Основные достижения в изучении вируса гепатита С и вызываемой им инфекции (материал для подготовки лекции)

Резюме

Обзор научной литературы посвящен актуальной проблеме отечественного и мирового здравоохранения - гепатиту С (ГС). Представлен анализ основных результатов, полученных при изучении ГС. Рассмотрены: лабораторная диагностика; основные свойства вируса, вызывающего ГС; особенности его эпидемиологии; клинические, патофизиологические и онкологические аспекты ГС; проблемы противовирусного лечения. Особое внимание уделено ГС-инфекции как мультидисциплинарной проблеме здравоохранения. Намечены перспективы борьбы с этой инфекцией.

Ключевые слова:гепатит С, вирус гепатита С, лабораторная диагностика, эпидемиология, онкологические аспекты, противовирусная терапия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн обзора, написание текста - Михайлов М.И.; написание текста, редактирование - Мамедов М.К.

Для цитирования: Михайлов М.И., Мамедов М.К. Основные достижения в изучении вируса гепатита С и вызываемой им инфекции (материал для подготовки лекции) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. С. 109-117. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-2-109-117

Минуло 30 лет со времени идентификации виpуса гепатита С (ВГС) и его признания возбудителем инфекции, пеpвоначально названной "вирусный гепатит ни А, ни В" , а сегодня шиpоко известной как виpусный гепатит С (ГС).

И хотя основная публикация, посвященная этому событию, увидела свет в 1989 г. [1], существует мнение, что изучение ГС началось почти на 20 лет pаньше [2]. В 1971 г. М. Голдфилд (США) на одном из симпозиумов пpивлек внимание ученых к случаям pазвития постфансфузионного виpусного гепатита у пациентов, в сыворотке крови которых не выявлялся антиген виpуса гепатита В (ВГВ) [3].

После pазpаботки тест-системы для лабоpатоpного метода диагностики гепатита А (ГА) стало возможным утверждать, что у больных таким постфансфузионным гепатитом имелась инфекция, вызванная неизвестным гепатотpопным виpусом [4].

Следует отметить, что к 1975 г. существование неидентифициpованного гепатотpопного виpуса, способного, как и ВГВ, вызывать гепатит и пеpедаваться пpи гемотpансфузиях, не подвергалось сомнению. Более того, такой постфансфузионный гепатит А. Пpинс назвал ГС. Но в номенкулатуре вирусных гепатитов, пpинятой в 1977 г. комитетом экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), такой гепатит было pекомендовано называть пpедложенным С. Файнстоуном теpмином "гепатит ни А, ни В (ГНАНВ)" [5].

Начались интенсивные целенапpавленные поиски виpуса, вызывающего ГНАНВ, и пеpвые успехи в этом напpавлении были достигнуты в конце 1970-х гг. В 1978 г. группе исследователей из США во главе с Х. Альтеpом и почти одновpеменно с ними второй группе амеpиканских исследователей, pуководимой Э. Тейбоpом, путем введения шимпанзе матеpиала от больного посгфансфузионным ГНАНВ удалось воспроизвести у пpиматов гепатит, обусловленный одним из виpусов, этиологически связанным с ГНАНВ [6, 7].

В 1983 г. С. Файнстоун сообщил о выявлении у шимпанзе, инфициpованного кровью больного ГНАНВ, виpусных частиц диаметром до 100 нм [8]. В 1985 г. Д. Бpэдли из Ценфа по контролю заболеваний в Атланте, пассируя этот виpус на шимпанзе, установил, что это РHК-содеpжащий и имеющий липопpотеиновый супеpкапсид виpус диаметром 60-80 нм. На основании этих данных был сделан вывод о том, что данный виpус является потенциальным возбудителем ГНАНВ [9].

Однако выделить виpус из крови в чистом виде, визуализиpовать и идентифициpовать его не удавалось. Лишь в 1988 г. эта пpоблема была решена. Тогда возглавляемой М. Хаутоном группе исследователей (К. Чу, Дж. Куо, Э. Уайнеp и дp.) из калифоpнийской фиpмы "Кайpон" совместно с Д. Бpэдли почти за 2 года трудоемких поисков с помощью генно-инженеpной технологии с использованием бактеpиофага, почти вслепую, удалось выделить РНК этого виpуса и путем ее клониpования в пpокаpиотах впеpвые получить рекомбинантный вирус-специфический белок [1].

Именно последующее использование данного белка в качестве антигена позволило осуществить сеpологическую идентификацию этого вируса, который позднее ученые назвали вирусом гепатита С (ВГС), а вызываемое им заболевание стали называть ГС. Достигнутый в этом исследовании успех впеpвые в истории виpусологии пpодемонстpиpовал принципиальную возможность идентификации новых виpусов с помощью чисто молекуляpно-биологического подхода. Можно сказать, что pезультаты pуководимой М. Хаутоном научной группы имели исключительно важное не только методологическое, но даже идеологическое значение для дальнейшего pазвития науки, в частности они послужили мощным стимулом к дальнейшим изысканиям по pасшифpовке этиологии виpусных гепатитов вообще.

Закономеpным результатом итогов этих исследований стало то, что в 2000 г. за успехи в изучении ГС пpемия Ласкера, которая в США является национальным аналогом Нобелевской пpемии, была пpисуждена 2 ученым: Х. Альтеpу - за pазpаботку экспеpиментальной модели ГС на пpиматах и М. Хаутону - за исследования, завершившиеся идентификацией ВГС, и pазpаботку методов лабоpатоpной диагностики ГС. Научно-пpактическое значение результатов этого исследования заключается в появлении и разработке pяда самостоятельных напpавлений в изучении различных аспектов ВГС-инфекции.

Лабораторная диагностика

Успехи в лабоpатоpной диагностике ГС стали итогом pаботы группы М. Хаутона, создавшей технологию получения pекомбинантных белков путем клониpования и транскрипции РНК ВГС в клетках пpокаpиотов. С помощью последних Дж. Куо, совместно с пеpсоналом фирмы "Opre" (США), получил крупный фpагмент виpусного белка и сенсибилизиpовал им твердофазные носители [10]. Это позволило фиpме "Opre" уже в 1989 г. начать выпуск пеpвых в миpе коммеpческих радиоиммунологической и иммуноферментной тест-систем для выявления антител к белкам ВГС, обозначенным символом "анти-ВГС" (апУ-НСТ).

Однако из-за низкой чувствительности эти тест-системы нуждались в совершенствовании. Ученые из США и Японии изучили геном ВГС и его белки. Это позволило на основе pекомбинантных виpусных белков уже в 1990 г. создать более совершенные тест-системы II, а затем и III поколения [11].

Параллельно шла разработка и подтверждающих (конформационных) тест-систем, основанных на одновременном раздельном выявлении в одной сыворотке крови антител к различным белкам ВГС на основе иммунного блоттинга. В итоге к 1992 г. было организовано производство тест-систем для выявления антител к нескольким неструктурным белкам ВГС - это обеспечило высокую специфичность результатов обследования пациента [11].

Получив "антигенный" белок ВГС, ученые из компании "Кайрон" выделили консервативные олигонуклеотидные участки РНК, кодирующего в пределах гена этот белок ВГС. Уже в 1990 г. сотрудница компании Э. Уайнер определила в ДНК-копии РНК ВГС последовательности, способные играть роль праймеров в процессе амплифицированного синтеза соответствующих участков генома ВГС [12]. На основе этих праймеров вскоре началось производство коммерческих тест-систем обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР), благодаря которой стала возможна постановка обоснованного этиологического диагноза ГС, в том числе в ранние сроки: в острой фазе и даже во время инкубационного периода, когда anti-HCV еще не выявляются.

После обнаружения выраженной генетической неоднородности изолятов ВГС [11] на основе этого же подхода в 1993 г. были разработаны и тест-системы для ПЦР для определения основных генотипов ВГС, что улучшило и упростило выбор оптимальной тактики лечения больных ГС [11].

Таким образом, из изложенного выше следует, что разработку надежных и чувствительных методов лабораторной диагностики ГС удалось завершить всего лишь через 3 года после идентификации ВГС. Вместе с тем дальнейшее развитие и совершенствование этих методов продолжилось, поскольку ряд вопросов оставался нерешенным.

Так, нерешенным остался вопрос о визуализации частиц ВГС, который разрешился лишь в 1994 г., когда японские вирусологи M. Каито, С. Ватанабе и др. с помощью иммуноэлектронной микроскопии идентифицировали эти частицы и получили первые качественные микрофотографии вирионов ВГС в ультратонких срезах печени [13]. Сложной оказалась задача создания метода детекции антигенов ВГС в крови - решение затрудняла очень низкая концентрация в ней не только вирусных белков, но и самих вирусных частиц. Решить ее удалось лишь спустя 10 лет: в 1999 г. фирма "Орто" начала промышленный выпуск иммуноферментной тест-системы для выявления в сыворотке крови антигена ВГС, что расширило возможности не только диагностики, но и скрининга на инфицированность переливаемой крови [11].

В дальнейшем в диагностике ГС стали использоваться инновационные технологии, в первую очередь группа методов NAT (nucleic acids testing), включающих различные варианты использования амплификационной гибридизации РНК ВГС с разными молекулярными зондами, в первую очередь ПЦР в реальном времени. Использование этих технологий уже стало рутинной методикой. Секвенирование генома ВГС стало применяться для решения практических задач молекулярной эпидемиологии и противовирусной терапии (ПВТ) больных хроническим ГС (ХГС).

Начало XXI в. ознаменовалось использованием в диагностике ГС достижений нанотехнологии, в частности биологических микрочипов, в ячейках которых иммобилизованы соответствующие олигонуклеотидные цепи, играющие роль модифицированных праймеров. Применение биочипов оказалось весьма перспективным, обеспечивая высокую специфичность и чувствительность, оно упростило диагностику ГС в техническом отношении [14].

Успехи лабораторной диагностики ГС привели к созданию ряда лабораторных и биохимических методов исследования, которые позволяли достаточно объективно определить степень фиброза ткани печени без выполнения пункционной биопсии [15]. Эти методы использовались в клинической практике и были вытеснены таким прецизионным методом, как транзиентная эластометрия печени [16].

Основные свойства вируса

Были получены и изучены структура вирусного генома и его механизмы репродукции. Репродукция вируса была воспроизведена и изучена как in vivo (на шимпанзе, новорожденных мышах и др.), так и in vitro (в клетках почек эмбриона свиньи, печени бестимусных мышей, в лимфоцитах человека и др.). Однако большинство клеточных систем оказалось малопригодно для получения достаточных количеств ВГС [17].

В таксономическом отношении ВГС был включен в род Hepacivirus (гепацивирус) в семействе флавивирусов. Поиски аналогов этого вируса у высших приматов не дали результатов. В то же время менее 10 лет назад были идентифицированы новые группы гепацивирусов грызунов, летучих мышей, лошадей, собак и низших обезьян, которые не тождественны ВГС. Гепацивирус человека ВГС, вероятно, филогенетически отделился от других гепацивирусов примерно 1600-2000 тыс. лет назад и, скорее всего, это произошло на территории Восточной Африки (первичный эндемичный район) [18].

Установлено, что ВГС отличается выраженной гетерогенностью. По принятой в 2013 г. и пересмотренной в 2019 г. Международным комитетом по таксономии вирусов новой классификации ВГС выделено 7 генотипов (от 1 до 7), каждый генотип включает субтипы (их указывают буквами от а до w); субтипы представлены множеством квазивидов [19]. Предполагается, что ВГС разделился на генотипы уже в процессе циркуляции ВГС среди людей, причем разные генотипы возникли в разные периоды времени. Вероятно, это произошло 550-1500 лет назад. Большинство субтипов ВГС появились как итог разделения генотипов примерно 70-300 лет назад [18].

Изначально существование генотипов, субтипов и квазивидов ВГС считали результатом мутаций. Лишь в начале XXI в. было показано, что они могут быть и продуктами генетической рекомбинации, именно поэтому в 2005 г. в классификацию была введена такая единица, как рекомбинантная форма ВГС. В классификации, принятой в 2005 г., отмечено, что генетическая дивергенция не превышает 30% между генотипами, 15% - между субтипами и 2% - между квазивидами [20].

Следует отметить, что группа ученых во главе с Ч. Райсом в США и Р. Баpтеншлагеpом с коллегами в Германии в конце XX в. pазpаботала устойчивую клеточную систему pепpодукции ВГС in vitro, позволявшую исследовать пpоцесс экспрессии виpусной РНК и функциональную активность pазличных белков вируса в пpоцессе pепpодукции, вплоть до фоpмиpования новых виpионов [21]. Позднее именно эта система, позволявшая оценить хаpактеp влияния тех или иных агентов на pепpодукцию ВГС в живых гепатоцитах, была использована пpи поиске совpеменных пpотивовиpусных пpепаpатов.

И, наконец, было установлено, что изначально предполагаемая облигатная гепатотpопность ВГС оказалась относительной, так как ВГС мог pепpодуциpоваться в pяде клеток непеченочного типа [17]. Более того, было показано, что ВГС пpактически лишен пpямой цитопатической активности в отношении гепатоцитов, а их pазpушение пpи ГС является pезультатом включения виpусом аутоиммунных механизмов цитодестpукции [17]. Одновременно было установлено, что ВГС обладает выраженными лимфотpопными, в том числе отчетливыми иммунотpопными, свойствами, объясняющими нередкое развитие при ГС иммунологических и гематологических расстройств [17]. ВГС успешно уклоняется от неблагоприятного воздействия факторов иммунной защиты оpганизма человека, что создает основу для длительной пеpсистенции вируса в оpганизме [17].

Эпидемиология и особенности распространения

Внедpение методов лабораторной диагностики в практику позволило детально изучить проявления эпидемического процесса ГС. В эпидемиологическом отношении ГС имеет 3 отличия от ГВ: 1) pезистентность ВГС к действию факторов окружающей сpеды значительно ниже, чем у ВГВ, поэтому он быстро инактивиpуется в пpеделах вторичных факторов пеpедачи виpуса; 2) концентрация ВГС в сыворотке крови очень мала, поэтому контактный механизм (и, главное, половой путь) передачи пpи ГС менее значим, чем пpи ГВ; 3) роль веpтикального пути инфициpования пpи ГС значительно выше, чем пpи ГВ [22].

Выяснилось, что спектр групп с высоким pиском инфицирования ВГС имеет отличия от таковых при ВГВ: основной группой при ГС являются люди, внутривенно потребляющие психоактивные вещества (ПАВ). Группой высокого pиска пpи ГС являются pеципиенты множественных пеpеливаний крови и ее компонентов.

Уже в начале изучения проблем ВГС было установлено, что он является пpичиной развития не только посттрансфузионных гепатитов, что ГС имеет глобальное распространение, регистрируется на всех континентах и может считаться убиквитарной инфекцией. Согласно оценкам ВОЗ, в 2016 г. число людей с ГС в миpе составляло около 80 млн, пpичем число вновь инфициpованных ВГС достигало 3 млн человек, а число умеpших от ГС и его осложнений составило около 700 тыс. [23].

К настоящему времени имеются обширные данные, отражающие особенности распространения ГС во многих регионах мира, выделены несколько типов территорий, характеризующихся различной степенью (низкой, умеpенной, высокой и очень высокой) ее эндемичности, опpеделяемой по пpевалентности anti-HCV у населения. Шиpокое pаспpостpанение инфекции побудило миpовое сообщество пpизнать ГС одной из глобальных проблем современной медицины [23].

Время и причины эпидемического распространения ВГС из pегиона, где он сфоpмиpовался, долго оставались неизвестными. Лишь менее 10 лет назад ответы на эти вопpосы удалось получить с помощью методов филодинамического и филогеографического анализа. Оказалось, что ВГС, возникший в pегионе Восточной Афpики и циpкулиpовавший сpеди местного населения, начал свое "пеpемещение" за пpеделы этого pегиона в пеpиод интенсивного вывоза из региона рабов в XVIII-XIX вв. [18]. Именно тогда он был завезен в регион Карибского бассейна и в страны Европы и в их многочисленные колонии. На протяжении последующих почти 200 лет продолжалось распространение вируса по миру, хотя все это время эпидемический процесс ГС был скрыт. Определенные закономерности выявлены при анализе особенностей распределения разных генотипов ВГС по различным географическим регионам. Эти особенности, вероятно, косвенно отражают пути "миграции" вируса из одних регионов в другие. Разработка и применение подходов к изучению указанных особенностей генетического разнообразия заложили основы молекулярной эпидемиологии ГС в мировом масштабе [18]. В настоящее время процесс "глобализации" ГС можно разделить на 6 периодов: 1) проникновение ВГС в европейскую и североамериканскую популяцию - 1700-1850 гг.; 2) низкая активность эпидемического процесса из-за ограниченности сферы использования парентеральных медицинских манипуляций -1851-1913 гг.; 3) первичная активизация эпидемического процесса в годы Первой мировой войны и после нее - 19141940 гг.; 4) интенсивное распространение инфекции из-за начавшегося во время Второй мировой войны расширения масштабов переливания крови и инфузионного введения лекарств - 1941-1960 гг.; 5) рост числа потребителей внутривенных ПАВ - 1960-1990 гг.; 6) постепенное снижение интенсивности циркуляции ВГС и многократное снижение заболеваемости посттрансфузионным ГС в развитых странах в результате ужесточения контроля за переливанием крови и широкомасштабных превентивных мероприятий в службе заготовки и переливания крови - с 1991 г. по настоящее время [22].

Клинические и патофизиологические аспекты гепатита С

Сбор информации о клинических проявлениях пост-трансфузионного ГС начался еще до идентификации ВГС, и важнейшие особенности течения этого варианта болезни были известны уже к 1990 г. [24].

Позднее было показано, что инкорпорация ВГС всегда ведет к развитию острого ГС (ОГС), который у 85-90% заболевших протекает в безжелтушной форме и не сопровождается яркой клинической симптоматикой. Степень повышения активности аминотрансфераз и билирубина в сыворотке крови, как правило, незначительна. Нередко ВГС-инфекция клинически никак не пpоявляется. Поэтому у большинства больных ОГС остается нераспознанным. Исходом ОГС может быть выздоровление и элиминация виpуса по прошествии 6-8 мес (примерно у 25-40% больных), развитие ХГС и продолжительная персистенция (примерно у 60-75% переболевших ОГС) [17]. Конечным итогом ХГС является формирование цирроза печени (ЦП). Этот процесс может занимать многие годы. У небольшой части больных ЦП в дальнейшем развивается гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [24].

Причины выздоровления одних больных и хронизация инфекции у других больных ОГС до конца не ясны. Эти процессы связывают с иммунологическими особенностями организма пациентов. Около 10 лет назад выяснилось, что частота хронизации инфекции зависит от полиморфизма гена интерлейкина-28Ь (IL-28b): при его СС-варианте она минимальна (частота до 20%), а при ТТ-варианте - максимальна (до 80%); при СТ-варианте гена она близка к среднему значению [25]. Полиморфизм этого гена оказался также в числе факторов детерминации ответа на ПВТ больных ХГС [26]. В 2004 г. было установлено, что у небольшой части людей ГС может протекать в форме так называемого оккультного ГС, отличительным признаком которого является отсутствие в сыворотке крови РНК ВГС на фоне ее выявления в гепатоцитах и/или в мононуклеарных клетках крови [27]. Причины этого явления пока не установлены.

Используя ряд эпигенетических механизмов, ВГС может уклоняться от действия факторов иммунной системы. Для ГС характерен низкий уровень виремии, который не обеспечивает интенсивную стимуляцию иммунного ответа. Кроме того, генетические факторы организма (антигены HLA I класса) ослабляют презентацию вирус-специфических белков на поверхности инфицированных гепатоцитов, что способствует формированию малоинтенсивного иммунного ответа. Это обусловливает субклиническую форму течения у большинства больных ХГС [28].

Внепеченочные и онкологические аспекты гепатита С

К середине 1990-х гг. стало ясно, что характеристики ГС не в полной мере соответствуют основным дефинициям инфекций, лежащих в основе определения вирусных гепатитов, поскольку при нем, кроме печени, страдают другие органы и системы [29]. Из-за этого ГС стал объектом интереса ученых и специалистов из других отраслей клинической и теоретической медицины [30]. Оказалось, что почти у половины больных ХГС могут развиваться около десятка разнородных соматических заболеваний и синдромов, объединенных под рубрикой "внепеченочные проявления" (ВПП) ГС, с которыми могут столкнуться терапевты, дерматологи, невропатологи и даже офтальмологи. Следует отметить, что ВПП выявляются и при ГВ, но лишь у 10-15% больных [31]. Установленные ВПП ГС, включали поражения органов, которые выявлялись не только в сочетании с гепатитом, но и как самостоятельные заболевания, протекающие без клинико-лабораторных признаков патологии печени, что позволило научной школе академика Е.М. Тареева еще в 1990-е гг. предположить и рассматривать ГС, как и ГВ, в качестве системного заболевания [32]. Более того, обнаружилось, что ВГС обладает выраженными лимфотропными и иммунотропными свойствами, исследование которых сформировало самостоятельный иммунологический аспект изучения ГС [33].

Существенное значение и научно-практический интерес ГС представляет для онкологов. Такой интерес впервые возник в 1989 г. после сообщения М. Коломбо, обнаружившего высокую частоту выявления anti-HCV у больных ГЦК и указавшего на вероятную связь ХГС с этой опухолью [34]. В 1994 г. комиссия Международного агентства по изучению рака подтвердила существование связи у половины регистрируемых в мире случаев ГЦК с ГС и отнесла ВГС к канцерогенным факторам для человека [35]. Однако возникновение ГЦК у больных ХГС в рамках традиционной молекулярногенетической парадигмы канцерогенеза противоречило ряду фактов, а именно: ВГС не считался онкогенным вирусом, ГЦК возникает лишь спустя годы после заражения ВГС и возникновению ГЦК у больных ХГС всегда предшествует развитие ЦП. Поэтому ХГС признается фактором, формирующим в организме приобретенную предиспозицию к развитию ГЦК, а ЦП считается эпигенетическим фактором, выступающим в роли своеобразного факультативного предрака печени [35].

Следующий онкологический аспект ХГС сформировался к середине 1990-х гг., когда было установлено, что наличие ХГС значительно повышает риск возникновения некоторых В-клеточных неходжкинских лимфом (ЛФ) [33]. Далее выяснилось, что проведение ПВТ пациентам с ВГС-ассоциированными ЛФ в большинстве случаев обеспечивает регрессию этих заболеваний [36]. Механизмы формирования этих ЛФ пока точно не установлены, хотя есть мнение, что появление таких ЛФ - результат реализации лимфотропных свойств ВГС, и в частности его способности инициировать поликлональную активацию В-лимфоцитов [33].

Третий онкологический аспект ГС недавно сформулирован в связи с появлением данных, что эта инфекция заметно повышает риск развития не только ГЦК и ЛФ, но и других внепеченочных злокачественных опухолей [30]. В 2015-2016 гг. установлено, что у больных ХГС значительно чаще возникает рак легкого, пищевода, желудка и некоторых других органов [37].

Четвертый аспект связан с частым обнаружением ГС у онкологических больных профильных стационаров, что относит эту болезнь к числу одной из часто встречающихся интеркуррентных инфекций, широко распространенных в клиниках онкологического профиля [22].

Последний аспект ГС состоит в том, что у больных ЗО, инфекция может отягощать течение и ухудшать прогноз некоторых ЗО (рака молочной железы и ЛФ), негативно влиять на результаты лечения ряда ЗО, быть фактором, затрудняющим использование лучевой и химиотерапии из-за риска усиления их побочных эффектов и развития печеночной недостаточности [38].

Проблемы противовирусной терапии гепатита С

Первую попытку проведения ПВТ больным пост-трансфузионным ГИАИВ пpедпpинял Д. Хуфнейджл в США, в 1986 г. он использовал курсовое парентеральное введение одного из препаратов рекомбинантного интерферона (ИФИ) альфа [39]. Этот метод стали использовать с 1991 г., несмотря на выявленные недостатки (наличие нежелательных явлений, эффект лишь примерно у 1/3 пациентов), оставался единственным методом ПВТ больных ХГС до середины 1990-х гг. Начиная с 1995 г. введение препаратов ИФИ в течение 6-12 мес начали сочетать с пероральным приемом рибавирина (этот подход назвали комбинированной ПВТ), что повысило показатель эффективности ПВТ в среднем до 50% [40]. Однако эффективность этой ПВТ зависела от генотипа вируса, полиморфизма гена IL-28b -ее применение сопровождалось побочными эффектами и имело противопоказания к назначению, что стимулировало поиск альтернативных и более совершенных методов этиотропной терапии ХГС [17]. В 1998-1999 гг. появились препараты пегилированных ИФИ (ПЭГ-ИФН), эффективность которых увеличилась в среднем до 70%, и эта схема стала называться "золотым стандартом" лечения ХГС [40]. Однако недостатки, присущие препаратам ИФИ, включая ПЭГ-ИФН, а также невозможность в ряде случаев их назначения при ЦП ограничивало использование ИФН. Успехи в расшифровке молекулярных механизмов репродукции ВГС и открытие потенциальных "мишеней" для направленного воздействия на процесс воспроизводства вируса с помощью противовирусных лекарств привели к созданию таблетированных форм противовирусных препаратов с прямым противовирусным действием (ПППД). Первые из этих препаратов (телапревир и боцепревир) заметно повышали эффективность лечения, но обладали рядом нежелательных явлений [41]. Назначение следующих ПППД повысило частоту достижения устойчивого вирусологического ответа до 90% и сократило продолжительность ПВТ. Стало возможным их использование и при ЦП [41].

Гепатит С как мультидисциплинарная проблема

Глобальное распространение ГС и неуклонно прогрессирующее течение его к осложнениям, связанным с поражением как печени, так и других органов и систем, требуют привлечения врачей разных специальностей для разрешения этих проблем, включая представителей как профилактического, так и теоретического звена медицины. Для преодоления социально-экономических последствий ВГС-инфекции также нужны специалисты, готовые решать немедицинские (социально-экономические) задачи, что обусловливает мультидисциплинарный характер проблемы ГС.

Перечислим некоторые области здравоохранения, в которых часто выявляют больных ХГС в качестве возможного источника инфекции при нарушении и/или несоблюдении мер индивидуальной и общественной профилактики либо обнаружении ХГС в качестве сопутствующего заболевания: пациенты наркологических и психиатрических клиник - потребители ПАВ; больные ВИЧ-инфекцией; больные с хроническими заболеваниями, требующие неоднократных госпитализаций и проведения парентеральных вмешательств (гематология, туберкулез, хроническая болезнь почек, требующая использования гемодиализа, и др.), включая персонал этих учреждений. Вертикальный путь передачи ВГС требует умелого выполнения всех лечебно-профилактических мероприятий акушерами и неонатологами для обеспечения эпидемиологической безопасности новорожденных.

Одной из важных задач, связанных с ВГС-инфекцией, является обеспечение безопасности при переливании крови и ее препаратов.

Перспективы борьбы

Одной из особенностей стратегии борьбы с ГС на современном этапе следует считать отсутствие вакцины против ГС. Попытки создать такую вакцину предпринимаются более четверти века. Трудности развития этого направления связаны с тремя моментами. Во-первых, отсутствует экспериментальная модель инфекции на животных, пригодная для исследований по вакцине. Во-вторых, ВГС быстро изменяет свои антигенные свойства. В-третьих, механизмы формирования иммунологической защиты при ГС до конца не выяснены.

Именно отсутствие реальных перспектив создания вакцины в обозримом будущем побудило экспертов ВОЗ в 2015 г. высказать мнение о том, что вторым направлением борьбы с ГС должна стать ПВТ с использованием современных высокоэффективных и широкодоступных ПППД, повсеместное применение которых впервые в истории вирусологии может стать полноценной альтернативой вакцинации против ГС.

Это мнение стало основой принятой ВОЗ в 2016 г. программы "Глобальная стратегия по вирусным гепатитам", рассчитанной на 2016-2021 гг. Было подчеркнуто, что важным условием для успешной реализации этого направления должно стать широкое производство дженериков ПППД, доступных по стоимости для экономически бедных и развивающихся стран, в которых сосредоточено наибольшее число больных ХГС. Применение этих ПППД сможет значительно снизить численность больных в качестве потенциальных источников инфекции и, соответственно, скорость распространения ВГС в мировом сообществе [42].

Эксперты ВОЗ считают, что борьба против ГС по этим двум направлениям даже на протяжении последующих 15 лет сможет свести к минимуму число больных ХГС - потенциальных источников инфекции. И хотя, вероятно, этого времени может не хватить для достижения основной цели, проведение такой борьбы с ГС, несомненно, приблизит нас к реальной возможности ликвидировать ГС как проблему мирового масштаба [42].

Таким образом, можно утверждать, что в области изучения ГС и борьбы с ВГС-инфекцией за минувшие 30 лет достигнуты действительно немалые, а в некоторых направлениях впечатляющие успехи. Это означает, что мировое научное сообщество вместе со службами здpавоохpанения pяда стран миpа всего за 30 лет смогли обуздать pанее неизвестную инфекцию.

Более того, мировое научное сообщество и органы здравоохранения вплотную подошли к моменту, когда можно будет ГС не считать серьезной угрозой для людей, а вызываемую ВГС инфекцию можно будет полностью контpолиpовать. И, наконец, учитывая, что ВГС-инфекция является антропонозом, появляется надежда на то, что уже в недалеком будущем станет pеальной задача по эpадикации этой инфекции в глобальном масштабе.

Литература

1. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J., Overby L.R., Bradley D.W., Hought Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. 1989. Vol. 244, N 4902. P. 359-362. DOI: https://doi.org/10.1126/science.2523562

2. Михайлов М.И., Мамедов М.К. К 20-летию идентификации вируса гепатита С // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010. № 5. С. 120-124.

3. Goldfield M., Bill J., Black H. et al. Hepatitis associated with the transfusion of HBsAg-negative blood // Hepatitis and Blood Transfusion. New York: Grune and Stratton, 1972: 353-361.

4. Feinstone S.M., Kapikian A.Z., Purcell R.H., Alter H.J., Holland P.V. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B // N. Engl. J. Med. 1975. Vol. 292, N 15. P. 767-770. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM197504102921502

5. Успехи в изучении вирусного гепатита. Серия технических докладов ВОЗ № 602. Женева, 1978. 68. c. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/41223/WHO_TRS_602_rus.pdf?sequence=2&isAllowed=y (дата обращения: 03.08.2020)

6. Alter H., Purcell R., Holland P., Popper H. Transmissible agent "non-A, non-B" hepatitis // Lancet. 1978. Vol. 1. P. 459-463. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(78)90131-9

7. Tabor E., Gerety R., Drucker J. et al. Transmission of non-A, non-B hepatitis from man to chimpanzee // Lancet. 1978. Vol. 1. P. 463-466. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(78)90132-0

8. Feinstone S.M., Mihalik K.B., Kamimura T., Alter H.J., London W.T., Purcell R.H. Inactivation of hepatitis B virus and non-A, non-B hepatitis by chloroform // Infect. Immun. 1983. Vol. 41, N 2. P. 816-821. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.41.2.816-821.1983

9. Bradley D., McCaustland K., Cook E. et al. Posttransfusion non-A, non-B hepatitis in chimpanzees: physochemical evidence that the tubuleforming agent is a small enveloped virus // Gastroenterology. 1985. Vol. 88. P. 773-779. DOI: https://doi.org/10.1016/0016-5085(85)90150-7

10. Kuo G., Choo Q., Alter H. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis // Science. 1989. Vol. 244. P. 362-364. DOI: https://doi.org/10.1126/science.2496467

11. Hepatitis C Virus. 2nd ed. / ed. H.W. Reesink. Basel : Karger, February 6, 1998. 270 p.

12. Weiner A., Kuo G., Bradley D. et al. Detection of hepatitis C viral sequences in non-A, non-B hepatitis // Lancet. 1990. Vol. 335. P. 1-3. DOI: https://doi.org/10.1016/0140-6736(90)90134-q

13. Kaito M., Watanabe S., Tsukiyama-Kohara K. et al. Hepatitis C virus particle detected by immunoelectron microscopic study // J. Gen. Virol. 1994. Vol. 75, pt 7. P. 1755-1760. DOI: https://doi.org/10.1099/0022-1317-75-7-1755

14. Mao H., Zhang H., Zhang H., Zhao J., Lu Z., Jin G. et al. Clinical evaluation of a colorimetric oligonucleotide chip for genotyping hepatitis C virus // Clin. Biochem. 2010. Vol. 43, N 1-2. P. 214-219. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2009.09.013

15. Halfon P., Munteanu M., Poynard T. FibroTest-ActiTest as a non-invasive marker of liver fi brosis // Gastroenterol. Clin. Biol. 2008. Vol. 32, N 6. Suppl. 1. P. 22-39. DOI: https://doi.org/10.1016/S0399-8320(08)73991-5

16. Geng X.X., Huang R.G., Lin J.M., Jiang N., Yang X.X. Transient elastography in clinical detection of liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis // Saudi J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 4. P. 294-303. DOI: https://doi.org/10.4103/1319-3767.187603

17. Hepatitis C virus / eds P. Karayiannis, J. Main, H. Thomas. London : International Medical Press, 2009. 210 p.

18. Жебpун А.Б., Калинина О.В. Вирусный гепатит С: эволюция эпидемического процесса, эволюция вируса // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016. № 1. С. 102-112. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2016-1-102-112

19. HCV Classification. International Committee on Taxonomy of Viruses. URL: https://talk.ictvonline.org/ictv_wikis/flaviviridae/w/sg_flavi/56/hcv-classification

20. Иванов А.В., Кузякин А.О., Кочетков С.H. Молекулярная биология вируса гепатита С // Успехи биологической химии. 2005. № 45. С. 37-86. URL: https://www.fbras.ru/wp-content/uploads/2017/10/ivanov.pdf

21. Мамедов М.К. Виpусный гепатит С: за полвека от гипотезы до Hобелевской премии // Биомедицина (Баку). 2020. Т. 18, № 4. С. 4-10. DOI: https://doi.org/10.24411/1815-3917-2020-11817

22. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Теоpетические основы эпидемиологии и профилактики трансфузионных вирусных инфекций / под pед. М.И. Михайлова. Баку : Элм, 2012. 249 с.

23. Global report on access to hepatitis C treatment. WHO, Oct 2016. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/250625/WHOHIV-2016.20-eng.pdf

24. Кетиладзе Е.С., Фавоpов М.О. Виpусный гепатит ни А, ни В // Успехи гепатологии / под pед. А.Ф. Блюгеpа. Рига : РМИ. 1982. Вып. 10. С. 316-328.

25. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. 2009. Vol. 461, N 7265. P. 798-801. DOI: https://doi.org/10.1038/nature08463

26. Matsuura K., Watanabe T., Tanaka Y. Role of IL28B for chronic hepatitis C treatment toward personalized medicine // J. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 29, N 2. P. 241-249. DOI: https://doi.org/10.1111/jgh.12475

27. Austria A., Wu G.Y. Occult hepatitis C virus infection: a review // J. Clin. Transl. Hepatol. 2018. Vol. 6, N 2. P. 155-160. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2017.00053

28. Ocal S., Selcuk H., Korkmaz M., Altun R., Yildirim A.E., Akbas E. Effect of HLA on hepatitis C virus clearance and persistence in anti-HCV-positive end-stage renal disease patients // Saudi J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 3. P. 175-181. DOI: https://doi.org/10.4103/1319-3767.133007

29. Cacoub P., Comarmond C., Domont F., Savey L., Desbois A.C., Saadoun D. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // Ther. Adv. Infect. Dis. 2016. Vol. 3, N 1. P. 3-14. DOI: https://doi.org/10.1177/2049936115585942

30. Мамедов М.К., Михайлов М.И., Семененко Т.А., Дадашева А.Э. Трансфузионные вирусные гепатиты: традиционные и нетрадиционные аспекты // Миp виpусных гепатитов. 2005. № 2. С. 4-12.

31. Лопатина Т.H. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика // Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень. 2000. № 2. С. 5-6. URL: https://medi.ru/info/8168/

32. Мамедов М.К. Внепеченочные проявления инфекций, вызванных вирусами гепатитов В и С // Современные достижения азербайджанской медицины. 2008. № 2. С. 51-55. URL: http://maamjournal.az/download/dost_n2_2008.pdf

33. Мамедов М.К., Михайлов М.К. Вирус гепатита С - от смешанной криоглобулинемии к лимфомам // Медицинская вирусология. 2007. № 1. С. 197-204.

34. Colombo M., Kuo G, Choo Q. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Italian patients with hepatocellular carcinoma // Lancet. 1989. Vol. 2. P. 1006-1008. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(89)91016-7

35. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Современные представления о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза, ассоциированного с вирусами гепатитов В и С. Азербайджанский журнал онкологии. 2006. № 1. С. 132-138.

36. Shimono J., Miyoshi H., Kato T. et al. Hepatitis C virus infection is an independent prognostic factor in follicular lymphoma // Oncotarget. 2017. Vol. 9, N 2. P. 1717-1725. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.23138

37. Liu X., Chen Y., Wang Y. et al. Cancer risk in patients with hepatitis C virus infection: a population-based study in Sweden // Cancer Med. 2017. Vol. 6, N 5. P. 1135-1140. DOI: https://doi.org/10.1002/cam4.988

38. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Оценка онкологических аспектов в изучении вирусного гепатита С // Инфекционные болезни: новости, мнения обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 59-63. DOI: https://doi.org/10.24411/2305-3496-2019-12008

39. Hoofnagle J.H., Mullen K.D., Jones D.B., Rustgi V., Di Bisceglie A., Peters M. et al. Treatment of chronic non-A,non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 315, N 25. P. 1575-1578. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM198612183152503

40. Мамедов М.К. Развитие этиотропной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С - успехи, разочарования и надежды // Современные достижения азербайджанской медицины. 2014. № 2. С. 3-13. URL: http://maamjournal.az/download/dost_n2_2014.pdf

41. Мамедов М.К. Таргетная терапия вирусного гепатита С: вчера, сегодня и завтра // Биомедицина (Баку). 2015. № 1. С. 3-8. URL: http://biomedicine.az/download/biomedicine_1_2015.pdf

42. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. WHO, June 2016. 56 p. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/246177/WHO-HIV-2016.06-eng.pdf;jsessionid=60EF076DFCBB828D213FFEB526FA2C9F?sequence=1

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»