Моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6 при лечении COVID-19 у пациентов с хронической болезнью почек

Резюме

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) играет ключевую роль в патогенезе COVID­19, что определяет показания к терапевтическому применению его антагонистов. Однако данные об их эффективности и оптимальных сроках назначения противоречивы. Не изучен вопрос о возможности их использования при снижении функции почек.

Цель работы - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных антител к рецепторам ИЛ-­6 при СOVID­-19 у больных хронической болезнью почек (ХБП) 2-5­-й (додиализной) стадий, не нуждающихся в заместительной почечной терапии.

Материал и методы. В клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование включены 45 пациентов (60% мужчин) с ХБП 2-5­-й стадий в возрасте 22-95 лет (медиана - 58 лет), госпитализированных с преимущественно тяжелой некритической инфекцией COVID­19. Лечение СOVID­19 проводили в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России.

Результаты. У большинства (n=36; 73,3%) пациентов была ХБП стадий 3б-5, у 7 (15,5%) - стадии 2 и у 5 (11,1%) - стадии 3а. Медиана уровня креатинина в сыворотке крови составляла 164 [131; 292] мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 30 [13; 49] мл/мин/1,73м2, уровень С­реактивного белка (СРБ) - 67,5 [37,2; 106,75] мг/л. По решению врачебной комиссии пациентам вводили моноклональные антитела к рецепторам ИЛ­6: тоцилизумаб (n=36; 80%), левилимаб (n=2; 4,4%), проводили сочетанную терапию двумя препаратами (n=7; 15,5%). Введение препаратов моноклонального антитела к рецепторам ИЛ­6 способствовало снижению активности инфекционного процесса (СРБ 1,55 [0,33; 4,15] мг/л, р<0,001), регрессированию пневмонии, не потребовавшей механической вентиляции легких и госпитализации в отделение интенсивной терапии. Терапия антагонистами ИЛ­6 не оказала отрицательного влияния на функцию почек. Концентрация креатинина в сыворотке крови снизилась в среднем с 224,3±145,2 мкмоль/л при поступлении до 160±92,55 мкмоль/л при выписке (р<0,001), СКФ повысилась с 32,6±20,9 мл/мин/1,73м2 при поступлении до 53±31,7 мл/мин/1,73м2 при выписке (р<0,001). У большинства пациентов (n=36, 80%) показатель СКФ повысился, и лишь в 9 (20%) случаях он оставался примерно на том же низком уровне. Серьезных нежелательных явлений при применении антагонистов ИЛ-­6, а также сопутствующих инфекционных осложнений не зарегистрировано. Летальные исходы не зарегистрированы. Медиана длительности пребывания на койке составила 14 [10; 19] дней.

Заключение. Результаты проведенного наблюдения позволяют констатировать, что у пациентов с заболеваниями почек моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-­6 обладают хорошим профилем безопасности и могут с успехом применяться при среднетяжелой и тяжелой формах COVID­19 независимо от состояния функции почек.

Ключевые слова:COVID-19; моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6; тоцилизумаб; хроническая болезнь почек; нарушение функции почек

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф.; сбор и обработка материала - Усатюк С.С., Артюхина Л.Ю., Дьякова Е.Н., Майоров В.В., Сысоева И.Л.; статистическая обработка данных - Столяревич Е.С., Ким И.Г.; написание текста - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Волгина Г.В.; редактирование - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Волгина Г.В.; утверждение окончательного варианта статьи - Томилина Н.А., Волгина Г.В.

Для цитирования: Фролова Н.Ф., Томилина Н.А., Усатюк С.С., Артюхина Л.Ю., Дьякова Е.Н., Майоров В.В., Сысоева И.Л., Столяревич Е.С., Ким И.Г., Волгина Г.В. Моноклональные антитела к рецептору интерлейкина ­6 при лечении COVID­19 у пациентов с хронической болезнью почек // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 1. С. 77-84. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-77-84

Новая коронавирусная инфекция СOVID-­19, регистрируемая с декабря 2019 г., приобрела характер пандемии с высокими показателями заболеваемости и летальности [1, 2].

СOVID-­19 - инфекция дыхательных путей, примерно в 80% случаев она имеет легкое (бессимптомное) течение, приблизительно у 20% больных протекает тяжело, с развитием распространенной двусторонней пневмонии и требует обязательной госпитализации. Прогрессирование заболевания в таких случаях характеризуется нарастающей гипоксемией и дыхательной недостаточностью. У 5% пациентов может возникать критическое состояние с развитием острого респираторного дистресс­синдрома и тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточности с потребностью в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), осложняется септическим шоком с полиорганной дисфункцией или недостаточностью. Уровень летальности при критическом течении болезни варьирует от 37-49 до 61% [3-6]. Течение COVID-­19 характеризуется развитием экссудативного и пролиферативного диффузного альвеолярного повреждения, воспалительной инфильтрацией легочной ткани и микроваскулярным тромбозом [7].

Согласно опубликованным данным, в механизме повреждения легочной ткани при COVID-19 ключевую роль играет гипериммунный ответ с развитием синдрома высвобождения цитокинов подобно тому, как это происходит при гриппе или при тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) [5, 8-11]. Это подтверждается данными о высоком и коррелирующем с тяжестью заболевания уровне маркеров воспаления и воспалительных цитокинов в крови больных c COVID-19 [1, 10, 12]. Поэтому одним из подходов к лечению новой коронавирусной инфекции является применение глюкокортикоидов, в частности дексаметазона, введение которых рекомендуется при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19 [5, 13, 14].

Другим направлением в терапии COVID-19 является введение антагонистов интерлейкина-6 (ИЛ-6), который рассматривается как ключевой медиатор, играющий центральную роль в патогенезе этого заболевания и в механизме развития повреждения легких. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных болезней, в том числе воспалительных и онкологических [15-18].

Повреждающий эффект ИЛ-6 может быть прерван введением препаратов моноклональных антител к его рецепторам (тоцилизумаб, сарилумаб и левилимаб). Все 3 препарата представляют собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1), которое селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R), нейтрализуя связывание комплекса ИЛ-6/растворимый рецептор с альвеолярными клетками, что и препятствует их повреждению [10, 18].

К настоящему времени накоплено достаточно данных об эффективности тоцилизумаба при СOVID-19-пневмонии [19-30], однако вопрос о показаниях к применению этого препарата и оптимальных сроках его введения пока однозначно не решен. Практически отсутствуют и сведения о действии антагонистов ИЛ-6 при COVID-19 у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Хотя в инструкции к препарату тоцилизумабу указано, что заболевания почек не влияют на фармакокинетические показатели препарата, тем не менее специальных исследований по его действию у больных с почечной недостаточностью не проводилось. Исключением являются только случаи легкого нарушения функции почек, в которых, как указано в инструкции к препарату, коррекции его дозы не требовалось. В опубликованных источниках имеются лишь единичные сообщения о применении тоцилизумаба у пациентов на гемодиализе и после трансплантации почки, в которых отмечен его некоторый положительный эффект [31-33]. Собственные наблюдения также показывают, что тоцилизумаб может быть достаточно эффективен при СOVID-19 у реципиентов алогенной почки и у больных на гемодиализе, причем у последних его эффект выявляется главным образом при небольшом объеме поражения легких и применении препарата в первые 3 сут после госпитализации [34, 35].

Цель работы - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-6 при СOVID-19 у больных ХБП 2-5-й (додиализной) стадий, не нуждающихся в заместительной почечной терапии.

Материал и методы

Проведено клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование, в которое были отобраны 45 больных СOVID-19 с ХБП. Все пациенты были госпитализированы с июня по декабрь 2020 г. в нефрологическое отделение ГБУЗ "ГКБ № 52 ДЗМ", перепрофилированное для оказания медицинской помощи SARS-CoV-2 инфицированным пациентам.

Диагноз COVID-19 устанавливали на основании клинической картины болезни, результатов компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и подтверждали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) при выявлении РНК вируса в материале мазка из носоглотки.

ПЦР выполняли с использованием тест-систем "Ампли Тест SARS-CoV-2" (ФГБУ "ЦСП" ФМБА России), "Поливир SARS-CoV-2 Express" (ООО НПФ "Литех", Россия), "РеалБест РНК SARS-CoV-2" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор", Россия).

КТ-диагностику и лабораторное обследование проводили в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России [36]. У всех пациентов регулярно оценивали сатурацию (SpO2), контролировали в динамике показатели клинического и биохимического анализов крови. Определяли С-реактивный белок (СРБ) и ферритин сыворотки крови, исследовали уровень D-димера. В динамике проводили анализ мочи и определяли суточную протеинурию. При поступлении и выписке рассчитывали показатель скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2009 г. в модификации 2010 г.) [37].

Лечение СOVID-19 проводили в соответствии с Временными рекомендациями Минздрава России [13, 19, 36]. Всем больным вводили препараты моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб, который назначали оff-label по решению врачебной комиссии, и левилимаб). Последний в соответствии с инструкцией не применяли у пациентов с уровнем СКФ <30 мл/мин/1,73 м2. Тоцилизумаб вводили внутривенно в дозе 8 мг/кг 22 больным однократно, 21 пациенту - дважды с интервалом 24 ч. Левилимаб в однократной дозе 324 мг вводили от 1 до 3 раз. У 36 больных применяли только тоцилизумаб, у 2 - только левилимаб, у 7 пациентов использовали оба препарата. Учитывая, что и Актемра® (тоцилизумаб), и Илсира® (левилимаб) обладают одинаковым механизмом действия, результаты лечения оценивали в целом во всей группе больных.

У 34 больных введение моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 сочетали с назначением дексаметазона в дозе 8-12 мг 2 раза в сутки. 17 больных одновременно получали ремдесивир. Во всех случаях с целью профилактики возможных тромботических осложнений вводили низкомолекулярный гепарин.

Статистический анализ: при нормальном распределении непрерывных переменных рассчитывали средние значения и среднеквадратическое отклонение, а в случаях их неправильного распределения вычисляли медиану (Ме), процентили (Q25 и Q75). Сравнительный анализ средних показателей выполняли по t-критерию Стьюдента. При сравнении переменных значимыми считали различия при p<0,05. При статистической обработке данных использовали пакет программ SPSS (версия 22).

Результаты и обсуждение

В клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование включены 45 больных СOVID-19 на фоне ХБП, их них 27 (60,0%) мужчин, 18 (40,0%) женщин. Возраст наблюдаемых пациентов составлял от 22 до 95 лет (Ме 58 [48; 67]), из которых 16 (33%) человек - в возрасте 65 лет и старше.

Среди причин развития ХБП у пациентов доминировал гломерулонефрит, который диагностирован у 18 (40,0%) больных, у 12 из них он был первичным идиопатическим, а у 5 - быстропрогрессирующим, ассоциированным с васкулитом, связанным с действием антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА). У 1 пациентки имел место волчаночный нефрит. На 2-м месте по частоте (n=10, 22,2%) тубулоинтерстициальная нефропатия разной природы. Диабетическое поражение почек имели 8 (17,8%) пациентов, гипертонический нефроангиосклероз - 6 (13,3%) больных. В единичных случаях выявлялись поликистоз почек (n=2) и миеломная нефропатия (n=1).

У большинства больных (n=33, 73,3%) установлена ХБП 3б-5 (додиализной) стадий, что означает весьма значительное снижение функции почек (показатель СКФ <45-12 мл/мин/1,73 м2). Лишь у 7 (15,5%) пациентов диагностирована ХБП стадии 2 и у 5 (11,1%) - стадии 3а.

В отобранной группе пациентов медиана уровня креатинина в сыворотке крови составила 164 [131; 292] мкмоль/л, а Ме показателя СКФ - 30 [13; 49] мл/мин/1,73 м2. Мочевой синдром характеризовался протеинурией, Ме 0,8 [0,43; 2,3] г/л при умеренных изменениях осадка мочи или их отсутствии.

Следует отметить, что на фоне СOVID-19 у 4 (8,9%) пациентов, 2 из них страдали АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом, а 2 других - хроническим первичным гломерулонефритом, диагностирована активность нефрологического заболевания, что потребовало применения патогенетической терапии. С этой целью назначали преднизолон в дозе 30 мг/cут, который у 1 больного, страдавшего АНЦА-асссоциированным васкулитом, сочетался с однократным введением 500 мг ритуксимаба.

Диагноз СOVID-19 у всех наблюдаемых больных был подтвержден результатами ПЦР, а также данными КТ грудной клетки, выявлявшей характерную картину пневмонии, свойственную этому заболеванию. В подавляющем большинстве случаев (n=34, 75,6%) поражение легких составляло от 25 до 50%, что по КТ соответствует COVID-19-пневмонии 2-й степени (КТ-2). Минимальная тяжесть легочного процесса, соответствующая КТ-1, диагностирована лишь в 3 (6,7%) случаях, в то время как у 8 (17,8%) пациентов изменения в легких были наиболее распространенными (более 50% легочной ткани) и соответствовали КТ 3-4. Большинство пациентов нуждались в кислородной поддержке, которая обеспечивалась назальной инсуффляцией увлажненного кислорода потоком 4-5 л/мин.

В наблюдаемой группе преобладали среднетяжелая и (реже) тяжелая формы COVID-19-пневмонии.

Поражению легких сопутствовала лихорадка. При поступлении температура тела у большинства больных (в 64,4% случаев) была в диапазоне от 37,6 до 39 °С (чаще 38-38,5 °С).

В 20,0% случаев имел место субфебрилитет, и только у 7 (15,6%) пациентов температура была нормальной.

Изменения со стороны периферической крови характеризовались в основном лимфопенией, Ме числа лимфоцитов 0,9×109/л [0,6×109/л; 1,2×109/л] при Ме количества лейкоцитов 6,4×109/л [5,1×109/л; 8,2×109/л].

С-реактивный белок у всех больных был повышен и находился в диапазоне от 9 до 204 мг/л, Ме 67,5 [37,25; 106,75] мг/л. Уровень ферритина крови повышен, Ме 545 [296,5; 723] мкг/л, Ме уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови 287 [242; 328] ед/л.

Введение моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 приводило к снижению активности инфекционного процесса, что проявлялось нормализацией температуры тела и уровня СРБ, Ме при поступлении 67,5 [37,2; 106,75] мг/л, а при выписке Ме 1,55 [0,33; 4,15] мг/л (р<0,001).

На фоне лечения состояние всех больных улучшилось, пневмония регрессировала, все пациенты были выписаны из стационара, летальных исходов не было. Серьезных побочных действий применявшихся препаратов, и в частности сопутствующих инфекционных осложнений, не зарегистрировано. Длительность пребывания в стационаре сократилась, Ме 14 [10; 19] дней.

Отрицательной динамики функции почек на фоне проводившегося лечения не отмечено. Напротив, после улучшения состояния и регрессии пневмонии у большинства пациентов (n=36, 80%) показатель СКФ повысился, и лишь в 9 (20%) случаях он оставался примерно на одном и том же низком уровне. В среднем величина СКФ повысилась с 32,6±20,9 мл/мин/1,73 м2 при поступлении до 53±31,7 мл/мин/1,73 м2 при выписке (р<0,001). Концентрации креатинина в сыворотке крови снизилась с 224,3±145,2 мкмоль/л при поступлении до 160±92,55 мкмоль/л при выписке (р<0,001).

В проведенном исследовании ни ренальных, ни экстраренальных отрицательных побочных явлений при применении моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 не зарегистрировано.

Отмечено успешное применение при СОVID-19 моноклональных антител к рецептору ИЛ-6, которые в подавляющем большинстве случаев (75,5%) вводили в сочетании с дексаметазоном. Следует отметить, что исследование проведено на выборке больных СОVID-19 на фоне ХБП, и это существенно отличается от ранее опубликованных работ по оценке применения моноклональных антител у больных новой коронавирусной инфекцией. У всех пациентов, включенных в клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование, новая коронавирусная инфекция развивалась на фоне ХБП со снижением функции почек, которое в 73% случаев было весьма значительным и характеризовалось уровнем показателя СКФ <45 мл/мин/1,73 м2. Такого рода исследований при COVID-19 в доступной литературе не найдено.

Другое отличие касается тяжести COVID-19 у леченых больных. В проведенном исследовании преобладали пациенты со среднетяжелым течением этого заболевания (75,6% случаев), при котором поражение легких соответствовало КТ-2 и лишь у 17,8% пациентов достигало КТ 3-4. В то же время в большинстве опубликованных исследований эффективность антагонистов ИЛ-6 изучали, как правило, при тяжелом и/или крайне тяжелом течении заболевания, в частности у больных, нуждавшихся в интенсивной терапии и в искусственной вентиляции легких [25-27, 29, 30].

В отличие от этого, согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России, рекомендована тактика раннего применения антагонистов ИЛ-6 при COVID-19, учитывая, что введение тоцилизумаба в комбинации с глюкокортикоидами до развития тяжелого поражения легких может способствовать "подавлению цитокинового шторма и предотвращению развития полиорганной недостаточности" [19]. С этим предположением согласуется и собственный, накопленный за время пандемии опыт, который выявил недостаточную эффективность тоцилизумаба при прогрессировании патологического процесса в тканях легких и увеличении его распространения с 50 до ≥75%. Анализ особенностей течения, факторов риска и возможностей терапии у больных COVID-19 на программном гемодиализе показал, что при умеренном поражении легких (КТ 1-2) введение тоцилизумаба в первые 3 сут госпитализации статистически значимо эффективнее, чем назначение этого препарата в более поздние сроки. В то же время его эффективность при COVID-19 пневмонии (КТ 3-4) существенно ниже, чем при менее тяжелом поражении легких [35].

Однако обоснованности использованного подхода противоречат данные отдельных публикаций, в которых изучена эффективность тоцилизумаба у больных, не нуждавшихся в интенсивной терапии. C. Salvarani и соавт. выполнили проспективное открытое рандомизированное исследование с участием 126 больных COVID-19-пневмонией из 24 госпиталей Италии, целью которого была оценка возможности предупреждения прогрессирования патологического процесса в тканях легких путем раннего (в первые 8 ч после рандомизации) введения тоцилизумаба. При этом положительного влияния упреждающей тактики на прогрессирование инфекционного процесса по сравнению со стандартным подходом терапии выявить не удалось [38]. В другом, также рандомизированном исследовании, которое, в отличие от предыдущего, было двойным слепым плацебо-контролируемым, изучено влияние тоцилизумаба на течение СOVID-19 при такой же умеренной тяжести заболевания. В исследование были включены 243 больных, и рандомизацию проводили в режиме 2 : 1, так что тоцилизумаб получал 161 пациент, а группу плацебо составили 82 человека. Критериями включения были повышение температуры тела >38 °С в течение 72 ч до рандомизации, легочная инфильтрация и потребность в кислородной поддержке, обеспечивающей уровень SpO2 >92%. Проведенные исследования не выявили заметного влияния тоцилизумаба ни на течение заболевания, ни на риск смерти и потребность в интубации [39].

Таким образом, очевидно, что вопрос об оптимальных сроках применения тоцилизумаба и возможностях его введения с целью предупреждения тяжелого течения COVID-19 нуждается в дальнейшем изучении. Заметных нежелательных явлений при применении антагонистов ИЛ-6 не отмечено. Не выявлено и отрицательного влияния этих препаратов на функцию почек. Более того, заслуживает специального внимания повышение показателей функции почек у 80% больных на фоне применения антагонистов ИЛ-6, что наблюдали на фоне регрессии пневмонии и снижения активности маркеров воспаления, и в частности уровня СРБ. Поэтому можно полагать, что в активной фазе СOVID-19 на фоне ХБП возможно транзиторное падение функции почек, устраняющееся по мере выздоровления, что согласуется с данными другого исследования, в котором в стадии активной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, было выявлено острое обратимое, не связанное с отторжением почечного трансплантата снижение функции почек [34].

Причина наблюдаемой при COVID-19 обратимой дисфункции почек неясна. Весьма вероятно, что у большинства больных на фоне хронической нефропатии возникает острое повреждение почек, которое может быть обусловлено острым повреждением почечных канальцев, связанным со свойственной COVID-19 гиперпродукцией цитокинов и развитием острого тубулонекроза, а возможно, и тубулоинтерстициального нефрита [40]. Однако этот вопрос также нуждается в изучении.

Заключение

Результаты проведенных наблюдений позволяют констатировать, что у больных с заболеваниями почек препараты моноклонального антитела к рецепторам ИЛ-6 обладают хорошим профилем безопасности и могут с успехом применяться при среднетяжелой и тяжелой формах COVID-19 независимо от состояния функции почек. Особенностью этого заболевания у нефрологических больных является высоковероятное в его активной фазе наслоение острого повреждения почек на предшествующую нефропатию, что требует пристального мониторинга возможных последствий COVID-19 в более отдаленные сроки.

Литература

1. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10223. P. 497-506.

2. Johns Hopkins University of Medicine Coronavirus Resource Center. Data in Motion. 27.06.2021.

3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. Vol. 323, N 13. P. 1239-1242. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648.

4. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H. et al Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. 2020. Vol 8, N 5. P. 475-481. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

5. Horby P., Lim S., Emberson J.R. et al Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - Preliminary Report. The RECOVERY Collaborative Group // N. Engl. J. Med. 2021.Vol. 384, N 8. P. 693-704. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

6. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10229. P. 1054-1062. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

7. Carsana L., Sonzogni A., Nasr A. et al. Pulmonary post-mortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy:a two-centre descriptive study // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, N 10. P. 1135-1140. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30434-5

8. Wong C.K., Lam C.W.K., Wu A.K.L. et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 136, N 1. P. 95-103. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x

9. Baillie J.K., Digard P. Influenza - time to target the host? // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 2. P. 191-193. DOI: 10.1056/NEJMcibr1304414

10. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19 // Science. 2020. Vol. 368, N 6490. P. 473-474. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb8925

11. Gupta S., Leaf D.E. Tocilizumab in COVID-19: some clarity amid controversy // Lancet. 2021.Vol. 397, N 10285. P. 1599-1601. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00712-1

12. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID‑19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 5. P. 846-848. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x

13. Временные методические рекомендации. “Профилактика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).” Версия 11 (от 07.05.2021). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.

14. Rochwerg B., Siemieniuk R.A., Agoritsas T. еt al. Corticosteroids for COVID-19 Practice guideline // BMJ. 2020. Vol. 370. P. m3379. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m3379

15. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T., IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harb. Perspect Biol. 2014. Vol 6, N 10. P. 1-16. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016295

16. Kang S., Narazaki M., Metwally H., Kishimoto T. Historical overview of the interleukin-6 family cytokine // J. Exp. Med. 2020. Vol. 217, N 5. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20190347

17. Murakami M., Kamimura D., Hirano T. Pleiotropy and specificity: insights from the interleukin 6 family of cytokines // Immunity 2019. Vol. 50, N 4. P. 812-823. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.027

18. Samaee H., Mohsenzadegan M., Ala S. et al. Tocilizumab for treatment patients with COVID-19: Recommended medication for novel disease // Int. Immunopharmacol. 2020. Vol. 89, PT A. 107018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107018

19. Временные методические рекомендации. “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)”: версия 9 (от 26.10.2020). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.

20. Kaplon H., Reichert J.M. Antibodies to watch in 2021 // Mabs. 2021. Vol. 13, N 1. 1860476. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1860476

21.Ghosn L., Chaimani A., Evrenoglou T. et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Meta-Analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 3, CD013881. DOI: 10.1002/14651858.CD013881

22. Parr J.B. Time to reassess tocilizumab’s role in COVID-19 pneumonia // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P 12-15. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6557

23. Xu X., Han M., Li T. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab // Nat. Acad. Sci. USA. 2020. Vol. 117, N 20. P. 10970-10975. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117

24. Luo P., Liu Y., Qiu L. et al Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 7. P. 814-818. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25801

25. Guaraldi G., Meschiari M., Cozzi-Lepri A. et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, N 8. P. e474-e484. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9

26. Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J.P. et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 // Clin. Infect. Dis. 2020. Ciaa954. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954. Online ahead of print.

27. Biran N., Ip A., Ahn J. et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicenter observational study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, N 10. P. e603-e612. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0

28.  Hermine O., Mariette X., Tharaux P-L. et al. for the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia. A randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 32-40. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820

29. Gupta S., Wang W., Hayek S.S. et al. Association between early treatment with tocilizumab and mortality among critically ill patients with covid-19 // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 41-51. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6252

30.REMAP-CAP Investigators; Gordon A. C., Mouncey P.R., Al-Beidh F. et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, N 16. P. 1491-1502. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433

31. Alberici F., Delbarba E., Manenti C. et al. Management of patients on dialysis and with kidney transplantation during the SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic in Brescia, Italy. // Kidney Int. Rep. 2020. Vol. 5, N 5. P. 580-585. DOI.org/10.1016/j.ekir.2020.04.001

32. Trujillo H., Caravaca-Fontán F., Sevillano Á. et al. Tocilizumab use in kidney transplant patients with COVID-19 // Clin. Transplant. 2020. Vol. 34, N 11. E14072. DOI: https://doi.org/10.1111/ctr.14072

33. Pérez-Sáez M.J., Blasco M., Redondo-Pachón D. et al. Use of tocilizumab in kidney transplant recipients with COVID-19 // Am. J. Transplant. 2020. Vol. 20, N 11. P. 3182-3190. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.16192

34. Ким И.Г., Артюхина Л.Ю., Фролова Н.Ф. и др. SARS-CoV-2 инфекция у реципиентов почечного трансплантата // Нефрология и диализ. 2021. Т. 23, № 2. C. 174-184. DOI: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2021-2-174-184

35. Фролова Н.Ф., Ким И.Г., Ушакова А.И. и др. COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. С. 14-23. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-14-23

36. Временные методические рекомендации. "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 8 (от 03.09.2020). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.

37. Levey A.S., Stevens L.A. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions // Am. J. Kidney Dis. 2010. Vol. 55, N 4. P. 622-627. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.02.337

38.Salvarani C., Dolci G., Massari M. et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 24-31. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615

39.Stone J.H., Frigault M.J., Serling‑Boyd N.J. et al Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 24. P. 2333-2344. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836

40.Ng J.H., Bijol V., Sparks M.A. et al. Pathophysiology and pathology of acute kidney injury in patients with COVID-19 // Adv. Chronic Kidney Dis. 2020. Vol. 27, N 5. P. 365-376. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2020.09.003

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Летний конгресс по пластической хирургии.

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на Летний конгресс - 2022 с 1 по 3 июня Бронируйте размещение и планируйте поездку к началу Летнего конгресса - 2022. Площадка мероприятия - Таврический дворец (Шпалерная ул., 47) - Начало регистрации на...

X Юбилейный международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи.

25-28 мая 2022 года состоится X Юбилейный международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи. Мероприятие пройдет в очном формате . Участников Конгресса ожидает насыщенная программа: 60 секций, посвященных диагностике и лечению различных...

VIII Научно-практическая онлайн-конференция педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев"

VII I Научно-практическая онлайн-конференция педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев" Приглашаем педиатров, детских эндокринологов, реаниматологов, гинекологов, неонатологов, кардиологов, хирургов, урологов, психологов, специалистов по лучевой диагностике,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»