Анализ эффективности антиретровирусной терапии у больных отделения интенсивной терапии

Резюме

В статье представлены результаты анализа эффективности антиретровирусной терапии (АРТ) у больных отделения интенсивной терапии (ОИТ) для ВИЧ-инфицированных ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ.

Цель - изучение эффективности АРТ у ВИЧ-инфицированных, госпитализированных в ОИТ инфекционного стационара.

Материал и методы. Проанализированы клинико-эпидемиологические показатели 169 ВИЧ-инфицированных пациентов, госпитализированных в ОИТ. Больные были распределены на 2 группы: в 1-ю вошли 103 человека, которые на момент госпитализации получали АРТ; во 2-ю - 66 больных, которым АРТ была назначена в отделении. Критерием клинической эффективности было улучшение состояния больных с последующим переводом из ОИТ в терапевтические отделения ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ. Вирусологическую и иммунологическую эффективность оценивали на основании результатов молекулярно-биологического и иммунологического методов исследования.

Результаты и обсуждение. Чаще других использовали схемы АРТ, представленные 2 нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с ингибитором протеазы, бустированным ритонавиром (ИП/r), которые получали 51,6 и 83,3% пациентов в 1-й и 2-й группах соответственно. Манифестная цито-мегаловирусная инфекция (ЦМВИ) была самой часто диагностируемой оппортунистической инфекцией (30,1 и 62,12% в 1-й и 2-й группах соответственно). Вирусологическая и иммунологическая характеристика исследуемых групп характеризовалась следующими значениями: РНК ВИЧ (копий/мл) - 889 166±213 484 в 1-й группе и 481 075±179 810 во 2-й группе (р=0,14); число CD4+ (клеток/мкл) - 171,72±22,74 в 1-й группе и 98,18±17,26 во 2-й группе (р=0,01). Выживаемость (перевод из ОИТ с улучшением) больных составила 19,42 и 31,82% в 1-й и 2-й группах соответственно (р=0,051). Благоприятный исход достоверно чаще регистрировали у больных 1-й группы (р<0,01) при применении 2 НИОТ в сочетании с атазанавиром. У половины пациентов 1-й группы на момент поступления РНК ВИЧ либо не определялась (26% больных), либо регистрировали низкие значения уровня от 20 до 1000 копий/мл (25% больных), выживаемость в данных подгруппах составила 28 и 23% соответственно. У больных 2-й группы умеренные и высокие уровни РНК ВИЧ выявлены у 91% больных. Количество CD4+-лимфоцитов у пациентов 1-й группы было достоверно выше (р<0,05) по сравнению с пациентами группы сравнения. Количество CD4+-лимфоцитов, близкое к нулевому, регистрировали в 5,7 раза чаще у пациентов 2-й группы.

Заключение. Проведенное исследование демонстрирует достоверное снижение частоты выявления ЦМВИ, пневмоцистоза, церебрального токсоплазмоза и грибковой пневмонии у больных, получавших АРТ до госпитализации, однако в этой группе достоверно чаще были диагностированы бактериальные пневмонии. У больных, госпитализированных в ОИТ, на фоне АРТ отмечена вирусологическая и иммунологическая эффективность проводимой терапии. Низкая клиническая эффективность АРТ в целом может быть следствием позднего начала, короткого срока терапии, наличия тяжелых вторичных поражений и осложненного течения сопутствующих заболеваний.

Ключевые слова:ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, отделение интенсивной терапии

Финансирование. Публикация подготовлена при поддержке Программы стратегического академического лидерства ФГАОУ ВО РУДН.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Вознесенский С.Л., Кожевникова Г.М.; сбор и обработка материала - Вознесенский С.Л., Петрова Е.В., Климкова П.В., Тишакова Д.А.; статистическая обработка - Вознесенский С.Л., Ермак Т.Н.; написание текста - Вознесенский С.Л., Ермак Т.Н., Кравченко А.В.; редактирование - Кожевникова Г.М., Ермак Т.Н., Кравченко А.В.; утверждение окончательного варианта статьи - Вознесенский С.Л., Петрова Е.В., Кожевникова Г.М., Ермак Т.Н., Кравченко А.В.; ответственность за целостность всех частей статьи - Вознесенский С.Л.

Для цитирования: Вознесенский С.Л., Петрова Е.В., Кожевникова Г.М., Ермак Т.Н., Кравченко А.В., Климкова П.В., Тишакова Д.А. Анализ эффективности антиретровирусной терапии у больных отделения интенсивной терапии // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 4. С. 59-65. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-4-59-65

В настоящее время основой лечения больных ВИЧ-инфекцией является антиретровирусная терапия (АРТ). С ее помощью можно достичь контролируемого течения заболевания, предотвращения развития вторичных инфекций или регресса в случае их наличия. С точки зрения доказательной медицины основными целями АРТ являются улучшение качества и увеличение продолжительности жизни пациента. Согласно международным и национальным клиническим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции, АРТ показана всем ВИЧ-инфицированным пациентам вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания, количества CD4+-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ в крови [1-3]. АРТ может быть менее эффективной у лиц с выраженным иммунодефицитом и присоединившимися вторичными инфекциями [1, 4, 5].

Эффективность АРТ оценивали в соответствии с клиническими, вирусологическими и иммунологическими критериями. Под клинической эффективностью подразумевали оценку прогрессирования ВИЧ-инфекции, наличие и течение вторичных заболеваний после 12 нед от начала АРТ. На более коротких сроках терапии, особенно у больных с количеством CD4+-лимфоцитов меньше 50 клеток/мкл, возможно прогрессирование болезни на фоне приема АРТ, а также развитие синдрома восстановления иммунной системы. Вирусологическая эффективность характеризуется снижением уровня РНК ВИЧ менее 400 копий/мл на сроке 12-16 нед и 50 копий/мл и менее - на сроке 24 нед терапии. Уровень CD4+-лимфоцитов повышается постепенно - на 5-10 клеток/мкл в месяц (на 100-200 клеток/мкл в течение 1 года лечения) [5, 6]. Прогрессирование иммунодефицита при отсутствии АРТ как в случае низкой приверженности терапии, так и при впервые выявленных случаях болезни способствует развитию вторичных заболеваний. Нередко у таких пациентов развивается несколько оппортунистических инфекций, которые осложняются развитием дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, отеком-набуханием головного мозга и полиорганной недостаточностью, что является причиной госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии (ОИТ) [7-9].

Анализ эффективности АРТ может способствовать улучшению качества оказания медицинской помощи больным в ОИТ.

Цель исследования - изучение эффективности АРТ у ВИЧ-инфицированных, госпитализированных в ОИТ инфекционного стационара.

Материал и методы

Проведен анализ клинико-эпидемиологических показателей 169 ВИЧ-инфицированных пациентов, госпитализированных в ОИТ ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ. Диагноз ВИЧ-инфекции выставлен на основании клинико-эпидемиологических данных и обнаружения антител к ВИЧ с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и иммунного блота. Клиническую стадию ВИЧ-инфекции определяли, согласно принятой в РФ классификации [6]. В зависимости от сроков назначения АРТ пациенты были распределены на 2 группы: в 1-ю вошли 103 человека, которые на момент госпитализации получали АРТ; во 2-ю - 66 больных, которым терапия была назначена в отделении.

Все пациенты получали лечение, согласно имеющимся клиническим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации [1]. Под клинической эффективностью проведенной терапии подразумевали улучшение состояния больных с последующим переводом из ОИТ в терапевтические отделения ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ. Вирусологическую и иммунологическую эффективность оценивали на основании результатов молекулярно-биологического и иммунологического методов исследования. Определяли абсолютные значения РНК ВИЧ в плазме и их изменение по сравнению с исходным содержанием. Аналитическая чувствительность используемых тест-систем составляла 20 копий/мл. Исходя из этого пациенты были распределены по количеству РНК ВИЧ на следующие группы: <20; 21-1000; 1001-10 000; 10 001-100 000 и >100 000 копий/мл. Иммунологическую эффективность АРТ оценивали по динамике количества СD4+-лимфоцитов в процессе терапии и изменению их числа по сравнению с исходным количеством.

Статистическая обработка материалов проведена с использованием программы Excel. Рассчитывали среднюю величину и ее ошибку (M±m), медиану и экстенсивные показатели. Для оценки статистической достоверности применяли критерий χ2, различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Госпитализированные в ОИТ пациенты преимущественно имели 4В стадию ВИЧ-инфекции (88,35% в 1-й группе и 90,91% во 2-й группе), одну или несколько вторичных инфекций с осложненным течением (табл. 1). 69,2% больных не получали АРТ до госпитализации. В 1-й группе преобладали мужчины (67%), а во 2-й было примерно одинаковое число мужчин и женщин. Медиана возраста составила 44 года в 1-й группе и 37,5 года во 2-й. Вирусологическую и иммунологическую оценку проводили при поступлении. Вирусная нагрузка в 1-й группе составляла 889 166±213 484, а во 2-й - 481 075±179 810 копий/мл (p=0,14). Количество СD4+-лимфоцитов в 1-й группе составило 171,72±22,74, а во 2-й группе - 98,18±17,26 клеток/мкл (p=0,01). Выживаемость больных с улучшением состояния и переводом в терапевтическое отделение в 1-й группе составила 19,4%, во 2-й - 31,8% (p=0,051).

Таблица 1. Основные вторичные заболевания у больных ВИЧ-инфекцией, госпитализированных в отделение интенсивной терапии

Примечание. Здесь и в табл. 2 полужирным шрифтом выделены статистически достоверные данные.

Среди вторичных инфекций преобладали бактериальные пневмонии неясной этиологии и энцефалиты неуточненной этиологии (в основном у пациентов 1-й группы), а также манифестная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) с преобладанием у пациентов 2-й группы. Низкая доля случаев выявления микобактериальной инфекции обусловлена переводом больных в специализированные стационары при обнаружении микобактерии туберкулеза.

У 36 госпитализированных в ОИТ пациентов 1-й группы (n=103), которые получали АРТ до поступления в стационар, длительность терапии была установлена. У 11 больных она составляла менее 12 нед; у 10 - 12-24 нед; у 15 пациентов превышала 24 нед. У 67 больных сроки начала АРТ выяснить не удалось в связи с их тяжелым состоянием.

Во 2-й группе назначение АРТ было сопряжено с объективными трудностями, такими как тяжесть состояния и приоритетность применения других препаратов, направленных на эрадикацию и/или подавление репликации возбудителей вторичных заболеваний. Схемы АРТ приведены в табл. 2.

Таблица 2. Схемы антиретровирусной терапии (АРТ) у больных ВИЧ-инфекцией в отделении интенсивной терапии в 2018 г.

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Выбор схемы АРТ определялся существующими в Российской Федерации рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции.

Больным 2-й группы АРТ была назначена впервые, поэтому преобладали схемы, включающие 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибитор протеазы (ИП), бустированный ритонавиром (ИП/r) [3, 6].

Преобладание схем АРТ, состоящих из 2 НИОТ и ИП/r (83,3%), было связано с исходно низким (<50 клеток/мкл) количеством СD4+-лимфоцитов у 42 (6,3,6%) больных 2-й группы.

У 78 (75,3%) больных 1-й группы также использовались стандартные схемы АРТ первой линии [2 НИОТ + ИП/r или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ)] [1, 3, 4].

Спектр используемых препаратов имел определенные различия по группам больных. Из группы НИОТ чаще всего назначали ламивудин (3TC) - 94,6 и 97,0% пациентов в 1-й и 2-й группах соответственно; тенофовир (TDF) чаще получали больные 1-й группы (43%), чем 2-й (13,6%); напротив, абакавир (ABC) чаще назначали пациентам 2-й группы, чем 1-й (51,5 и 34,4% соответственно).

Препараты из группы ИП были представлены лопинавиром, бустированным ритонавиром (LPV/r), который получали 49,5% больных 1-й группы и 60,6% - 2-й; дарунавиром, бустированным ритонавиром (DRV/r), назначенным 22,6% пациентов 1-й группы и 19,7% - 2-й, и атазанавиром (ATV) -в 10,8 и 4,5% случаев соответственно. Из группы ННИОТ использовался эфавиренз (EFV) в 18,3 и 3,0% случаев соответственно, а также у небольшого числа пациентов - этравирин (ETR), невирапин (NVP) - только в 1-й группе и во 2-й группе - элсульфавирин (ESV). Группа ингибиторов интегразы (ИИ) была представлена только одним препаратом - ралтегравиром (RAL), назначенным 9,7% больным до госпитализации и 3,0% - в отделении.

Половина (56,6%) больных, госпитализированных в ОИТ, имели одну диагностированную вторичную инфекцию, тогда как у 38,4% было выявлено сочетание от 2 до 5 оппортунистических инфекций одновременно. У 4,9% ВИЧ-инфицированных не выявлено ни одного из вторичных состояний, у таких больных основной причиной госпитализации в ОИТ был хронический гепатит различной этиологии с исходом в цирроз печени. Доминирующей причиной поражения печени был вирус гепатита С (32,7%). Клиническую эффективность терапии больных ВИЧ-инфекцией, находившихся в ОИТ, оценивали по исходу госпитализации. Общая доля выживших в отделении в анализируемый период составила 29,4%. Доля выживших больных 1-й группы, которым АРТ была назначена до госпитализации, составила 19,42%; во 2-й группе больных, которым терапия была назначена в отделении, показатель благоприятного исхода был выше - 31,82% (р>0,05). У больных 1-й группы регистрировали в 2,6 раза чаще бактериальные пневмонии неуточненной этиологии (р=0,005). В 1-й группе выжившие пациенты получали 3 наиболее часто применяемых схемы АРТ, причем наибольший процент благоприятных исходов достоверно чаще (р<0,01) наблюдали при применении 2 НИОТ в сочетании с ATV (рис. 1). Однако пациентов, получавших такую схему, было всего 13 (12,9%). У больных 2-й группы, терапия которым была назначена в отделении, лучшие показатели выживаемости отмечены при сочетании 2 НИОТ + ННИОТ - 66,67% по сравнению со схемой, включавшей 2 НИОТ + ИП/r (31,48%), однако статистической достоверности не было получено.

Рис. 1. Структура исходов заболевания у больных 1-й группы в зависимости от получаемой схемы антиретровирусной терапии (n=103)

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Вирусологическую эффективность АРТ, назначенной до госпитализации, оценивали при поступлении в ОИТ по вирусной нагрузке (ВН) РНК ВИЧ, определяемой методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

У 53 (51,46%) больных 1-й группы на момент госпитализации регистрировали низкую ВН - до 1000 копий/мл. У 27 (26,21%) из них РНК ВИЧ не определялась (<20 копий/мл), что свидетельствовало о вирусологической эффективности проводимой АРТ. Еще у 26 (25,24%) больных этой группы обнаружены низкие значения РНК ВИЧ (от 20 до 1000 копий/мл), вероятно, обусловленные небольшим сроком применения АРТ (рис. 2). В то же время практически у 30% больных, получавших АРТ до госпитализации, выявлены умеренные и даже высокие уровни РНК ВИЧ, что, по-видимому, было связано с недостаточной эффективностью АРТ или приверженностью к АРТ.

Рис. 2. Доли пациентов в отделении интенсивной терапии в зависимости от уровня РНК ВИЧ и времени назначения антиретровирусной терапии (АРТ) (п=169)

До назначения АРТ умеренная и высокая ВН была у 91% больных 2-й группы, что обусловлено естественным течением ВИЧ-инфекции без получения этиотропной терапии (см. рис. 2; различия статистически достоверны по критерию χ2=18,475, p<0,01).

Активная репликация ВИЧ у большинства больных, не получавших АРТ, обусловила выраженное снижение количества СD4+-лимфоцитов (более чем у 70% <100 клеток/мкл), что привело к развитию тяжелых вторичных заболеваний и госпитализации в ОИТ. У пациентов 2-й группы в 2 раза чаще регистрировали манифестную ЦМВИ (p=0,011), в 2,9 раза чаще - пневмонию грибковой этиологии (p=0,012), в 4,4 раза чаще - пневмоцистную пневмонию (p=0,002) и в 3,7 раза чаще - церебральный токсоплазмоз (p=0,013) (см. табл. 1). Вероятно, большинство больных этой группы не получали и химиопрофилактику вторичных заболеваний.

Сравнение количества СD4+-лимфоцитов показало наличие достоверных (p<0,05) различий между анализируемыми группами. Число СD4+-лимфоцитов, близкое к нулевому, в группе больных, которым АРТ была назначена до госпитализации, регистрировали в 5,7 раза реже, чем во 2-й группе. У 33,98% пациентов 1-й группы число СD4+-лимфоцитов превышало 100 клеток/мкл, тогда как в группе 2 доля таких пациентов составляла только 24,24% (рис. 3).

Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от количества CD4+-лимфоцитов и времени назначения антиретровирусной терапии (АРТ) (n=169)

Учитывая длительность пребывания ВИЧ-инфицированных в ОИТ (средний койко-день - 18,5), говорить об оценке иммунологической эффективности АРТ, назначенной в отделении, не представляется возможным.

Назначение АРТ является основным способом контроля за прогрессированием ВИЧ-инфекции, а ее эффективность предиктором благоприятного течения заболевания [1-4]. Однако назначение АРТ может не достичь поставленных целей лечения, если оно начато на фоне выраженного иммунодефицита и наличия тяжелых вторичных заболеваний [6, 9]. Улучшение качества и увеличение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных лиц возможно при достижении промежуточных целей терапии, таких как регресс проявлений вторичных заболеваний, увеличение числа СD4+-лимфоцитов и снижение концентрации РНК ВИЧ до неопределяемых значений [5, 6].

Заключение

Структура вторичных инфекций у больных ВИЧ-инфекцией, поступивших в ОИТ, характеризовалась преобладанием бактериальных пневмоний, энцефалитом неуточненной этиологии и манифестной ЦМВИ. 38,4% пациентов имели сочетание от 2 до 5 вторичных заболеваний. Из сопутствующих заболеваний преобладал хронический гепатит С (ХГС) с исходом в декомпенсированный цирроз печени. Не получали АРТ до госпитализации 69,2% больных. Выявлено достоверное преобладание случаев бактериальных пневмоний у больных, получавших АРТ до госпитализации, тогда как у пациентов, не получавших АРТ, достоверно чаще регистрировали ЦМВИ, микотическую пневмонию, пневмоцистоз и церебральный токсоплазмоз. Результаты проведенного исследования выявили достоверные различия между уровнем вирусной нагрузки и количеством СD4+-лимфоцитов в сравниваемых группах.

Анализируя вышеприведенные критерии эффективности АРТ у больных ОИТ в данном исследовании, было выявлено, что наиболее низкая частота выживаемости была отмечена у больных, которые получали АРТ до госпитализации. Однако детальный анализ полученных результатов позволил сформулировать несколько предположений. Полученные данные свидетельствуют о клинической неэффективности АРТ, назначенной до госпитализации обследованным больным. Причинами отсутствия эффекта от проводимой терапии могут быть позднее начало АРТ и непродолжительный срок АРТ до госпитализации (21 из 36 больных с известной продолжительностью АРТ получали лечение меньше 24 нед), синдром восстановления иммунной системы с развитием вторичного заболевания на фоне начатой АРТ, низкое количество CD4+-лимфоцитов и, вероятно, нарушение приверженности АРТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В. и др. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией 2017. Клинический протокол // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017. № 6. Прил. 80 с.

2. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Developed by the panel on clinical practices for treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) // AIDS Info. August 01, 2019. URL: http://www.AIDSinfo.nih.gov/guidelines

3. EACS guidelines. Version 9.1. October 2018. 103 p. URL: http://www.eacsociety

4. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Буравцова Е.В., Деулина М.О. и др. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2019. № 4. Прил. 87 с.

5. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Recommendations for a public health approach. 2nd ed. WHO, June 2016. 480 р. URL: http://www.who.int/hiv

6. ВИЧ-инфекция и СПИД : национальное руководство / под ред. В.В. Покровского. 2-е изд. перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 696 с. DOI: https://doi.org/10.33029/9704-5421-3-2020-VIC-1-696

7. Мусатов В.Б., Якубенко А.Л., Тыргина Т.В. Поздно выявленные случаи ВИЧ-инфекции среди госпитализированных пациентов // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010. Т. 2, № 3. С. 88-90.

8. Шахгильдян В.И. Паллиативная помощь больным ВИЧ-инфекцией как составная часть общей системы паллиативной медицины и реабилитации // Паллиативная медицина и реабилитация. 2019. № 2. С. 13-21.

9. Леонова О.Н., Степанова Е.В., Беляков Н.А. Тяжелые и коморбидные состояния у больных с ВИЧ-инфекцией: анализ неблагоприятных исходов // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2017. Т. 9, № 1. С. 55-64.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

28-29 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два года встречаются офтальмологи из разных регионов...

Актуальные вопросы нейроофтальмологии,

Уважаемые коллеги! 28 января 2022 года состоится XXI научно-практическая нейроофтальмологическая конференция " Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Поражение зрительного нерва: взгляд офтальмолога, невролога, вирусолога-ифекциониста, нейрохирурга " Конференция посвящается...

Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением.

В Москве пройдет Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением, с международным участием С 28 февраля по 2 марта 2022 года пройдет научно-образовательное мероприятие для врачей - Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением. Ожирение представляет одну из...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»