Одно из первых мест в структуре офтальмологических заболеваний занимают воспалительные заболевания роговой оболочки [1, 2]. Выделяют герпетические и другие вирусные кератиты [2]. У ВИЧ-инфицированных пациентов выявляют разные типы герпесвирусов, кроме того, наличие ВИЧ и герпесвируса может утяжелять течение каждой инфекции [1].
Поражение глаз в виде первичного офтальмогерпеса чаще встречается у иммунокомпрометированных пациентов, как у детей от 6 мес до 5 лет, так и у взрослых в возрасте от 16 до 25 лет. Первичный офтальмогерпес может сопровождаться распространенными поражениями кожи, век, слизистой оболочки полости рта. Рецидивирующий офтальмогерпес проявляется в виде блефароконъюнктивита, везикулезного и древовидного кератита, рецидивирующей эрозии роговицы, эписклерита, иридоциклита, хориоретинита. Бо́льшая часть (до 66%) кератитов обусловлена вирусами простого герпеса, которые более чем в 60% случаев приводят к роговичной слепоте [3-5].
При герпетическом кератите пациентов беспокоят боль, резь, ощущение инородного тела в глазу, светобоязнь, слезотечение, блефароспазм (непроизвольное сокращение круговой мышцы глаза), что в совокупности входит в понятие "роговичный синдром". При осмотре определяют одностороннее поражение в виде перикорнеальной инъекции сосудов глазного яблока вокруг роговицы и нарушение прозрачности роговицы [4-6]. Провоцирующим фактором как при первичном проявлении, так и при последующих рецидивах может быть стресс. При первичной атаке полноценная терапия больного может способствовать полному выздоровлению через 3-4 нед. Рецидив может развиться, если пациент не обратился к врачу или вследствие неполноценной терапии, это способно привести к стойким изменениям роговицы и сопровождаться неблагоприятным прогнозом [1-3].
Выделяют различные варианты герпесвирусного поражения глаз: эпителиальный и стромальный герпетические кератиты, герпетическую язву роговицы, герпетический кератоувеит, герпетический увеит. Чаще других встречается эпителиальный герпетический кератит (36,7%), который проявляется точечными помутнениями роговицы с последующим формированием везикул, пузырьков и инфильтратов. Выделяют древовидную (везикулезную, звездчатую, точечную), древовидную с поражением стромы и картообразную формы [3, 4]. В комплексной терапии герпетического кератита применяют противовирусные препараты, а также препараты, способствующие эпителизации и восстановлению баланса слезной жидкости [6].
Герпетическая язва роговицы может возникнуть при любой форме герпесвирусной инфекции, проявляется резкой болью, осложняется присоединением бактериальной суперинфекции, при отсутствии терапии приводит к некрозу и перфорации роговицы [4, 6, 7]. Лечение включает противовирусные препараты, неспецифическую противовоспалительную местную терапию; при признаках бактериальной инфекции необходимы местные и системные антибактериальные препараты [6-8].
Герпетический кератоувеит - заболевание, которое сопровождается поражением внутренних оболочек глаза при наличии признаков кератита [4, 8]. Терапия включает противовирусные, местные противовоспалительные препараты, в тяжелых случаях в остром периоде - глюкокортикоиды [6, 9-11].
Дисковидный герпетический кератит проявляется диффузной инфильтрацией средних слоев роговицы с формированием преципитатов круглой или овальной формы. На фоне использования глюкокортикоидов отмечают быстрый клинический эффект [4, 10-12]. В комплексной терапии рассматривается применение противовирусных препаратов, глюкокортикоидов, в том числе системного действия, дополнительно назначают антигистаминные, иммуномодулирующие препараты [6, 10].
В офтальмологической практике при лечении герпесвирусного поражения глаз значимую роль отводят препаратам интерферона (ИФН). Согласно данным литературы, имеется успешный опыт применения ИФН альфа-2b в лечении различных вирусных и инфекционных заболеваний глаз. ИФН - один из препаратов немедленного действия, к которому сохранила чувствительность бо́льшая часть патогенных микроорганизмов. Помимо вирусов, ИФН альфа-2b эффективен в отношении бактериальных возбудителей, простейших и грибов: Chlamydia psittaci, C. trachomatis, Mycobacterium avium, Toxoplasma gondii, Leishmania tropica и Сandida albicans. ИФН используют в терапии туберкулеза [3, 4, 7, 10]. ИФН альфа-2b обладает также иммуномодулирующими свойствами и может быть использован в терапии различных заболеваний глаз [8, 10, 11].
В офтальмологии долго использовали ИФН человеческий лейкоцитарный, в последнее время область его применения ограничена тяжелыми, угрожающими жизни ситуациями в связи с высокой вероятностью неблагоприятных эффектов. Появление рекомбинантного ИФН, полученного методом генной инженерии, имеющего высокую степень очистки, но при этом полную идентичность по составу аминокислот, стало новым приоритетным средством в лечении вирусных поражений глаз.
Впервые именно в России была создана стабильная форма рекомбинантного ИФН альфа-2b - глазные капли Офтальмоферон® (экспериментальные и клинические испытания проводили сотрудники отдела инфекционных и аллергических заболеваний глаз ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России и привлеченные специалисты). В многочисленных исследованиях ряда ведущих глазных клиник была показана высокая эффективность препарата в лечении взрослых и детей с вирусными заболеваниями глаз, прежде всего с аденои герпесвирусными поражениями [4, 8, 11-13].
Характеристика клинической картины пациентов с герпетическими кератитами (в баллах) на момент включения в исследование
Офтальмоферон® - оригинальный комбинированный препарат, каждый компонент которого оказывает самостоятельное и синергическое действие:
ИФН альфа-2b человеческий рекомбинантный (10 000 МЕ/мл) оказывает противовирусное, антибактериальное, иммуномодулирующее, противовоспалительное, антипролиферативное действие;
дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол, 1,0 мг) - антигистаминный компонент, определяющий противоаллергический и противоотечный эффекты;
борная кислота - консервант глазных капель, оказывает антибактериальное действие (направленное на устранение вторичной бактериальной инфекции);
полимерная основа обеспечивает пролонгированное действие глазных капель, выступает в качестве слезозаменителя. В отдельных исследованиях показана индукция выработки собственного ИФН на фоне терапии препаратом благодаря содержанию в нем поливинилпирролидона [4, 8, 11].
Цель исследования - оценка эффективности препарата Офтальмоферон® в лечении кератитов герпесвирусной этиологии у пациентов с впервые выявленным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, проходящих стационарное лечение.
Материал и методы
В простое проспективное исследование включены 34 человека (23 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 25 до 67 лет (средний возраст 43,48±2,15 года).
Дизайн исследования. Исследование проведено на базе БУЗОО "КПТД № 4", где получают лечение пациенты с диагностированным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.
Критерии включения: наличие туберкулеза легких, ВИЧинфекции, выявленный в стационаре герпетический кератит, подписанное информированное согласие.
Сформированы 2 группы пациентов: 1-я группа (n=18) - группа наблюдения, получала комплексную терапию с использованием Офтальмоферона, средний возраст пациентов - 42,64±1,81 года, среди них 12 (66,7%±11,1) мужчин и 6 (33,3%±11,1) женщин; 2-я группа (n=16) - контрольная - не получала в составе комплексной терапии препарат Офтальмоферон®, средний возраст 44,12±2,33 года, из них 11 (68,8%±11,6) мужчин (χ2=0,1; p=0,747) и 5 (31,3%±11,6) женщин (χ2=0,1; p=0,747). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, клиническим проявлениям.
На фоне проводимой терапии и в ходе наблюдения за пациентами оценивали эффективность, переносимость и безопасность препарата Офтальмоферон®.
Критерии исключения: отсутствие согласия пациентов на применение исследуемого препарата. Из исследования исключали:
при самостоятельном отказе пациента от участия на любом этапе;
развитии неблагоприятных эффектов;
ухудшении состояния пациента, требующем применения других препаратов (не описанных в дизайне исследования).
Эффективность лечения оценивали на контрольных визитах (5-е и 7-е сутки) по следующим критериям:
субъективные (боль в глазу, чувство инородного тела, светобоязнь, выраженность слезотечения);
объективные (состояние инфильтрата роговицы, выраженность инъекции, наличие и выраженность блефароспазма).
Субъективную симптоматику оценивали по балльной системе: 0 баллов - отсутствие симптомов, 1 - минимальная выраженность, 2 - умеренная выраженность, 3 - выраженная симптоматика.
Оценку переносимости препаратов осуществляли на 5-й и 10-й день от момента назначения терапии. Пациента опрашивали о переносимости препарата, которую оценивали как "хорошую", "удовлетворительную" или "неудовлетворительную".
Диагноз "туберкулез" был подтвержден молекулярногенетическими и бактериологическими методами [14, 15] с использованием кожных иммунологических тестов, результаты которых в большинстве случаев были отрицательными, что характерно для продвинутых стадий ВИЧинфекции [16-19]. Большинство пациентов (n=19, 55,9%) имели инфильтративный туберкулез легких, у 15 (44,1%) человек был диагностирован диссеминированный туберкулез легких; все пациенты, включенные в исследование, имели 4Б стадию ВИЧ-инфекции. Антиретровирусную терапию (АРВТ) получали 23 (67,6%) человека, 11 (32,4%) пациентов находились на обследовании в СПИД-центре для назначения АРВТ (см. таблицу).
Рис. 1. Динамика субъективных симптомов у пациентов в группах сравнения на фоне лечения
В период лечения в стационаре у пациентов отмечены симптомы воспалительной реакции роговицы (наличие древовидного инфильтрата), что характерно для герпесвирусной (вирус простого герпеса 1-го типа) инфекции. Все пациенты находились под наблюдением офтальмолога в течение 10 дней. Пациенты основной группы в составе комплексной терапии в течение 7 сут (с 1-го визита) использовали комбинированные глазные капли Офтальмоферон®. Контрольные визиты для клинической оценки субъективного и объективного состояния пациентов совершались на 5-й и 10-й день от момента назначения препарата при первичном приеме врача-офтальмолога.
Терапия включала глазные капли ИФН (Офтальмоферон®) 4-6 раз в день, дополнительно при выраженном раздражении могли быть назначены нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) 1 раз в день (Бромфенак), антибиотики широкого спектра действия (АБ) или антисептики в глазных каплях 3-4 раза в день, слезозаменители. Слезозаместительную терапию составляли капли искусственной слезы. Пациенты контрольной группы не получали в составе местной терапии глазные капли с ИФН альфа-2b (НПВП + АБ).
Назначение и первое применение препарата осуществляли на первичном приеме и под контролем офтальмолога, кратность применения составляла по 1-2 капли 6-8 раз в день (каждые 2-3 ч в течение 10 сут) до купирования симптомов. Контрольные визиты включали оценку субъективной и объективной симптоматики по результатам осмотра офтальмолога.
Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ Biostat и Excel. Данные представлены как mean±SD [13, 20]. Различия между группами при наличии количественных показателей определяли с помощью критериев χ2, различия считали статистически достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
У пациентов 1-й группы на 5-й день терапии по сравнению с началом исследования такие симптомы, как слезотечение, перикорнеальная инъекция и блефароспазм выраженной степени (3 балла), не выявлены. Слезотечение с оценкой в 2 балла сохранялось у 1 (5,6±5,4%) пациента 1-й группы и у 5 (33,1±11,6%) пациентов 2-й группы (χ2=1,68, р=0,195). Блефароспазм к 5-му дню выявлен у 2 (11,1±7,4%) пациентов 1-й группы и у 6 (37,5±12,1%) пациентов 2-й группы (χ2=1,29, р=0,256). Характеристика субъективной симптоматики на фоне лечения представлена на рис. 1.
На 10-й день лечения пациенты, получавшие в комплексной терапии глазные капли Офтальмоферон®, не предъявляли выраженных жалоб (в 3 балла) на чувство инородного тела и слезотечение. Офтальмологи отметили, что у пациентов основной группы перикорнеальная инъекция с оценкой в 3 балла отсутствовала, а в группе контроля сохранялась у 2 (12,5%) пациентов (χ2=2,8, р=0,094). Блефароспазм с выраженностью в 2 балла в 1-й группе отсутствовал, а во 2-й группе сохранялся у 2 (12,5%) пациентов (χ2=2,8, р=0,094). На 10-й день лечения высокая эффективность применения препарата отмечена по купированию таких симптомов, как боль в глазу и слезотечение. Отсутствие боли в глазу (0 баллов - полное разрешение симптоматики) отметили 66,6% пациентов в 1-й группе по сравнению с 25% человек во 2-й (χ2=1,22, р=0,269), а отсутствие слезотечения - 88,8 и 50% соответственно (χ2=1,1, р=0,295). Объективная симптоматика на фоне лечения у пациентов 1-й и 2-й групп представлена на рис. 2.
Рис. 2. Динамика объективных симптомов в группах сравнения на фоне лечения
Переносимость препарата Офтальмоферон® оценивали на каждом визите (5-й и 10-й день). Со слов пациентов, переносимость отмечена как хорошая, побочные эффекты врачом не выявлены, отказа больных от использования глазных капель Офтальмоферон® в процессе лечения не поступало.
Заключение
Комбинированный лекарственный препарат Офтальмоферон® в многочисленных исследованиях показал свою высокую терапевтическую эффективность в комплексной терапии кератитов, что нашло свое отражение в достаточном количестве источников литературы [4, 6, 8, 11]. В проведенном исследовании использование комбинированного лекарственного препарата Офтальмоферон® у ВИЧ-позитивных пациентов с туберкулезом и симптоматикой кератита позволило сократить сроки лечения кератита, несмотря на сниженный иммунный статус данной когорты больных. Следует обратить внимание на хорошую переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов. Случаев отмены препарата врачом или отказа пациентов от применения глазных капель Офтальмоферон® не было.