Комбинированный препарат интерферона альфа-2b в комплексной терапии кератитов герпесвирусной этиологии у пациентов с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом

Резюме

Цель исследования - оценка эффективности препарата Офтальмоферон® в лечении кератитов герпесвирусной этиологии у пациентов с туберкулезом и ВИЧ-позитивным статусом, проходящих стационарное лечение.

Материал и методы. В группу исследования включены 34 человека (23 мужчины и 11 женщин) от 25 до 67 лет (средний возраст - 43,48±2,15 года), обратившихся к офтальмологу противотуберкулезного диспансера с жалобами на снижение зрения, боль в глазу, светобоязнь, слезотечение, чувство инородного тела под веком. Критерием отбора и включения пациентов в исследование было определение методом биомикроскопии инфильтрата роговицы в виде "веточки дерева", что характерно для кератита герпесвирусной (вирус простого герпеса 1-го типа) этиологии. Выделены 2 группы: пациенты 1-й группы (n=18) - группы наблюдения - получали комплексную терапию с применением препарата Офтальмоферон® (интерферонсодержащие глазные капли); 2-й группы (n=16) - контрольной - не получали в составе комплексной терапии препарат интерферона. На фоне проводимой терапии и в ходе наблюдения за пациентами оценивали эффективность, переносимость и безопасность препарата Офтальмоферон®. Контрольные осмотры пациентов обеих групп проводили на 5-й и 10-й дни лечения.

Результаты. У пациентов 1-й группы на 5-й день терапии по сравнению с началом исследования не выявлены слезотечение, перикорнеальная инъекция сосудов и блефароспазм выраженной степени (в 3 балла). Лишь в 10 и 15% случаев соответственно слезотечение и блефароспазм были умеренными (в 2 балла), в отличие от группы контроля, где данные показатели были значительно выше, - 30 и 35% соответственно.

На 10-й день лечения пациенты, получавшие в составе комплексной терапии препарат Офтальмоферон®, не предъявляли жалоб на выраженные (в 3 балла) боль в глазу, чувство инородного тела и слезотечение. Светобоязнь, боль в глазу и ощущение инородного тела умеренной выраженности испытывали лишь 4 человека. Офтальмолог отметил, что в основной группе перикорнеальная инъекция и блефароспазм (в 2 и 3 балла) отсутствовали, у пациентов из группы контроля сохранялись выраженные (в 3 балла) блефароспазм и перикорнеальная инъекция.

Заключение. Использование комбинированного лекарственного препарата Офтальмоферон® у пациентов с герпесвирусными кератитами, находящихся на стационарном лечении по поводу туберкулеза легких, позволяет быстро купировать инфекционный процесс. Все пациенты отмечали хорошую переносимость. Побочных эффектов, случаев отмены или отказа от применения глазных капель Офтальмоферон® не наблюдали.

Ключевые слова:кератиты, герпесвирус, пациенты с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, интерферон альфа-2b, Офтальмоферон®, глазные капли

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция исследования, редактирование - Мордык А.В.; дизайн исследования, написание текста - Багишева Н.В.; набор и обработка материала - Небесная Е.Ю., Хлебова Н.В., Ситникова С.В.; наблюдение пациентов - Хлебова Н.В.; редактирование - Нестерова К.И., Суров А.В., Трухан Д.И.; статистическая обработка данных, написание статьи - Моисеева М.В.

Для цитирования: Мордык А.В., Багишева Н.В., Небесная Е.Ю., Ситникова С.В., Хлебова Н.В., Нестерова К.И., Суров А.В., Трухан Д.И., Моисеева М.В. Комбинированный препарат интерферона альфа-2b в комплексной терапии кератитов герпесвирусной этиологии у пациентов с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 49-56. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-49-56

Одно из первых мест в структуре офтальмологических заболеваний занимают воспалительные заболевания роговой оболочки [1, 2]. Выделяют герпетические и другие вирусные кератиты [2]. У ВИЧ-инфицированных пациентов выявляют разные типы герпесвирусов, кроме того, наличие ВИЧ и герпесвируса может утяжелять течение каждой инфекции [1].

Поражение глаз в виде первичного офтальмогерпеса чаще встречается у иммунокомпрометированных пациентов, как у детей от 6 мес до 5 лет, так и у взрослых в возрасте от 16 до 25 лет. Первичный офтальмогерпес может сопровождаться распространенными поражениями кожи, век, слизистой оболочки полости рта. Рецидивирующий офтальмогерпес проявляется в виде блефароконъюнктивита, везикулезного и древовидного кератита, рецидивирующей эрозии роговицы, эписклерита, иридоциклита, хориоретинита. Бо́льшая часть (до 66%) кератитов обусловлена вирусами простого герпеса, которые более чем в 60% случаев приводят к роговичной слепоте [3-5].

При герпетическом кератите пациентов беспокоят боль, резь, ощущение инородного тела в глазу, светобоязнь, слезотечение, блефароспазм (непроизвольное сокращение круговой мышцы глаза), что в совокупности входит в понятие "роговичный синдром". При осмотре определяют одностороннее поражение в виде перикорнеальной инъекции сосудов глазного яблока вокруг роговицы и нарушение прозрачности роговицы [4-6]. Провоцирующим фактором как при первичном проявлении, так и при последующих рецидивах может быть стресс. При первичной атаке полноценная терапия больного может способствовать полному выздоровлению через 3-4 нед. Рецидив может развиться, если пациент не обратился к врачу или вследствие неполноценной терапии, это способно привести к стойким изменениям роговицы и сопровождаться неблагоприятным прогнозом [1-3].

Выделяют различные варианты герпесвирусного поражения глаз: эпителиальный и стромальный герпетические кератиты, герпетическую язву роговицы, герпетический кератоувеит, герпетический увеит. Чаще других встречается эпителиальный герпетический кератит (36,7%), который проявляется точечными помутнениями роговицы с последующим формированием везикул, пузырьков и инфильтратов. Выделяют древовидную (везикулезную, звездчатую, точечную), древовидную с поражением стромы и картообразную формы [3, 4]. В комплексной терапии герпетического кератита применяют противовирусные препараты, а также препараты, способствующие эпителизации и восстановлению баланса слезной жидкости [6].

Герпетическая язва роговицы может возникнуть при любой форме герпесвирусной инфекции, проявляется резкой болью, осложняется присоединением бактериальной суперинфекции, при отсутствии терапии приводит к некрозу и перфорации роговицы [4, 6, 7]. Лечение включает противовирусные препараты, неспецифическую противовоспалительную местную терапию; при признаках бактериальной инфекции необходимы местные и системные антибактериальные препараты [6-8].

Герпетический кератоувеит - заболевание, которое сопровождается поражением внутренних оболочек глаза при наличии признаков кератита [4, 8]. Терапия включает противовирусные, местные противовоспалительные препараты, в тяжелых случаях в остром периоде - глюкокортикоиды [6, 9-11].

Дисковидный герпетический кератит проявляется диффузной инфильтрацией средних слоев роговицы с формированием преципитатов круглой или овальной формы. На фоне использования глюкокортикоидов отмечают быстрый клинический эффект [4, 10-12]. В комплексной терапии рассматривается применение противовирусных препаратов, глюкокортикоидов, в том числе системного действия, дополнительно назначают антигистаминные, иммуномодулирующие препараты [6, 10].

В офтальмологической практике при лечении герпесвирусного поражения глаз значимую роль отводят препаратам интерферона (ИФН). Согласно данным литературы, имеется успешный опыт применения ИФН альфа-2b в лечении различных вирусных и инфекционных заболеваний глаз. ИФН - один из препаратов немедленного действия, к которому сохранила чувствительность бо́льшая часть патогенных микроорганизмов. Помимо вирусов, ИФН альфа-2b эффективен в отношении бактериальных возбудителей, простейших и грибов: Chlamydia psittaci, C. trachomatis, Mycobacterium avium, Toxoplasma gondii, Leishmania tropica и Сandida albicans. ИФН используют в терапии туберкулеза [3, 4, 7, 10]. ИФН альфа-2b обладает также иммуномодулирующими свойствами и может быть использован в терапии различных заболеваний глаз [8, 10, 11].

В офтальмологии долго использовали ИФН человеческий лейкоцитарный, в последнее время область его применения ограничена тяжелыми, угрожающими жизни ситуациями в связи с высокой вероятностью неблагоприятных эффектов. Появление рекомбинантного ИФН, полученного методом генной инженерии, имеющего высокую степень очистки, но при этом полную идентичность по составу аминокислот, стало новым приоритетным средством в лечении вирусных поражений глаз.

Впервые именно в России была создана стабильная форма рекомбинантного ИФН альфа-2b - глазные капли Офтальмоферон® (экспериментальные и клинические испытания проводили сотрудники отдела инфекционных и аллергических заболеваний глаз ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России и привлеченные специалисты). В многочисленных исследованиях ряда ведущих глазных клиник была показана высокая эффективность препарата в лечении взрослых и детей с вирусными заболеваниями глаз, прежде всего с аденои герпесвирусными поражениями [4, 8, 11-13].

Характеристика клинической картины пациентов с герпетическими кератитами (в баллах) на момент включения в исследование

Офтальмоферон® - оригинальный комбинированный препарат, каждый компонент которого оказывает самостоятельное и синергическое действие:

 ИФН альфа-2b человеческий рекомбинантный (10 000 МЕ/мл) оказывает противовирусное, антибактериальное, иммуномодулирующее, противовоспалительное, антипролиферативное действие;

 дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол, 1,0 мг) - антигистаминный компонент, определяющий противоаллергический и противоотечный эффекты;

 борная кислота - консервант глазных капель, оказывает антибактериальное действие (направленное на устранение вторичной бактериальной инфекции);

 полимерная основа обеспечивает пролонгированное действие глазных капель, выступает в качестве слезозаменителя. В отдельных исследованиях показана индукция выработки собственного ИФН на фоне терапии препаратом благодаря содержанию в нем поливинилпирролидона [4, 8, 11].

Цель исследования - оценка эффективности препарата Офтальмоферон® в лечении кератитов герпесвирусной этиологии у пациентов с впервые выявленным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, проходящих стационарное лечение.

Материал и методы

В простое проспективное исследование включены 34 человека (23 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 25 до 67 лет (средний возраст 43,48±2,15 года).

Дизайн исследования. Исследование проведено на базе БУЗОО "КПТД № 4", где получают лечение пациенты с диагностированным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Критерии включения: наличие туберкулеза легких, ВИЧинфекции, выявленный в стационаре герпетический кератит, подписанное информированное согласие.

Сформированы 2 группы пациентов: 1-я группа (n=18) - группа наблюдения, получала комплексную терапию с использованием Офтальмоферона, средний возраст пациентов - 42,64±1,81 года, среди них 12 (66,7%±11,1) мужчин и 6 (33,3%±11,1) женщин; 2-я группа (n=16) - контрольная - не получала в составе комплексной терапии препарат Офтальмоферон®, средний возраст 44,12±2,33 года, из них 11 (68,8%±11,6) мужчин (χ2=0,1; p=0,747) и 5 (31,3%±11,6) женщин (χ2=0,1; p=0,747). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, клиническим проявлениям.

На фоне проводимой терапии и в ходе наблюдения за пациентами оценивали эффективность, переносимость и безопасность препарата Офтальмоферон®.

Критерии исключения: отсутствие согласия пациентов на применение исследуемого препарата. Из исследования исключали:

 при самостоятельном отказе пациента от участия на любом этапе;

 развитии неблагоприятных эффектов;

 ухудшении состояния пациента, требующем применения других препаратов (не описанных в дизайне исследования).

Эффективность лечения оценивали на контрольных визитах (5-е и 7-е сутки) по следующим критериям:

 субъективные (боль в глазу, чувство инородного тела, светобоязнь, выраженность слезотечения);

 объективные (состояние инфильтрата роговицы, выраженность инъекции, наличие и выраженность блефароспазма).

Субъективную симптоматику оценивали по балльной системе: 0 баллов - отсутствие симптомов, 1 - минимальная выраженность, 2 - умеренная выраженность, 3 - выраженная симптоматика.

Оценку переносимости препаратов осуществляли на 5-й и 10-й день от момента назначения терапии. Пациента опрашивали о переносимости препарата, которую оценивали как "хорошую", "удовлетворительную" или "неудовлетворительную".

Диагноз "туберкулез" был подтвержден молекулярногенетическими и бактериологическими методами [14, 15] с использованием кожных иммунологических тестов, результаты которых в большинстве случаев были отрицательными, что характерно для продвинутых стадий ВИЧинфекции [16-19]. Большинство пациентов (n=19, 55,9%) имели инфильтративный туберкулез легких, у 15 (44,1%) человек был диагностирован диссеминированный туберкулез легких; все пациенты, включенные в исследование, имели 4Б стадию ВИЧ-инфекции. Антиретровирусную терапию (АРВТ) получали 23 (67,6%) человека, 11 (32,4%) пациентов находились на обследовании в СПИД-центре для назначения АРВТ (см. таблицу).

Рис. 1. Динамика субъективных симптомов у пациентов в группах сравнения на фоне лечения

В период лечения в стационаре у пациентов отмечены симптомы воспалительной реакции роговицы (наличие древовидного инфильтрата), что характерно для герпесвирусной (вирус простого герпеса 1-го типа) инфекции. Все пациенты находились под наблюдением офтальмолога в течение 10 дней. Пациенты основной группы в составе комплексной терапии в течение 7 сут (с 1-го визита) использовали комбинированные глазные капли Офтальмоферон®. Контрольные визиты для клинической оценки субъективного и объективного состояния пациентов совершались на 5-й и 10-й день от момента назначения препарата при первичном приеме врача-офтальмолога.

Терапия включала глазные капли ИФН (Офтальмоферон®) 4-6 раз в день, дополнительно при выраженном раздражении могли быть назначены нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) 1 раз в день (Бромфенак), антибиотики широкого спектра действия (АБ) или антисептики в глазных каплях 3-4 раза в день, слезозаменители. Слезозаместительную терапию составляли капли искусственной слезы. Пациенты контрольной группы не получали в составе местной терапии глазные капли с ИФН альфа-2b (НПВП + АБ).

Назначение и первое применение препарата осуществляли на первичном приеме и под контролем офтальмолога, кратность применения составляла по 1-2 капли 6-8 раз в день (каждые 2-3 ч в течение 10 сут) до купирования симптомов. Контрольные визиты включали оценку субъективной и объективной симптоматики по результатам осмотра офтальмолога.

Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ Biostat и Excel. Данные представлены как mean±SD [13, 20]. Различия между группами при наличии количественных показателей определяли с помощью критериев χ2, различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

У пациентов 1-й группы на 5-й день терапии по сравнению с началом исследования такие симптомы, как слезотечение, перикорнеальная инъекция и блефароспазм выраженной степени (3 балла), не выявлены. Слезотечение с оценкой в 2 балла сохранялось у 1 (5,6±5,4%) пациента 1-й группы и у 5 (33,1±11,6%) пациентов 2-й группы (χ2=1,68, р=0,195). Блефароспазм к 5-му дню выявлен у 2 (11,1±7,4%) пациентов 1-й группы и у 6 (37,5±12,1%) пациентов 2-й группы (χ2=1,29, р=0,256). Характеристика субъективной симптоматики на фоне лечения представлена на рис. 1.

На 10-й день лечения пациенты, получавшие в комплексной терапии глазные капли Офтальмоферон®, не предъявляли выраженных жалоб (в 3 балла) на чувство инородного тела и слезотечение. Офтальмологи отметили, что у пациентов основной группы перикорнеальная инъекция с оценкой в 3 балла отсутствовала, а в группе контроля сохранялась у 2 (12,5%) пациентов (χ2=2,8, р=0,094). Блефароспазм с выраженностью в 2 балла в 1-й группе отсутствовал, а во 2-й группе сохранялся у 2 (12,5%) пациентов (χ2=2,8, р=0,094). На 10-й день лечения высокая эффективность применения препарата отмечена по купированию таких симптомов, как боль в глазу и слезотечение. Отсутствие боли в глазу (0 баллов - полное разрешение симптоматики) отметили 66,6% пациентов в 1-й группе по сравнению с 25% человек во 2-й (χ2=1,22, р=0,269), а отсутствие слезотечения - 88,8 и 50% соответственно (χ2=1,1, р=0,295). Объективная симптоматика на фоне лечения у пациентов 1-й и 2-й групп представлена на рис. 2.

Рис. 2. Динамика объективных симптомов в группах сравнения на фоне лечения

Переносимость препарата Офтальмоферон® оценивали на каждом визите (5-й и 10-й день). Со слов пациентов, переносимость отмечена как хорошая, побочные эффекты врачом не выявлены, отказа больных от использования глазных капель Офтальмоферон® в процессе лечения не поступало.

Заключение

Комбинированный лекарственный препарат Офтальмоферон® в многочисленных исследованиях показал свою высокую терапевтическую эффективность в комплексной терапии кератитов, что нашло свое отражение в достаточном количестве источников литературы [4, 6, 8, 11]. В проведенном исследовании использование комбинированного лекарственного препарата Офтальмоферон® у ВИЧ-позитивных пациентов с туберкулезом и симптоматикой кератита позволило сократить сроки лечения кератита, несмотря на сниженный иммунный статус данной когорты больных. Следует обратить внимание на хорошую переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов. Случаев отмены препарата врачом или отказа пациентов от применения глазных капель Офтальмоферон® не было.

1. Степанова Е.В. Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция. Часть 1 // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2009. Т. 1, № 2. С. 16-30.

2. Передерий В.А. Глазные болезни. Полный справочник. Москва: Эксмо, 2008. 704 с.

3. Чернакова Г.М., Аржиматова Г.Ш., Клещева Е.А., Семенова Т.Б. Офтальмогерпес: этиология, клиническая картина и перспективы терапии (литературный обзор) // Terra Medica. 2015. № 1-2. С. 61-65.

4. Майчук Д.Ю., Майчук Ю.Ф. Офтальмоферон® - 15 лет широкого применения в лечении и профилактике инфекционных заболеваний глаз // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 82-100.

5. Иванова О.Н., Софронеева О.Л. Лечение вирусного кератита // Педиатрия. 2019. № 6 (174). С. 128-132.

6. Майчук Ю.Ф. Оптимизация терапии болезней глазной поверхности. Офтальмоферон. Москва, 2010. 76 с.

7. Мордык А.В., Багишева Н.В., Трухан Д.И., Моисеева М.В., Нестерова К.И., Небесная Е.Ю. и др. Профилактика и лечение острой респираторной вирусной инфекции у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких // Инфекционные болезни. 2020. Т. 18. № 3. С. 167-177.

8. Орловская Л.Е., Щипанова А.И., Гапонюк П.Я. Опыт применения глазных капель Офтальмоферон для лечения аденовирусных заболеваний глаз. Глаукома: теории, тенденции, технологии: сборник научных статей. Москва, 2007. С. 456-461.

9. Нестерова К.И., Нестерова А.А. Эффективность топической антигистаминной монотерапии при манифестации сезонного аллергического ринита // Вестник оториноларингологии. 2015. № 4. С. 77-80.

10. Чернакова Г.М., Клещева Е.А., Овсянко А.А. Современная терапия вирусных инфекций глаз // Ремедиум Приволжье. 2014. № 4 (124). С. 33.

11. Майчук Ю.Ф. Офтальмоферон. Первые стабильные глазные капли интерферона для лечения герпесвирусных и аденовирусных заболеваний глаз. Москва, 2004. 37 с.

12. Трухан Д.И., Федотова О.И., Пилипенко А.В., Тимченко Т.С., Симонцева А.А., Багишева Н.В. и др. Опыт применения препарата Аллергоферон® при укусах насекомых // Эффективная фармакотерапия. 2020. № 8. С. 10-17. DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2020-16-8-10-17

13. Кононов А.В., Ливзан М.А. Медицина, основанная на доказательствах, в практике врача патолога // Сибирский Консилиум. 2002. № 2. С. 18-22.

14. Скорняков С.Н., Шульгина М.В., Ариэль Б.М., Баласанянц Г.С., Вахрушева Д.В., Владимиров А.В. и др. Клинические рекомендации по этиологической диагностике туберкулеза // Медицинский альянс. 2014. № 3. С. 39-58.

15. Фтизиатрия. Национальные клинические рекомендации / под ред. П.К. Яблонского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016; 240 с.

16. Slogotskaya L.V., Bogorodskaya Е., Ivanova D., Makarova, M., Guntupova L., Litvinov V. et al. Sensitivity and specificity of new skin test with recombinant protein CFP10-ESAT6 in patients with tuberculosis and individuals with nontuberculosis diseases // European Respiratory Journal. 2013. Vol. 42, N S57. P. 1995.

17. Slogotskaya L.V., Bogorodskaya E., Sentchichina O., Ivanova D., Nikitina G., Litvinov V. et al. Effectiveness of tuberculosis detection using a skin test with allergen recombinant (CFP-10-ESAT-6) in children // European Respiratory Journal. 2015. Vol. 46, N S59. P. РА4524.

18. Аксенова В.А., Леви Д.Т., Александрова Н.В., Кудлай Д.А. Современное состояние вопроса заболеваемости детей // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017. Т. 17, № 3. С. 145-151.

19. Кудлай Д.А., Старшинова А.А., Довгалюк И.Ф. Аллерген туберкулезный рекомбинантный: 10-летний опыт применения теста у детей и подростков в Российской Федерации (данные метаанализа) // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 3.С. 121-129.

20. Драпкина О.М., Ливзан М.А., Мартынов А.И., Моисеев С.В., Николаев Н.А., Скирденко Ю.П. Первый Российский консенсус по количественной оценке приверженности к лечению: основный положения, алгоритмы и рекомендации // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018. Т. 13, № 1-2. С. 259-271.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...

Амбулаторный прием 24 ноября.

Коморбидность - бич современного общества и головная боль для каждого терапевта. Как минимизировать комбинации препаратов и, как следствие, побочных эффектов у больных с сочетанной патологией? Именно этот злободневный вопрос мы задали ведущим экспертам российского...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»