_COVID-19_v6.pdf
15. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (03.06.2020). [Электронный ресурс]. URL: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_МR_COVID-19_v7.pdf
16. Регистрационное удостоверение ЛП-006395. Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2cc2e445-df91-4e62-96c6-16f73998b026&t= (дата обращения: 17.10.2021)
17. Myasnikov A.L. et al. Efficacy of interferon gamma in the prevention of SARS-CoV-2 infection (COVID-19): Results of a prospective controlled trial // International Journal of Biomedicine. 2020. Vol. 10, N 3. P. 182-188. DOI: http://dx.doi.org/10.21103/Article10(3)_OA1
18. Вавилова В.П., Вавилов А.М., Перевощикова Н.К., Царькова С.А., Пивовар О.И., Климова И.И. Опыт профилактики новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у медицинских работников // Терапия. 2020. Т. 6. C. 93-102. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2020.6.93-102
19. Колесов С.В., Горбатюк Д.С., Пантелеев А.А., Бернакевич А.И., Уколов К.Ю. Профилактика средних и тяжелых форм COVID-19 аминодигидрофталазиндионом натрия (Галавит®) у медицинского персонала "красной зоны" // Иммунология. 2020. Т. 41, № 6. С. 527-539. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-527-539
20. Регистрационное удостоверение ЛСР-008746/09. Галавит® (аминодигидрофталазиндион натрия). [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0d6ba787-359a-47c1-b001-7e10c7e9091f&t= (дата обращения: 17.10.2021)
21. Боковикова Т.Н., Багирова В.Л., Черникова Е.П. Новый препарат галавит: методы анализа и стандартизации // Фарматека. 1999. № 2. С. 53-55.
22. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Манько К.С. Вторичные иммунодефициты. Возможности использования отечественного иммуномодулятора галавит // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 3. С. 95-99.
23. Румянцев А.Г., Щербина А.Ю. Эффективность препарата Галавит у часто и длительно болеющих детей старше 6 лет // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. № 6. С. 100-101.
24. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Применение иммуномодулирующего препарата галавит в комплексной терапии гриппа // Клиницист. 2012. № 2. С. 76-80.
25. Дядина К.С., Земсков А.М., Бережнова Т.А., Михайлова М.Д., Земскова В.А., Добросоцких Г.В. Перспективы иммунотерапии гнойно-воспалительных заболеваний // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2020. № 2. С. 81-89.
26. Свиридова С.П., Нехаев И.В., Сытов А.В., Николаева Е.В., Блиндарь В.Н., Боровкова Н.В. и др. Периоперационная иммунокоррекция в условиях гиперкатаболизма у онкохирургических больных // Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина. 2008. Т. 3. С. 51-56.
27. Циклаури В.Т., Заботина Т.Н., Короткова О.В., Соловьев С.С., Матякин Е.Г., Кадагидзе З.Г. Влияние Галавита на фагоцитарную активность клеточного иммунитета у онкологических больных // Российский биотерапевтический журнал. 2012. № 2. С. 61-65.
28. Трухан Д.И., Багишева Н.В., Мордык А.В., Небесная Е.Ю. Аминодигидрофталазиндион натрия в профилактике, лечении и реабилитации пациентов с заболеваниями органов дыхания // Consilium Medicum. 2021. Т. 23, № 3. С. 296-303. DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2021.3.200839
29. Латышева Т.В., Щербакова О.В. Клинические аспекты использования отечественного иммуномодулятора Галавита // Фарматека. 2004. № 7. С. 51-54.