Антибиотикорезистентность Klebsiella pneumoniae на фоне пандемии COVID-19: опыт многопрофильного стационара

Резюме

Частота бактериальных коинфекций среди пациентов с COVID-19 невелика, поэтому избыточное назначение антибиотиков может способствовать селекции резистентных штаммов энтеробактерий и грамотрицательных неферментирующих бактерий.

Цель исследования - оценка локальных особенностей и генетических механизмов антибиотикорезистентности K. pneumoniae на фоне пандемии инфекции COVID-19.

Материал и методы. Отобрано 37 устойчивых к карбапенемам штаммов K. pneumoniae, выделенных в 2016, 2017 и 2020 гг. от госпитализированных пациентов, в том числе 15 штаммов, выделенных от пациентов с COVID-19. Методом микроразведений в бульоне определены минимальные подавляющие концентрации (МПК) меропенема и колистина. Определение МПК эравациклина, цефидерокола, цефтазидима/авибактама, меропенема/ваборбактама, имипенема/релебактама выполнено с использованием диагностической системы Sensititre на планшетах EUMDROXF. Чувствительность к 11 комбинациям из 2 разных антибиотиков определена модифицированным методом тестирования бактерицидности различных комбинаций. Для 4 штаммов K. pneumoniae выполнено высокопроизводительное секвенирование с последующим поиском детерминант антибиотикорезистентности и вирулентности, а также с оценкой плазмидных профилей.

Результаты. Все штаммы были устойчивы к меропенему (МПК50 32 мг/л, МПК90 128 мг/л) и продуцировали карбапенемазы KPC и OXA-48. Штаммы, выделенные в 2016-2017 гг., были чувствительны к колистину (МПК ≤2 мг/л), в 2020 г. сохраняли чувствительность только 26,7% штаммов (МПК50 64 мг/л, МПК90 256 мг/л). Чувствительность к комбинациям из 2 антибиотиков с включением колистина сократилась с 84,6-100% в 2016-2017 гг. до 26,7-66,7% в 2020 г. Выделенные в 2020 г. штаммы сохраняли чувствительность к цефтазидиму/авибактаму (МПК ≤1 мг/л). Выявлено 5 штаммов, устойчивых к цефидероколу c МПК 8 мг/л. Штаммы 2564 и 3125, выделенные в 2020 г. из мокроты пациентов с инфекцией COVID-19, относились к различным сиквенс-типам (ST512 и ST23) и содержали ген карбапенемазы bla OXA-48, штамм 2564 дополнительно содержал ген карбапенемазы bla KPC-27. Устойчивость к колистину была вызвана инактивацией генов mgrB за счет инсерций IS1и IS5-подобных транспозонов.

Заключение. Выполненные генетические исследования демонстрируют многообразие механизмов антибиотикорезистентности у K. pneumoniae, приводящих к формированию устойчивости в том числе к антибиотикам, до настоящего времени не использовавшимся в Республике Беларусь.

Финансирование. Исследование проведено в рамках задания "Изучение биологических и молекулярно-генетических механизмов формирования устойчивости к полимиксинам у экстремально-антибиотикорезистентных грамотрицательных бактерий и обоснование комбинированной антибиотикотерапии вызываемых ими инфекций" ГПНИ "Фундаментальные и прикладные науки - медицине", 2016-2020 гг.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Идея и концептуальное решение - Тапальский Д.В.; дизайн исследования - Тапальский Д.В., Генералов И.И.; сбор и обработка материала - Акуленок О.М., Окулич В.К., Лескова Н.Ю., Антонова Е.Г.; выполнение микробиологических исследований - Карпова Е.В., Тапальский Д.В., Акуленок О.М.; выполнение молекулярно-генетических исследований - Карпова Е.В., Осипкина О.В., Можаровская Л.В., Баранов О.Ю.; оформление и редактирование текста - Тапальский Д.В., Генералов И.И., Жильцов И.В.

Благодарности. Авторы благодарят ОДО "ХимХром" (Минск) за предоставленные для исследований диагностические системы Sensititre.

Ключевые слова:Klebsiella pneumoniae, антибиотикорезистентность, карбапенемазы, колистин, цефидерокол, инфекция COVID-19

Для цитирования: Тапальский Д.В., Карпова Е.В., Акуленок О.М., Окулич В.К., Генералов И.И., Лескова Н.Ю., Антонова Е.Г., Жильцов И.В., Осипкина О.В., Можаровская Л.В., Баранов О.Ю. Антибиотикорезистентность Klebsiella pneumoniae на фоне пандемии COVID-19: опыт многопрофильного стационара // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 15-22. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-15-22

Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, оказывает огромную нагрузку на системы здравоохранения во всем мире. Внимание общества к исходящей от нового инфекционного заболевания угрозе привело к осознанию важности гигиены рук и широкого использования средств индивидуальной защиты, что может ограничить распространение антибиотикорезистентных возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП) [1]. Значительное сокращение госпитализаций по поводу патологий, не связанных с инфекцией COVID-19, и снижение количества выполняемых хирургических вмешательств и инвазивных манипуляций во время пандемии могут способствовать сокращению количества бактериальных ИСМП [2]. Вместе с тем тяжелобольные пациенты с вирусными инфекциями подвержены повышенному риску развития вторичных бактериальных инфекций, которые требуют назначения антибактериальной терапии, а при неблагоприятных условиях могут привести к летальному исходу [3]. Частота бактериальных коинфекций среди пациентов с COVID-19 составляет 14% в отделениях интенсивной терапии (95% доверительный интервал 5-26) и только 4% в отделениях иных типов (95% доверительный интервал 1-9%). Klebsiella pneumoniae является значимым возбудителем ИСМП и выделяется при бактериальных коинфекциях на фоне COVID-19 в 9-16% случаев [4]. Избыточное назначение антибиотиков может способствовать селекции карбапенем-резистентных штаммов K. pneumoniae и колонизации ими госпитализированных пациентов [5, 6].

Цель исследования - оценка локальных особенностей и генетических механизмов антибиотикорезистентности K. pneumoniae на фоне пандемии COVID-19.

Материал и методы

В микробиологической лаборатории УЗ "Витебская областная клиническая больница" в феврале-апреле 2016 г., октябре-декабре 2017 г. и в апреле-мае 2020 г. при проведении рутинных микробиологических исследований выполняли последовательный отбор всех штаммов K. pneumoniae с множественной и экстремальной устойчивостью к антибиотикам. Отобранные штаммы K. pneumoniae были выделены в диагностически значимых количествах от пациентов отделения анестезиологии и реаниматологии и других отделений больницы. Дополнительный критерий включения - устойчивость выделенных штаммов K. pneumoniae к карбапенемам. В исследование взяты 37 штаммов (2016 г. - 12, 2017 г. - 10, 2020 г. - 15). Все штаммы, отобранные в 2020 г. (15), были выделены из мокроты или из крови пациентов с COVID-19. Первичная идентификация штаммов выполнена на бактериологическом анализаторе ATB Expression (bioMerieux, Франция) с помощью набора для идентификации грамотрицательных палочек ID 32 E. Реидентификация и определение чувствительности к 17 антибактериальным препаратам (ампициллину/сульбактаму, пиперациллину, цефуроксиму, цефуроксим аксетилу, цефиксиму, цефтриаксону, цефепиму, азтреонаму, меропенему, левофлоксацину, моксифлоксацину, миноциклину, тетрациклину, тигециклину, хлорамфениколу, колистину, триметоприму) выполнены на анализаторе VITEK 2 Compact (bioMerieux, Франция) с использованием диагностических карт VITEK 2 GN и AST-XN-05 в соответствии с инструкциями производителя.

Чувствительность к меропенему и колистину дополнительно определена методом микроразведений в бульоне в соответствии с ISO 20776-1:2006 [7]. Категории чувствительности изолятов к антибиотикам (R, I и S) определяли на основании пограничных значений минимальных подавляющих концентраций (МПК), установленных Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным лекарственным средствам EUCAST [8]. Качество исследований контролировали штаммами Escherichia coli ATCC 25922 и Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. После реидентификации и определения чувствительности к антибиотикам штаммы помещали в рабочую коллекцию и хранили в бульоне с сердечно-мозговой вытяжкой и 30% глицерина при -62 °С.

Определение чувствительности к 11 комбинациям из 2 антибиотиков выполнено модифицированным методом тестирования бактерицидности различных комбинаций (Multiple combination bactericidal testing, MCBT) [9, 10]. В составе комбинаций тестировали антибиотики, взятые в их фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) концентрациях: меропенем (8 мг/л), амикацин (16 мг/л), левофлоксацин (1 мг/л), фосфомицин (32 мг/л), тигециклин (0,5 мг/л), колистин (2 мг/л). Обнаружение генов сериновых карбапенемаз KPC и OXA-48, а также металло-β-лактамаз NDM, VIM и IMP выполняли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием диагностических наборов "АмплиСенс MDR KPC/OXA-48-FL" и "АмплиСенс MDR MBL-FL" (ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия).

Рис. 1. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) колистин-штаммов K. pneumoniae, выделенных в 2016-2017 и 2020 гг.

Для 8 колистин-резистентных карбапенемаза-продуцирующих штаммов K. pneumoniae, выделенных в 2020 г. от пациентов с COVID-19, выполнено определение МПК новых антибиотиков: эравациклина, цефидерокола и ингибитор-защищенных β-лактамов (цефтазидим/авибактам, меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам). Исследование проведено методом последовательных микроразведений в бульоне Мюллера-Хинтона (Oxoid, Великобритания) с использованием диагностической системы Sensititre (Thermo Fisher Scientific, США) на планшетах EUMDROXF в соответствии с инструкцией производителя.

Для 4 штаммов K. pneumoniae выполнено высокопроизводительное секвенирование (NGS). Препараты суммарной ДНК K. pneumoniae получали из чистых культур бактерий на основе CTAB-протокола с использованием коммерческого набора Genomic DNA Purification Kit (Thermo Fisher Scientific, США). Высокопроизводительное секвенирование выполняли с использованием секвенатора Ion PGM System (Thermo Fisher Scientific, США). Первоначальную обработку данных, поступающих от геномного анализатора, осуществляли в автоматическом режиме при помощи программного обеспечения Ion Torrent Suite v. 4.1 (Thermo Fisher Scientific, США). Окончательную обработку информации, включая сборку и аннотацию последовательностей, выполняли с помощью программного пакета Unipro UGENE v. 1.29.0. Определение молекулярно-генетических характеристик штаммов. Включая типирование на основе мультилокусных последовательностей, наличие детерминант резистентности и вирулентности, плазмидный профиль проводили с использованием специализированных баз данных и онлайн-сервисов, находящихся в открытом доступе (http://bigsdb.pasteur.fr/klebsiella, https://cge.cbs.dtu.dk/services/, https://www. ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/, https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/ Blast.cgi).

Результаты

Все штаммы имели устойчивость к меропенему (МПК50 32 мг/л, МПК90 128 мг/л), связанную с продукцией карбапенемаз. Выделенные в 2016 г. штаммы были продуцентами карбапенемазы KPC. Среди штаммов, выделенных в 2017 г., преобладали продуценты карбапенемазы OXA-48 (8 из 10 штаммов), 2 штамма продуцировали карбапенемазу KPC. Все выделенные в 2020 г. штаммы были продуцентами OXA-48, при этом у 1 штамма (K. pneumoniae 2564) выявлена копродукция ферментов OXA-48 и KPC. Штаммы, выделенные в 2016-2017 гг., были чувствительны к колистину (МПК ≤2 мг/л), в 2020 г. отмечен значительный рост резистентности (только 26,7% чувствительных к колистину штаммов, МПК50 64 мг/л, МПК90 256 мг/л, рис. 1). Также отмечено значительное сокращение чувствительности к комбинациям из 2 антибиотиков, в том числе к комбинациям с включением колистина (меропенем-колистин и левофлоксацин-колистин с 84,6 до 26,7%, амикацин-колистин со 100 до 26,7%, тигециклин-колистин с 95,5 до 66,7%, рис. 2).

Результаты определения чувствительности к тигециклину и новым антибиотикам колистин-резистентных карбапенемаза-продуцирующих штаммов K. pneumoniae, выделенных в 2020 г. от пациентов с COVID-19, представлены на рис. 3. Все штаммы сохраняли чувствительность к цефтазидиму/авибактаму (МПК ≤1 мг/л), 7 (87,5%) из 8 штаммов были чувствительны к тигециклину (МПК ≤0,5 мг/л). Выявлено 5 штаммов K. pneumoniae, устойчивых к цефидероколу c МПК 8 мг/л. В соответствии с интерпретационными критериями EUCAST пограничным значением МПК цефидерокола является 2 мг/л [8]. Устойчивость к эравациклину выявлена у 2 из 8 штаммов (МПК ≥1 мг/л).

Чувствительные к колистину штаммы K. pneumoniae 420 и 9068, выделенные в 2016 и 2017 гг., относились к одному сиквенс-типу (ST395) и имели сходные наборы плазмид и факторов вирулентности, что может свидетельствовать об их клональном происхождении (см. таблицу). Оба штамма содержали гены карбапенемазы blaKPC-2. Штаммы K. pneumoniae 420 и 9068 были выделены с интервалом в 1 год и 8 мес от пациентов, госпитализированных в различные отделения (анестезиологии и реанимации, хирургическое).

Рис. 2. Чувствительность штаммов K. pneumoniae, выделенных в 2016-2017 и 2020 гг., к комбинациям из двух антибиотиков

МЕР - меропенем; АМК - амикацин; ЛЕВ - левофлоксацин; ФОС - фосфомицин; ТИГ - тигециклин; КОЛ - колистин.

Колистин-резистентные штаммы K. pneumoniae 2564 и 3125, выделенные в 2020 г. из мокроты пациентов с COVID-19, относились к различным сиквенс-типам (ST512 и ST23). Оба штамма содержали ген карбапенемазы blaOXA-48, штамм 2564 дополнительно содержал ген карбапенемазы blaKPC-27. Устойчивость к колистину может быть связана с инактивацией генов mgrB за счет инсерций IS1и IS5-подобных транспозонов. Гены плазмидно-опосредованных фосфоэтаноламинтрансфераз mcr у обоих штаммов отсутствовали. Принадлежность K. pneumoniae к ST23 часто ассоциируется с гипермукоидным фенотипом, высокой инвазивностью и повышенной патогенностью для человека [11]. Штамм K. pneumoniae 3125 ST23 имел классический (не гипермукоидный) фенотип. В его геноме не обнаружили типичные для гипервирулентных клебсиелл гены rmpA, kfu, allS, iucA, magA и большую плазмиду вирулентности pLVK [12]. Штаммы K. pneumoniae 2564 и 3125 были выделены с интервалом в 20 дней от пациентов, госпитализированных в одном отделении (эндокринологическое отделение, перепрофилированное в инфекционное), соответственно на 28-е и 8-е сутки от начала госпитализации.

Рис. 3. Чувствительность к тигециклину и новым антибиотикам колистин-резистентных карбапенемаза-продуцирующих штаммов K. pneumoniae, выделенных от пациентов с COVID-19

Обсуждение

Согласно данным систем наблюдения за антибиотикорезистентностью CAESAR и EARS-Net, уровни устойчивости инвазивных штаммов K. pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa к карбапенемам в Республике Беларусь являются наибольшими среди всех входящих в программы мониторинга стран Европы и Центральной Азии. В 2018 г. 76% выделенных из крови и спинномозговой жидкости госпитализированных больных штаммов K. pneumoniae, 94% штаммов A. baumannii и 68% штаммов P. aeruginosa были устойчивы к меропенему и/или имипенему [13, 14].

Распространение устойчивых к карбапенемам штаммов привело к росту назначения полимиксинов, до настоящего времени остающихся препаратами "последнего резерва" [15]. Показано, что использование колистина является независимым фактором риска возникновения резистентности к нему у грамотрицательных бактерий в клинических условиях [16]. Установленное в проведенном исследовании распространение колистин-резистентных карбапенемаза-продуцирующих штаммов может значительно осложнить выбор средств этиотропной терапии в будущем.

Сформированная у K. pneumoniae резистентность к колистину с МПК антибиотика, значительно превышающими его клинически достижимые концентрации, не преодолевалась in vitro при добавлении ФК/ФД концентраций меропенема, амикацина, фосфомицина, левофлоксацина. Из новых антибиотиков только цефтазидим/авибактам демонстрировал хорошую эффективность, поскольку все включенные в исследование штаммы являлись продуцентами сериновых карбапенемаз. Выявленная устойчивость к ингибитор-защищенным карбапенемам (меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам), очевидно, также связана с типом продуцируемых карбапенемаз - указанные антибиотики эффективны главным образом в отношении KPC-продуцирующих штаммов [17, 18]. Особого внимания заслуживает выявление у пациентов с COVID-19 штаммов K. pneumoniae, устойчивых к цефидероколу. Уникальная структура молекулы и механизм транспортировки цефидерокола в клетку (является сидерофором, обеспечивающим транспорт железа) делают его устойчивым к гидролизу карбапенемазами [19]. Цефидерокол - наиболее активный в отношении карбапенемаза-продуцирующих штаммов K. pneumoniae антибиотик [20], ранее его не использовали в Республике Беларусь.

Все устойчивые к цефидероколу штаммы, включая K. pneumoniae 3125 (ST23), были выделены в апреле-мае 2020 г. от пациентов с COVID-19, госпитализированных в отделение анестезиологии и реанимации и в перепрофилированное эндокринологическое отделение. Штамм K. pneumoniae 2564 (ST512) был чувствительным к цефидероколу (МПК 0,25 мг/л). До настоящего времени не описаны молекулярные механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий к цефидероколу [21], требуется проведение дальнейшего биоинформатического анализа для расшифровки механизма выявленной устойчивости.

Обнаруженная у штамма K. pneumoniae 2564 копродукция 2 сериновых карбапенемаз OXA-48 и KPC является крайне редким явлением и, по данным ресурса AMR Map [22], ранее не встречалась в Беларуси и России.

В представленном L. Lansbury и соавт. метаанализе, объединившем 30 исследований с участием 3834 пациентов с COVID-19, частота бактериальных коинфекций среди пациентов составила всего 7% [4]. В метаанализе T.M. Rawson и соавт. проанализировано 18 исследований с участием 1621 пациента, развитие бактериальных коинфекций отмечено у 62 (8%) из 806 пациентов с COVID-19 и у 89 (11%) из 815 пациентов с другими коронавирусными инфекциями. При этом антимикробную терапию получали 72% пациентов [23].

Таким образом, штаммы K. pneumoniae, выделенные от пациентов с COVID-19, характеризовались множественной и экстремальной устойчивостью к антибиотикам, в том числе устойчивостью высокого уровня к колистину, связанной с инактивацией регуляторного гена mgrB, а также устойчивостью к комбинациям антибиотиков. Дальнейшее распространение подобных штаммов в госпитальной среде может значительно затруднить проведение этиотропной терапии. На фоне распространяющейся антибиотикорезистентности основных возбудителей ИСМП необоснованно широкое использование антибиотиков у пациентов с COVID-19 может стать важным фактором дополнительной селекции штаммов с экстремальной и полной устойчивостью. Выполненные генетические исследования демонстрируют многообразие механизмов антибиотикорезистентности и их уникальные сочетания у отдельных штаммов K. pneumoniae, приводящих к формированию устойчивости высокого уровня как к широко использующимся антибиотикам, так и к препаратам резерва, в том числе к антибиотикам, до настоящего времени недоступным в Беларуси.

1. Nieuwlaat R., Mbuagbaw L., Mertz D. et al. COVID-19 and antimicrobial resistance: parallel and interacting health emergencies // Clin. Infect. Dis. 2021. Vol. 72, N 9. P. 1657-1659. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ ciaa773

2. Monnet D., Harbarth S. Will coronavirus disease (COVID-19) have an impact on antimicrobial resistance? // Euro Surveill. 2020. Vol. 25, N 45. Article ID 2001886. DOI: https://doi.org/10.2807/1560-7917. ES.2020.25.45.2001886

3. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 229. P. 1054-1062. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

4. Lansbury L., Lim B., Baskaran V., Lim W. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. // J. Infect. 2020. Vol.81, N 2. Р. 266-275. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JINF.2020.05.046

5. Yang P., Chen Y., Jiang S., Shen P. et al. Association between antibiotic consumption and the rate of carbapenem-resistant Gram-negative bacteria from China based on 153 tertiary hospitals data in 2014 //Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2018. Vol. 7. P. 137. DOI: https://doi. org/10.1186/s13756-018-0430-1

6. Ruiz J., Gordon M., Villarreal E. et al. Influence of antibiotic pressure on multi-drug resistant Klebsiella pneumoniae colonisation in critically ill patients // Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2019. Vol. 8. P. 38. DOI: https://doi.org/10.1186/s13756-019-0484-8

7. ISO 20776-1:2006 "Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems - susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices - Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases".

8. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver. 11.0. 2021. URL: www.eucast.org/clinical_breakpoints/ (date of access March 5, 2021)

9. Lang B., Aaron S., Ferris W., Hebert P., MacDonald N. Multiple combination bactericidal antibiotic testing for patients with cystic fibrosis infected with multiresistant strains of Pseudomonas aeruginosa // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162, N 6. P. 2241-2245. DOI: https://doi. org/10.1164/ajrccm.162.6.2005018

10. Тапальский Д. В. Чувствительность к комбинациям антибиотиков продуцирующих карбапенемазы нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных в Беларуси // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018. Т. 20, № 3. С. 182-191.

11. Marr C., Russo T. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae: a new public health threat // Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2019. Vol. 17, N 2. P. 71-73. DOI : https://doi.org/10.1080/14787210.2019.1555470

12. Struve C, Roe C., Stegger M. et al. Mapping the evolution of hypervirulent Klebsiella pneumoniae // mBio. 2015. Vol. 6, N 4. Article ID e00630. DOI: https://doi.org/10.1128/MBIO.00630-15

13. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe 2018. Stockholm : ECDC, 2019.

14. Central Asian and Eastern European surveillance of antimicrobial resistance. Annual report 2019. Copenhagen : WHO Regional Office for Europe, 2019.

15. Li Z., Cao Y., Yi L. et al. Emergent polymyxin resistance: end of an era? // Open Forum Infect. Dis. 2019. Vol. 6, N 10. Article ID ofz368. DOI: https://doi.org/10.1093/ofid/ofz368

16. Ah Y., Kim A., Lee J. Colistin resistance in Klebsiella pneumoniae // Int. J. Antimicrob. Agents. 2014. Vol. 44, N 1. P. 8-15. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2014.02.016

17. Smith J., Rybak J., Claeys K. Imipenem-cilastatin-relebactam: a novel β-lactam-β-lactamase inhibitor combination for the treatment of multidrug-resistant Gram-negative infections // Pharmacotherapy. 2020. Vol. 40, N 4. P. 343-356. DOI: https://doi.org/10.1002/phar.2378

18. Petty L., Henig O., Patel T. et al. Overview of meropenem-vaborbactam and newer antimicrobial agents for the treatment of carbapenemresistant Enterobacteriaceae // Infect. Drug. Resist. 2018. Vol. 11. P. 1461-1472. DOI: https://doi.org/10.2147/IDR.S150447

19. Sato T., Yamawaki K. Cefiderocol: discovery, chemistry, and in vivo profiles of a novel siderophore cephalosporin // Clin. Infect. Dis. 2019. Vol. 69, N 7. P. 538-543. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciz826

20. Zhanel G., Golden A., Zelenitsky S. et al. Cefiderocol: a siderophore cephalosporin with activity against carbapenem-resistant and multidrug-resistant Gram-negative bacilli // Drugs. 2019. Vol. 79, N 3. P. 271-289. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-019-1055-2

21. Kohira N., Hackel M., Ishioka Y. et al. Reduced susceptibility mechanism to cefiderocol, a siderophore cephalosporin, among clinical isolates from a global surveillance programme (SIDERO-WT-2014) // J. Glob. Antimicrob. Resist. 2020. Vol. 22, P. 738-774. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/ j.jgar.2020.07.009

22. Kuzmenkov A., Trushin I., Vinogradova A. et al. AMRmap: an interactive web platform for analysis of antimicrobial resistance surveillance data in Russia // Front. Microbiol. 2021. Vol. 12. Article ID 620002. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.620002

23. Rawson T., Moore L., Zhu N. et al. Bacterial and fungal coinfection in individuals with coronavirus: a rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71, N 9. P. 2459-2468. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa530

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...

Амбулаторный прием 24 ноября.

Коморбидность - бич современного общества и головная боль для каждого терапевта. Как минимизировать комбинации препаратов и, как следствие, побочных эффектов у больных с сочетанной патологией? Именно этот злободневный вопрос мы задали ведущим экспертам российского...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»