Моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6 при лечении COVID-19 у пациентов с хронической болезнью почек

Резюме

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) играет ключевую роль в патогенезе COVID­19, что определяет показания к терапевтическому применению его антагонистов. Однако данные об их эффективности и оптимальных сроках назначения противоречивы. Не изучен вопрос о возможности их использования при снижении функции почек.

Цель работы - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных антител к рецепторам ИЛ-­6 при СOVID­-19 у больных хронической болезнью почек (ХБП) 2-5­-й (додиализной) стадий, не нуждающихся в заместительной почечной терапии.

Материал и методы. В клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование включены 45 пациентов (60% мужчин) с ХБП 2-5­-й стадий в возрасте 22-95 лет (медиана - 58 лет), госпитализированных с преимущественно тяжелой некритической инфекцией COVID­19. Лечение СOVID­19 проводили в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России.

Результаты. У большинства (n=36; 73,3%) пациентов была ХБП стадий 3б-5, у 7 (15,5%) - стадии 2 и у 5 (11,1%) - стадии 3а. Медиана уровня креатинина в сыворотке крови составляла 164 [131; 292] мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 30 [13; 49] мл/мин/1,73м2, уровень С­реактивного белка (СРБ) - 67,5 [37,2; 106,75] мг/л. По решению врачебной комиссии пациентам вводили моноклональные антитела к рецепторам ИЛ­6: тоцилизумаб (n=36; 80%), левилимаб (n=2; 4,4%), проводили сочетанную терапию двумя препаратами (n=7; 15,5%). Введение препаратов моноклонального антитела к рецепторам ИЛ­6 способствовало снижению активности инфекционного процесса (СРБ 1,55 [0,33; 4,15] мг/л, р<0,001), регрессированию пневмонии, не потребовавшей механической вентиляции легких и госпитализации в отделение интенсивной терапии. Терапия антагонистами ИЛ­6 не оказала отрицательного влияния на функцию почек. Концентрация креатинина в сыворотке крови снизилась в среднем с 224,3±145,2 мкмоль/л при поступлении до 160±92,55 мкмоль/л при выписке (р<0,001), СКФ повысилась с 32,6±20,9 мл/мин/1,73м2 при поступлении до 53±31,7 мл/мин/1,73м2 при выписке (р<0,001). У большинства пациентов (n=36, 80%) показатель СКФ повысился, и лишь в 9 (20%) случаях он оставался примерно на том же низком уровне. Серьезных нежелательных явлений при применении антагонистов ИЛ-­6, а также сопутствующих инфекционных осложнений не зарегистрировано. Летальные исходы не зарегистрированы. Медиана длительности пребывания на койке составила 14 [10; 19] дней.

Заключение. Результаты проведенного наблюдения позволяют констатировать, что у пациентов с заболеваниями почек моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-­6 обладают хорошим профилем безопасности и могут с успехом применяться при среднетяжелой и тяжелой формах COVID­19 независимо от состояния функции почек.

Ключевые слова:COVID-19; моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6; тоцилизумаб; хроническая болезнь почек; нарушение функции почек

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф.; сбор и обработка материала - Усатюк С.С., Артюхина Л.Ю., Дьякова Е.Н., Майоров В.В., Сысоева И.Л.; статистическая обработка данных - Столяревич Е.С., Ким И.Г.; написание текста - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Волгина Г.В.; редактирование - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Волгина Г.В.; утверждение окончательного варианта статьи - Томилина Н.А., Волгина Г.В.

Для цитирования: Фролова Н.Ф., Томилина Н.А., Усатюк С.С., Артюхина Л.Ю., Дьякова Е.Н., Майоров В.В., Сысоева И.Л., Столяревич Е.С., Ким И.Г., Волгина Г.В. Моноклональные антитела к рецептору интерлейкина ­6 при лечении COVID­19 у пациентов с хронической болезнью почек // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 1. С. 77-84. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-77-84

Новая коронавирусная инфекция СOVID-­19, регистрируемая с декабря 2019 г., приобрела характер пандемии с высокими показателями заболеваемости и летальности [1, 2].

СOVID-­19 - инфекция дыхательных путей, примерно в 80% случаев она имеет легкое (бессимптомное) течение, приблизительно у 20% больных протекает тяжело, с развитием распространенной двусторонней пневмонии и требует обязательной госпитализации. Прогрессирование заболевания в таких случаях характеризуется нарастающей гипоксемией и дыхательной недостаточностью. У 5% пациентов может возникать критическое состояние с развитием острого респираторного дистресс­синдрома и тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточности с потребностью в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), осложняется септическим шоком с полиорганной дисфункцией или недостаточностью. Уровень летальности при критическом течении болезни варьирует от 37-49 до 61% [3-6]. Течение COVID-­19 характеризуется развитием экссудативного и пролиферативного диффузного альвеолярного повреждения, воспалительной инфильтрацией легочной ткани и микроваскулярным тромбозом [7].

Согласно опубликованным данным, в механизме повреждения легочной ткани при COVID-19 ключевую роль играет гипериммунный ответ с развитием синдрома высвобождения цитокинов подобно тому, как это происходит при гриппе или при тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) [5, 8-11]. Это подтверждается данными о высоком и коррелирующем с тяжестью заболевания уровне маркеров воспаления и воспалительных цитокинов в крови больных c COVID-19 [1, 10, 12]. Поэтому одним из подходов к лечению новой коронавирусной инфекции является применение глюкокортикоидов, в частности дексаметазона, введение которых рекомендуется при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19 [5, 13, 14].

Другим направлением в терапии COVID-19 является введение антагонистов интерлейкина-6 (ИЛ-6), который рассматривается как ключевой медиатор, играющий центральную роль в патогенезе этого заболевания и в механизме развития повреждения легких. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных болезней, в том числе воспалительных и онкологических [15-18].

Повреждающий эффект ИЛ-6 может быть прерван введением препаратов моноклональных антител к его рецепторам (тоцилизумаб, сарилумаб и левилимаб). Все 3 препарата представляют собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1), которое селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R), нейтрализуя связывание комплекса ИЛ-6/растворимый рецептор с альвеолярными клетками, что и препятствует их повреждению [10, 18].

К настоящему времени накоплено достаточно данных об эффективности тоцилизумаба при СOVID-19-пневмонии [19-30], однако вопрос о показаниях к применению этого препарата и оптимальных сроках его введения пока однозначно не решен. Практически отсутствуют и сведения о действии антагонистов ИЛ-6 при COVID-19 у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Хотя в инструкции к препарату тоцилизумабу указано, что заболевания почек не влияют на фармакокинетические показатели препарата, тем не менее специальных исследований по его действию у больных с почечной недостаточностью не проводилось. Исключением являются только случаи легкого нарушения функции почек, в которых, как указано в инструкции к препарату, коррекции его дозы не требовалось. В опубликованных источниках имеются лишь единичные сообщения о применении тоцилизумаба у пациентов на гемодиализе и после трансплантации почки, в которых отмечен его некоторый положительный эффект [31-33]. Собственные наблюдения также показывают, что тоцилизумаб может быть достаточно эффективен при СOVID-19 у реципиентов алогенной почки и у больных на гемодиализе, причем у последних его эффект выявляется главным образом при небольшом объеме поражения легких и применении препарата в первые 3 сут после госпитализации [34, 35].

Цель работы - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-6 при СOVID-19 у больных ХБП 2-5-й (додиализной) стадий, не нуждающихся в заместительной почечной терапии.

Материал и методы

Проведено клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование, в которое были отобраны 45 больных СOVID-19 с ХБП. Все пациенты были госпитализированы с июня по декабрь 2020 г. в нефрологическое отделение ГБУЗ "ГКБ № 52 ДЗМ", перепрофилированное для оказания медицинской помощи SARS-CoV-2 инфицированным пациентам.

Диагноз COVID-19 устанавливали на основании клинической картины болезни, результатов компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и подтверждали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) при выявлении РНК вируса в материале мазка из носоглотки.

ПЦР выполняли с использованием тест-систем "Ампли Тест SARS-CoV-2" (ФГБУ "ЦСП" ФМБА России), "Поливир SARS-CoV-2 Express" (ООО НПФ "Литех", Россия), "РеалБест РНК SARS-CoV-2" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор", Россия).

КТ-диагностику и лабораторное обследование проводили в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России [36]. У всех пациентов регулярно оценивали сатурацию (SpO2), контролировали в динамике показатели клинического и биохимического анализов крови. Определяли С-реактивный белок (СРБ) и ферритин сыворотки крови, исследовали уровень D-димера. В динамике проводили анализ мочи и определяли суточную протеинурию. При поступлении и выписке рассчитывали показатель скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2009 г. в модификации 2010 г.) [37].

Лечение СOVID-19 проводили в соответствии с Временными рекомендациями Минздрава России [13, 19, 36]. Всем больным вводили препараты моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб, который назначали оff-label по решению врачебной комиссии, и левилимаб). Последний в соответствии с инструкцией не применяли у пациентов с уровнем СКФ <30 мл/мин/1,73 м2. Тоцилизумаб вводили внутривенно в дозе 8 мг/кг 22 больным однократно, 21 пациенту - дважды с интервалом 24 ч. Левилимаб в однократной дозе 324 мг вводили от 1 до 3 раз. У 36 больных применяли только тоцилизумаб, у 2 - только левилимаб, у 7 пациентов использовали оба препарата. Учитывая, что и Актемра® (тоцилизумаб), и Илсира® (левилимаб) обладают одинаковым механизмом действия, результаты лечения оценивали в целом во всей группе больных.

У 34 больных введение моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 сочетали с назначением дексаметазона в дозе 8-12 мг 2 раза в сутки. 17 больных одновременно получали ремдесивир. Во всех случаях с целью профилактики возможных тромботических осложнений вводили низкомолекулярный гепарин.

Статистический анализ: при нормальном распределении непрерывных переменных рассчитывали средние значения и среднеквадратическое отклонение, а в случаях их неправильного распределения вычисляли медиану (Ме), процентили (Q25 и Q75). Сравнительный анализ средних показателей выполняли по t-критерию Стьюдента. При сравнении переменных значимыми считали различия при p<0,05. При статистической обработке данных использовали пакет программ SPSS (версия 22).

Результаты и обсуждение

В клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование включены 45 больных СOVID-19 на фоне ХБП, их них 27 (60,0%) мужчин, 18 (40,0%) женщин. Возраст наблюдаемых пациентов составлял от 22 до 95 лет (Ме 58 [48; 67]), из которых 16 (33%) человек - в возрасте 65 лет и старше.

Среди причин развития ХБП у пациентов доминировал гломерулонефрит, который диагностирован у 18 (40,0%) больных, у 12 из них он был первичным идиопатическим, а у 5 - быстропрогрессирующим, ассоциированным с васкулитом, связанным с действием антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА). У 1 пациентки имел место волчаночный нефрит. На 2-м месте по частоте (n=10, 22,2%) тубулоинтерстициальная нефропатия разной природы. Диабетическое поражение почек имели 8 (17,8%) пациентов, гипертонический нефроангиосклероз - 6 (13,3%) больных. В единичных случаях выявлялись поликистоз почек (n=2) и миеломная нефропатия (n=1).

У большинства больных (n=33, 73,3%) установлена ХБП 3б-5 (додиализной) стадий, что означает весьма значительное снижение функции почек (показатель СКФ <45-12 мл/мин/1,73 м2). Лишь у 7 (15,5%) пациентов диагностирована ХБП стадии 2 и у 5 (11,1%) - стадии 3а.

В отобранной группе пациентов медиана уровня креатинина в сыворотке крови составила 164 [131; 292] мкмоль/л, а Ме показателя СКФ - 30 [13; 49] мл/мин/1,73 м2. Мочевой синдром характеризовался протеинурией, Ме 0,8 [0,43; 2,3] г/л при умеренных изменениях осадка мочи или их отсутствии.

Следует отметить, что на фоне СOVID-19 у 4 (8,9%) пациентов, 2 из них страдали АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом, а 2 других - хроническим первичным гломерулонефритом, диагностирована активность нефрологического заболевания, что потребовало применения патогенетической терапии. С этой целью назначали преднизолон в дозе 30 мг/cут, который у 1 больного, страдавшего АНЦА-асссоциированным васкулитом, сочетался с однократным введением 500 мг ритуксимаба.

Диагноз СOVID-19 у всех наблюдаемых больных был подтвержден результатами ПЦР, а также данными КТ грудной клетки, выявлявшей характерную картину пневмонии, свойственную этому заболеванию. В подавляющем большинстве случаев (n=34, 75,6%) поражение легких составляло от 25 до 50%, что по КТ соответствует COVID-19-пневмонии 2-й степени (КТ-2). Минимальная тяжесть легочного процесса, соответствующая КТ-1, диагностирована лишь в 3 (6,7%) случаях, в то время как у 8 (17,8%) пациентов изменения в легких были наиболее распространенными (более 50% легочной ткани) и соответствовали КТ 3-4. Большинство пациентов нуждались в кислородной поддержке, которая обеспечивалась назальной инсуффляцией увлажненного кислорода потоком 4-5 л/мин.

В наблюдаемой группе преобладали среднетяжелая и (реже) тяжелая формы COVID-19-пневмонии.

Поражению легких сопутствовала лихорадка. При поступлении температура тела у большинства больных (в 64,4% случаев) была в диапазоне от 37,6 до 39 °С (чаще 38-38,5 °С).

В 20,0% случаев имел место субфебрилитет, и только у 7 (15,6%) пациентов температура была нормальной.

Изменения со стороны периферической крови характеризовались в основном лимфопенией, Ме числа лимфоцитов 0,9×109/л [0,6×109/л; 1,2×109/л] при Ме количества лейкоцитов 6,4×109/л [5,1×109/л; 8,2×109/л].

С-реактивный белок у всех больных был повышен и находился в диапазоне от 9 до 204 мг/л, Ме 67,5 [37,25; 106,75] мг/л. Уровень ферритина крови повышен, Ме 545 [296,5; 723] мкг/л, Ме уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови 287 [242; 328] ед/л.

Введение моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 приводило к снижению активности инфекционного процесса, что проявлялось нормализацией температуры тела и уровня СРБ, Ме при поступлении 67,5 [37,2; 106,75] мг/л, а при выписке Ме 1,55 [0,33; 4,15] мг/л (р<0,001).

На фоне лечения состояние всех больных улучшилось, пневмония регрессировала, все пациенты были выписаны из стационара, летальных исходов не было. Серьезных побочных действий применявшихся препаратов, и в частности сопутствующих инфекционных осложнений, не зарегистрировано. Длительность пребывания в стационаре сократилась, Ме 14 [10; 19] дней.

Отрицательной динамики функции почек на фоне проводившегося лечения не отмечено. Напротив, после улучшения состояния и регрессии пневмонии у большинства пациентов (n=36, 80%) показатель СКФ повысился, и лишь в 9 (20%) случаях он оставался примерно на одном и том же низком уровне. В среднем величина СКФ повысилась с 32,6±20,9 мл/мин/1,73 м2 при поступлении до 53±31,7 мл/мин/1,73 м2 при выписке (р<0,001). Концентрации креатинина в сыворотке крови снизилась с 224,3±145,2 мкмоль/л при поступлении до 160±92,55 мкмоль/л при выписке (р<0,001).

В проведенном исследовании ни ренальных, ни экстраренальных отрицательных побочных явлений при применении моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 не зарегистрировано.

Отмечено успешное применение при СОVID-19 моноклональных антител к рецептору ИЛ-6, которые в подавляющем большинстве случаев (75,5%) вводили в сочетании с дексаметазоном. Следует отметить, что исследование проведено на выборке больных СОVID-19 на фоне ХБП, и это существенно отличается от ранее опубликованных работ по оценке применения моноклональных антител у больных новой коронавирусной инфекцией. У всех пациентов, включенных в клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование, новая коронавирусная инфекция развивалась на фоне ХБП со снижением функции почек, которое в 73% случаев было весьма значительным и характеризовалось уровнем показателя СКФ <45 мл/мин/1,73 м2. Такого рода исследований при COVID-19 в доступной литературе не найдено.

Другое отличие касается тяжести COVID-19 у леченых больных. В проведенном исследовании преобладали пациенты со среднетяжелым течением этого заболевания (75,6% случаев), при котором поражение легких соответствовало КТ-2 и лишь у 17,8% пациентов достигало КТ 3-4. В то же время в большинстве опубликованных исследований эффективность антагонистов ИЛ-6 изучали, как правило, при тяжелом и/или крайне тяжелом течении заболевания, в частности у больных, нуждавшихся в интенсивной терапии и в искусственной вентиляции легких [25-27, 29, 30].

В отличие от этого, согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России, рекомендована тактика раннего применения антагонистов ИЛ-6 при COVID-19, учитывая, что введение тоцилизумаба в комбинации с глюкокортикоидами до развития тяжелого поражения легких может способствовать "подавлению цитокинового шторма и предотвращению развития полиорганной недостаточности" [19]. С этим предположением согласуется и собственный, накопленный за время пандемии опыт, который выявил недостаточную эффективность тоцилизумаба при прогрессировании патологического процесса в тканях легких и увеличении его распространения с 50 до ≥75%. Анализ особенностей течения, факторов риска и возможностей терапии у больных COVID-19 на программном гемодиализе показал, что при умеренном поражении легких (КТ 1-2) введение тоцилизумаба в первые 3 сут госпитализации статистически значимо эффективнее, чем назначение этого препарата в более поздние сроки. В то же время его эффективность при COVID-19 пневмонии (КТ 3-4) существенно ниже, чем при менее тяжелом поражении легких [35].

Однако обоснованности использованного подхода противоречат данные отдельных публикаций, в которых изучена эффективность тоцилизумаба у больных, не нуждавшихся в интенсивной терапии. C. Salvarani и соавт. выполнили проспективное открытое рандомизированное исследование с участием 126 больных COVID-19-пневмонией из 24 госпиталей Италии, целью которого была оценка возможности предупреждения прогрессирования патологического процесса в тканях легких путем раннего (в первые 8 ч после рандомизации) введения тоцилизумаба. При этом положительного влияния упреждающей тактики на прогрессирование инфекционного процесса по сравнению со стандартным подходом терапии выявить не удалось [38]. В другом, также рандомизированном исследовании, которое, в отличие от предыдущего, было двойным слепым плацебо-контролируемым, изучено влияние тоцилизумаба на течение СOVID-19 при такой же умеренной тяжести заболевания. В исследование были включены 243 больных, и рандомизацию проводили в режиме 2 : 1, так что тоцилизумаб получал 161 пациент, а группу плацебо составили 82 человека. Критериями включения были повышение температуры тела >38 °С в течение 72 ч до рандомизации, легочная инфильтрация и потребность в кислородной поддержке, обеспечивающей уровень SpO2 >92%. Проведенные исследования не выявили заметного влияния тоцилизумаба ни на течение заболевания, ни на риск смерти и потребность в интубации [39].

Таким образом, очевидно, что вопрос об оптимальных сроках применения тоцилизумаба и возможностях его введения с целью предупреждения тяжелого течения COVID-19 нуждается в дальнейшем изучении. Заметных нежелательных явлений при применении антагонистов ИЛ-6 не отмечено. Не выявлено и отрицательного влияния этих препаратов на функцию почек. Более того, заслуживает специального внимания повышение показателей функции почек у 80% больных на фоне применения антагонистов ИЛ-6, что наблюдали на фоне регрессии пневмонии и снижения активности маркеров воспаления, и в частности уровня СРБ. Поэтому можно полагать, что в активной фазе СOVID-19 на фоне ХБП возможно транзиторное падение функции почек, устраняющееся по мере выздоровления, что согласуется с данными другого исследования, в котором в стадии активной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, было выявлено острое обратимое, не связанное с отторжением почечного трансплантата снижение функции почек [34].

Причина наблюдаемой при COVID-19 обратимой дисфункции почек неясна. Весьма вероятно, что у большинства больных на фоне хронической нефропатии возникает острое повреждение почек, которое может быть обусловлено острым повреждением почечных канальцев, связанным со свойственной COVID-19 гиперпродукцией цитокинов и развитием острого тубулонекроза, а возможно, и тубулоинтерстициального нефрита [40]. Однако этот вопрос также нуждается в изучении.

Заключение

Результаты проведенных наблюдений позволяют констатировать, что у больных с заболеваниями почек препараты моноклонального антитела к рецепторам ИЛ-6 обладают хорошим профилем безопасности и могут с успехом применяться при среднетяжелой и тяжелой формах COVID-19 независимо от состояния функции почек. Особенностью этого заболевания у нефрологических больных является высоковероятное в его активной фазе наслоение острого повреждения почек на предшествующую нефропатию, что требует пристального мониторинга возможных последствий COVID-19 в более отдаленные сроки.

Литература

1. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10223. P. 497-506.

2. Johns Hopkins University of Medicine Coronavirus Resource Center. Data in Motion. 27.06.2021.

3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. Vol. 323, N 13. P. 1239-1242. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648.

4. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H. et al Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. 2020. Vol 8, N 5. P. 475-481. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

5. Horby P., Lim S., Emberson J.R. et al Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - Preliminary Report. The RECOVERY Collaborative Group // N. Engl. J. Med. 2021.Vol. 384, N 8. P. 693-704. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

6. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10229. P. 1054-1062. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

7. Carsana L., Sonzogni A., Nasr A. et al. Pulmonary post-mortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy:a two-centre descriptive study // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, N 10. P. 1135-1140. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30434-5

8. Wong C.K., Lam C.W.K., Wu A.K.L. et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 136, N 1. P. 95-103. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x

9. Baillie J.K., Digard P. Influenza - time to target the host? // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 2. P. 191-193. DOI: 10.1056/NEJMcibr1304414

10. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19 // Science. 2020. Vol. 368, N 6490. P. 473-474. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb8925

11. Gupta S., Leaf D.E. Tocilizumab in COVID-19: some clarity amid controversy // Lancet. 2021.Vol. 397, N 10285. P. 1599-1601. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00712-1

12. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID‑19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 5. P. 846-848. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x

13. Временные методические рекомендации. “Профилактика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).” Версия 11 (от 07.05.2021). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.

14. Rochwerg B., Siemieniuk R.A., Agoritsas T. еt al. Corticosteroids for COVID-19 Practice guideline // BMJ. 2020. Vol. 370. P. m3379. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m3379

15. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T., IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harb. Perspect Biol. 2014. Vol 6, N 10. P. 1-16. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016295

16. Kang S., Narazaki M., Metwally H., Kishimoto T. Historical overview of the interleukin-6 family cytokine // J. Exp. Med. 2020. Vol. 217, N 5. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20190347

17. Murakami M., Kamimura D., Hirano T. Pleiotropy and specificity: insights from the interleukin 6 family of cytokines // Immunity 2019. Vol. 50, N 4. P. 812-823. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.027

18. Samaee H., Mohsenzadegan M., Ala S. et al. Tocilizumab for treatment patients with COVID-19: Recommended medication for novel disease // Int. Immunopharmacol. 2020. Vol. 89, PT A. 107018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107018

19. Временные методические рекомендации. “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)”: версия 9 (от 26.10.2020). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.

20. Kaplon H., Reichert J.M. Antibodies to watch in 2021 // Mabs. 2021. Vol. 13, N 1. 1860476. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1860476

21.Ghosn L., Chaimani A., Evrenoglou T. et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Meta-Analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 3, CD013881. DOI: 10.1002/14651858.CD013881

22. Parr J.B. Time to reassess tocilizumab’s role in COVID-19 pneumonia // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P 12-15. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6557

23. Xu X., Han M., Li T. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab // Nat. Acad. Sci. USA. 2020. Vol. 117, N 20. P. 10970-10975. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117

24. Luo P., Liu Y., Qiu L. et al Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 7. P. 814-818. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25801

25. Guaraldi G., Meschiari M., Cozzi-Lepri A. et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, N 8. P. e474-e484. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9

26. Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J.P. et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 // Clin. Infect. Dis. 2020. Ciaa954. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954. Online ahead of print.

27. Biran N., Ip A., Ahn J. et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicenter observational study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, N 10. P. e603-e612. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0

28.  Hermine O., Mariette X., Tharaux P-L. et al. for the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia. A randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 32-40. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820

29. Gupta S., Wang W., Hayek S.S. et al. Association between early treatment with tocilizumab and mortality among critically ill patients with covid-19 // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 41-51. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6252

30.REMAP-CAP Investigators; Gordon A. C., Mouncey P.R., Al-Beidh F. et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, N 16. P. 1491-1502. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433

31. Alberici F., Delbarba E., Manenti C. et al. Management of patients on dialysis and with kidney transplantation during the SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic in Brescia, Italy. // Kidney Int. Rep. 2020. Vol. 5, N 5. P. 580-585. DOI.org/10.1016/j.ekir.2020.04.001

32. Trujillo H., Caravaca-Fontán F., Sevillano Á. et al. Tocilizumab use in kidney transplant patients with COVID-19 // Clin. Transplant. 2020. Vol. 34, N 11. E14072. DOI: https://doi.org/10.1111/ctr.14072

33. Pérez-Sáez M.J., Blasco M., Redondo-Pachón D. et al. Use of tocilizumab in kidney transplant recipients with COVID-19 // Am. J. Transplant. 2020. Vol. 20, N 11. P. 3182-3190. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.16192

34. Ким И.Г., Артюхина Л.Ю., Фролова Н.Ф. и др. SARS-CoV-2 инфекция у реципиентов почечного трансплантата // Нефрология и диализ. 2021. Т. 23, № 2. C. 174-184. DOI: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2021-2-174-184

35. Фролова Н.Ф., Ким И.Г., Ушакова А.И. и др. COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. С. 14-23. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-14-23

36. Временные методические рекомендации. "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 8 (от 03.09.2020). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.

37. Levey A.S., Stevens L.A. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions // Am. J. Kidney Dis. 2010. Vol. 55, N 4. P. 622-627. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.02.337

38.Salvarani C., Dolci G., Massari M. et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 24-31. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615

39.Stone J.H., Frigault M.J., Serling‑Boyd N.J. et al Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 24. P. 2333-2344. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836

40.Ng J.H., Bijol V., Sparks M.A. et al. Pathophysiology and pathology of acute kidney injury in patients with COVID-19 // Adv. Chronic Kidney Dis. 2020. Vol. 27, N 5. P. 365-376. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2020.09.003

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»