Современное состояние проблемы герпесвирусных инфекций 6-го и 7-го типов с разными клиническими формами, возможности лечения

Резюме

В обзоре представлены данные литературы о различных клинических формах течения инфекций, вызываемых вирусами герпеса человека 6-го и 7-го типов (ВГЧ-6 и ВГЧ-7) - активной, латентной/персистентной, хромосомно-интегрированной. В активной стадии инфекции происходит вирусная репликации и экспрессия вирусных белков, а вирус в этот период может быть выделен из сыворотки крови. Латенция и/или персистенция характеризуются отсутствием вирусной репликации, но с выявлением генома вируса в клетках крови. Хромосомно-интегрированная форма в основном встречается при ВГЧ-6-инфекции, и ДНК вируса интегрируется в теломеры хромосом человека, регистрируется высокая вирусная нагрузка в сыворотке крови более 4lg копий/мл.

В статье приводятся данные литературы и собственные результаты авторов по диагностике инфекций, вызванных ВГЧ-6 и ВГЧ-7. Перечислены методы, используемые для выявления различных клинических форм этих инфекций. В терапии инфекций, вызванных ВГЧ-6 и ВГЧ-7, используют препараты прямого противовирусного воздействия (нециклические гуанозиновые аналоги ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, нециклический нуклеозид цидофовир и их сочетания) и иммуномодулирующую терапию - иммунотерапия вирусспецифическими Т-клетками является новым перспективным, безопасным и потенциально эффективным подходом к лечению инфекций, вызванных ВГЧ-6 и ВГЧ-7.

Ключевые слова:вирусы герпеса человека 6-го и 7-го типов, формы инфекции, диагностика, лечение

Финансирование. Работа выполнена в соответствии с ГНТП "Новые методы оказания медицинской помощи" 2016-2020; подпрограмма "Инфекции и биологическая безопасность" № ГР 20163669 от 14.09.2016. Проект НИР 03.01. "Разработать и внедрить алгоритм дифференциальной диагностики бета-герпесвирусных инфекций и определить тактику лечения в зависимости от форм инфекции".

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Разработка алгоритма дифференциальной диагностики разных форм герпесвирусных инфекций у пациентов, написание статьи (введение, формы инфекции, диагностика) - Орлова С.В.; лечение пациентов с разными формами герпесвирусных инфекций, написание статьи (реферат, лечение) - Стома И.О.; диагностика разных форм герпесвирусных инфекций у пациентов - Шмелева Н.П.; диагностика разных форм герпесвирусных инфекций у пациентов - Сивец Н.В.

Для цитирования: Орлова С.В., Стома И.О., Шмелева Н.П., Сивец Н.В. Современное состояние проблемы герпесвирусных инфекций 6-го и 7-го типов с разными клиническими формами, возможности лечения // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. С. 78-86. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-78-86

Герпесвирусные инфекции представляют важную медико-социальную проблему современного здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, до 90% населения планеты инфицированы вирусами семейства герпеса, среди которых известно 8 антигенных серотипов: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1, ВПГ-2); ветряной оспы - опоясывающего герпеса (ВГЧ-3); вирус Эпштейна-Барр (ВГЧ-4); цитомегаловирус (ВГЧ-5); вирусы герпеса человека б, 7 и 8-го типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8). Вирусы герпеса человека 6-го и 7-го типов открыты сравнительно недавно; они принадлежат к роду Roseolovirus, подсемейству β-герпесвирусы и наименее изучены в плане как эпидемиологических характеристик, так и патогенеза [1-4].

ВГЧ-6 впервые описан в 1986 г., был выделен от пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями [5]. Идентифицировано 2 вида изолятов - ВГЧ-6А и ВГЧ-6В, наиболее часто выявляется ВГЧ-6В, а роль ВГЧ-6А в развитии какой-либо патологии до конца не ясна. До недавнего времени считалось, что оба изолята - это варианты ВГЧ-6. Однако работами ряда исследователей доказано, что это 2 разных вируса, которые имеют различные эпидемиологические, биологические свойства и ассоциации с заболеваниями [6-8]. Вирусы проявляют тропизм к широкому спектру клеток хозяина: обнаруживаются в лимфатических узлах, клетках мозга, почек, в слюнных железах. ВГЧ-6 способен инфицировать эпителиоциты, эндотелиоциты, гепатоциты, олигодендроциты, предшественников глиальных клеток, микроглии, фибробласты, стволовые клетки. Показано, что ВГЧ-6А активно реплицируется в астроцитах, оказывая цитопатическое действие, в отличие от ВГЧ-6В, который в астроцитах находится в неактивном состоянии, но может сохраняться в олигодендроцитах. ВГЧ-6В доминирует в периферических моноцитах крови. ВГЧ-6А и ВГЧ-6В имеют разный тропизм к тканям и распространены в разных географических регионах, но возможна и одновременная циркуляция обоих типов вируса на одной территории [1, 2, 9].

ВГЧ-6А и ВГЧ-6В - нейротропные вирусы, они могут быть причиной развития энцефалитов, невритов, энцефалопатий. Неврологические заболевания, вызванные ВГЧ-6А, протекают в более тяжелой форме. Маркеры инфекции ВГЧ-6А (ДНК и мРНК) гораздо чаще обнаруживают при нейровоспалительных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, нежели ВГЧ-6В. ВГЧ-6А, но не ВГЧ-6В, ассоциируют с тиреоидитом Хашимото и синцитиально-гигантоклеточным гепатитом у пациентов с трансплантацией печени, а эпилепсия ассоциируется, как правило, с ВГЧ-6В, но не с ВГЧ-6А [1, 4, 7, 8].

После инфицирования ВГЧ-6 прикрепляется комплексом гликопротеинов к клеточному гликопротеиновому рецептору CD46+, экспрессируемому на мембране практически всех клеток человека. ВГЧ-6А эффективно инфицирует клетку, взаимодействуя с рецептором CD46+, а ВГЧ-6В, прикрепляясь к клетке, использует не только рецептор CD46+, но и дополнительные корецепторы [8, 9-11].

Вирион ВГЧ-6В, как и вирионы других герпесвирусов, представляет собой довольно крупную частицу (150-200 нм в диаметре) и состоит из нуклеокапсида и наружной оболочки (суперкапсида). Нуклеокапсид (или сердцевина) организован по типу кубической симметрии и состоит из 162 капсомеров. Суперкапсид пронизывают гликопротеиновые шипы, образованные белками ядерной мембраны, обеспечивающие прикрепление и проникновение вирусов в клетку хозяина. Между нуклеокапсидом и суперкапсидом расположен покровный слой-тегумент, содержащий белки, необходимые для начала воспроизводства новых вирусов. Геном ВГЧ-6 был полностью расшифрован в 1995-1996 гг., он состоит из 102 генов. Белки, кодируемые геномом ВГЧ-6, на 65% гомологичны цитомегаловирусу. Между ВГЧ-6 и ВГЧ-7 показана аналогия на уровне 59,0% и на 21% - с остальными герпесвирусами [6, 8, 10].

Основной путь передачи ВГЧ-6 в естественных условиях -воздушно-капельный. В таких случаях первичная репликация происходит в слюнных железах, лимфоидной ткани ротоглотки и шейных лимфатических узлах. Генерализация инфекции может происходить гематогенным или лимфогенным путем. Не исключены вертикальный механизм заражения (антигены вируса обнаружены в абортивном материале при спонтанных абортах), половой и перинатальный пути передачи инфекции. В клетках крови вирус присутствует при острой и персистентной инфекции. Обнаруживается вирус в клетках крови здоровых людей, включая доноров, что является серьезным фактором риска передачи вируса при переливании крови и ее компонентов [1, 8-13].

Спектр клинических проявлений, связанных с ВГЧ-6, многообразен. Первичная инфекция, вызванная вирусом, встречается у детей первых 3 лет жизни. Пик заболеваемости ВГЧ-6 регистрируется в возрасте от 7 до 13 мес, а ВГЧ-7 -между первым и вторым годами жизни. Первичное инфицирование, как правило, происходит в детском возрасте, после чего вирусы переходят в латентное состояние, которое характеризуется отсутствием вирусной репликации и экспрессии вирусных белков [1, 9, 14].

Герпесвирусные заболевания могут протекать как субклинически, так и с выраженной симптоматикой. В большинстве случаев инфекция ВГЧ-6В характеризуется нозо-неспецифическими клиническими проявлениями - катаральным синдромом и умеренной интоксикацией, которые сопровождаются лимфопролиферативной реакцией (моноклональной пролиферацией В-клеток), лихорадка наблюдается в 58% случаев. Основные клинические проявления первичной инфекции ВГЧ-6В у детей: внезапная экзантема (exanthema subitum) и лихорадка без сыпи в 20% случаев [11]. В начале острой ВГЧ-6В-инфекции наблюдается быстрое повышение температуры тела до 38-40 °С, которое сопровождается ирритацией. Высокая лихорадка часто сопровождается фебрильными судорогами [3, 13, 15].

Учитывая, что ВГЧ-6 обладает выраженной тропностью к клеткам центральной нервной системы, инфекция этим вирусом может быть причиной задержки психомоторного развития. Обсуждается роль ВГЧ-6 в развитии синдрома хронической усталости (СХУ) и трансактивирующего фактора репликации латентных ВИЧ-1, EBV. Однако существуют сложности в дифференциации причинно-следственных отношений при этих состояниях, необходимых для окончательного установления роли ВГЧ-6 в патогенезе этих заболеваний [2, 4, 16, 17].

Вирус герпеса человека 7-го типа (ВГЧ-7) выделен в 1990 г. из Т-лимфоцитов здорового донора [5]. Это обстоятельство свидетельствует о его широком распространении не только при различных патологиях, но и у здоровых людей. ВГЧ-7 недостаточно изучен. Более 80% взрослого населения серопозитивны и большинство переносят первичную инфекцию в детстве, однако в более старшем возрасте, чем ВГЧ-6-инфекцию [8, 11, 18].

В целом расположение генов у ВГЧ-7 аналогично ВГЧ-6 и совпадает от 41 до 75%, что позволило его классифицировать как дополнительный член подсемейства р-герпес-вирусов человека. Имеется ряд отличий в геноме ВГЧ-7: он на 10% короче генома ВГЧ-6, отсутствуют некоторые гены репликации, что приводит к изменению свойств белков, отвечающих за репликацию ДНК, присутствует собственный уникальный ген U55. Он растет в культуре клеток медленнее и оказывает менее выраженное цитопатическое действие, чем ВГЧ-6 [9, 11].

Основные пути и механизмы передачи вируса в естественных условиях такие же, как у ВГЧ-6: воздушно-капельный, половой путь, вертикальный механизм. Преобладающий фактор передачи ВГЧ-7 - через слюну. Характерна внутрисемейная передача вируса. Кроме того, поскольку ВГЧ-7 обнаруживается в грудном молоке, возможна передача при грудном вскармливании, которое считается протективным фактором, что и обуславливает более позднее развитие первичной инфекции ВГЧ-7 по сравнению с ВГЧ-6. В отличие от ВГЧ-6, ВГЧ-7 не вызывает развития внутриутробной инфекции [8, 16].

К клиническим проявлениям первичной ВГЧ-7-инфекции у детей относятся внезапная экзантема и лихорадка без сыпи. Однако чаще всего она протекает бессимптомно и следует отметить, что ВГЧ-7 может быть опосредованной причиной экзантемы за счет реактивации ВГЧ-6 из латентного состояния. Первичная инфекция ВГЧ-7 часто сопровождается неврологическими осложнениями, чаще, чем при ВГЧ-6 инфекции, появляются фебрильные судороги [17]. Характеризуется нозонеспецифическими клиническими проявлениями: симптомы лимфопролиферативных заболеваний, мононуклеозоподобный синдром, предполагается участие ВГЧ-7 в развитии СХУ и болезни Кикучи-Фуджимота [4, 19].

Клинические формы

Инфекции, вызванные ВГЧ-6 или ВГЧ-7, занимают особое место в структуре инфекционных поражений герпесвирусной этиологии как наиболее распространенные в человеческой популяции герпесвирусы, которыми инфицировано от 60 до 90% населения различных регионов планеты [1, 12] с большим спектром клинических проявлений. Форма инфекционного процесса вызываемых ими заболеваний может быть разной: активная, персистентная, латентная, хромосомно-интегрированная.

Активная (острая форма)

В активную стадию инфекции происходят вирусная репликации и экспрессия вирусных белков, а вирус в этот период может быть выделен из сыворотки крови. Во время острой фазы инфекции вирусы лучше всего реплицируются в периферических мононуклеарах, инфицированные клетки последовательно экспрессируют большинство, если не все, вирусные гены. Вначале экспрессируются регуляторные ранние (IE), или α-гены, затем следуют ранние (β) и, наконец, поздние, или γ-гены (гликопротеиды и белки капсида). Гены ВГЧ-6, транскрибируемые под контролем IE-генов (ORF U16/17, U39, U42, U81, U89/90, U91 и U94), приводят к репликации вируса, в процессе чего клетка погибает. Все IE-гены являются общими для всего подсемейства. Исключение составляет ген U94, который участвует в регуляции жизненного цикла вируса и отсутствует у ВГЧ-7 [12, 19].

Установление активной формы инфекционного процесса необходимо для проведения адекватной терапии и мониторинга. Обнаружение вируса в крови характерно лишь для фебрильной стадии внезапной экзантемы, при реактивации и генерализации инфекции в условиях иммуносупрессии. Пациенты с активной формой инфекции требуют обязательного лечения химиопрепаратами под контролем молекулярных методов диагностики [8].

После заражения ВГЧ-6 и ВГЧ-7 пожизненно остаются в организме в латентном состоянии, периодически может возникать реактивация вируса [12, 20].

Персистентная и/или латентная форма

Первичное инфицирование, как правило, происходит в детском возрасте, после чего вирусы переходят в персистентное и/или латентное состояние, которое характеризуется отсутствием репликации вируса и экспрессией вирусных белков. Персистенция представляет собой способность герпесвирусов непрерывно или циклично реплицироваться в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпесвирусов - это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в чувствительных клетках. Штаммы герпесвирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции. У каждого герпесвируса свой темп персистенции и латенции. Среди герпесвирусов наиболее активны в этом отношении вирусы ВГЧ-6 и ВГЧ-7, наименее - вирус Эпштейна-Барр [6, 9].

Места латентного сохранения вируса мало изучены; полагают, что вирус остается латентным некоторое время в моноцитах и макрофагах. Вирусы могут поддерживаться в латенции в секреторных железах, лимфоретикулярных клетках, почках и других тканях. К числу основных мест персистенции ВГЧ-6 относятся моноциты слюнных желез и лимфоидная ткань ротоглотки, что может приводить к снижению мукозального иммунитета ротоглотки и поддержанию хронического воспалительного процесса на местном уровне [21, 22].

При латентной инфекции экспрессируется только небольшая часть вирусных генов и клетка выживает. Во время латентной инфекции из вирусных транскриптов обнаруживаются только транскрипты, связанные с латентностью. При этом считается, что транскрипт ORF U94 во время инфекции экспрессируется стабильно, но на очень низком уровне и подавляет развитие литического цикла. Другие виды вирусных мРНК не обнаруживаются. Это приводит к персистенции ВГЧ-6 вируса в клетке, где репликация вируса ограничена, поэтому предполагается, что этот ген регулирует латентность ВГЧ-6 [22].

Латентно-персистентное течение герпесвирусной инфекции приводит к иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакций клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма [2, 9]. После окончания первичной инфекции персистенция вирусов ВГЧ-6 и ВГЧ-7 в большинстве случаев протекает бессимптомно, но в некоторых случаях наблюдается реактивация инфекции. В этом случае факторы активации могут быть различными: основная соматическая патология, хирургические манипуляции, иммуносупрессия, вызванная медикаментозной терапией и другими факторами. Реактивация герпесвирусов из латентной формы происходит на фоне появления транзиторных факторов (инфекция, неблагоприятные условия внешней среды, психоэмоциональные перегрузки, эндокринные нарушения и др.) или стойких (первичные или вторичные иммунодефициты, иммуносупрессивная терапия) иммунодефицитных состояний [4, 17]. Кроме того, возможно присутствие двух и более вирусов, активация которых может быть одновременной или только одного вируса, что обеспечивает корреляцию с фазой активности этих заболеваний. Лимфотропные герпесвирусы могут создавать условия для синергического действия вирусов или развития конкурентной инфекции. Наблюдается и системная реактивация ВГЧ-6 и ВГЧ-7, чаще всего у иммунокомпрометированных людей, что может приводить к развитию тяжелых органных поражений (энцефалит, пневмония, миокардит и др.) и потенциально летальных системных поражений (генерализованная воспалительная реакция, обусловленная реактивацией репликации вируса) [1, 2, 8].

Хромосомно-интегрированная форма

В последнее время опубликованы результаты исследований, показывающие, что геном вирусов ВГЧ-6А и ВГЧ-6В может интегрироваться в теломеры хромосом человека. При этом развивается особая форма инфекции - хромосомноинтегрированная (хиВГЧ-6), характеризующаяся необычно высокой вирусной нагрузкой в сыворотке крови. Эта интеграция может происходить как в соматических, так и в половых клетках. Если интеграция произошла в половых клетках, то передача вируса осуществляется вертикально и в каждой ядросодержащей клетке вирусная нагрузка ВГЧ-6, выявляемая в образцах таких пациентов, будет очень высокой [23, 24].

Хромосомно-интегрированная форма инфекции - новая малоизученная проблема современной медицины. Механизм интеграции до конца не известен. Распространенность хиВГЧ-6 инфекции - от 0,2 до 5% в различных регионах планеты. Эта форма инфекции может передаваться по наследству, возможно наличие фенотипических особенностей у людей. Как ВГЧ-6А, так и ВГЧ-6В способны интегрироваться в теломеры хромосом, но в основном этим свойством обладает ВГЧ-6В, и у 90% пациентов с интегрированной формой инфекции определяют ВГЧ-6В. Многочисленные исследования показали, что хиВГЧ-6 - форма, которая обычно обнаруживается в одной теломере у людей, но эта интеграция может происходить в различных местах, в том числе в 17p13.3, 22q13.3, 1q44, 9q34.3, 10q26.3, 11p15.5, 19q13.4, 18p11.3, 18q23, 7q22, 6q X хромосомах. Обсуждается вопрос о возможности суперинфекции пациента с хиВГЧ-6 экзогенным ВГЧ-6 и показано, что такое заражение возможно. У пациентов с хиВГЧ-6 выявляли длительную персистенцию вируса, которая может сопровождаться когнитивными нарушениями и СХУ [13, 23-26].

Существующие данные о репликации вируса, интегрированного в хромосому, противоречивы. Показано, что в мононуклеарах периферической крови пациентов с хиВГЧ-6В обнаружена мРНК к генам U94 (литическая инфекция) и к генам U42, U22 (скрытая инфекция). Это свидетельствует о репликативной активности вируса и возможности развития клинических последствий хромосомно-интегрированной инфекции. Также есть данные ряда авторов, которые свидетельствуют о том, что интегрированный вирус может производить инфекционные вирионы in vivo у беременных женщин и в условиях иммуносупрессии [21, 23, 25].

В настоящее время у исследователей вызывает интерес интеграция ВГЧ-7 в хромосому Наличие похожих теломерных повторяющихся последовательностей на геномных концах как ВГЧ-6, так и ВГЧ-7 предполагает возможность теломерной интеграции и для ВГЧ-7. Тем не менее нет документированных доказательств хромосомной интеграции. Более того, считается, что ВГЧ-7 не передается вертикально через интеграцию, как в случае с инфекцией хиВГЧ-6В. Есть данные исследований из Вюрцбургского университета (Германия), в которых при использовании пары праймеров гена U90 ORF ВГЧ-7 был идентифицирован возможный случай интеграции ВГЧ-7 как в клетках периферической крови, так и в волосяных фолликулах. Интеграция ВГЧ-7 была далее подтверждена обнаружением копий ДНК ВГЧ-7 в волосяных фолликулах одного из родителей [27, 28]. Понимание природы этого явления устраняет заблуждение в вопросах лечения пациента из-за связи "вирус-заболевание". Таким пациентам не требуется лечения [29].

Диагностика инфекции, вызванной герпесвирусами человека 6-го и 7-го типов

Широкий спектр различных форм течения инфекции ВГЧ-6 и ВГЧ-7 диктует необходимость внедрения как современных методов лабораторной диагностики вирусной инфекции, так и определение формы инфекции. Диагноз острой герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-6 и ВГЧ-7, основывается на совокупности клинических данных и комплекса лабораторных методов. В настоящее время широко используют молекулярно-генетические методы исследования. С помощью этих методов можно выявлять ДНК вируса, а также его транскрипты, что позволяет определять формы инфекции. Для подтверждения активной формы инфекции используют полимеразную цепную реакцию в режиме реального времени (ПЦР-РВ), для выявления мРНК как маркера репродукции вируса, а также определение вирусной нагрузки методом количественной ПЦР [2, 4, 30].

Для детекции ДНК герпесвирусов выбирают консервативный регион генома и, как правило, к ранним и поздним генам. Так для ВГЧ-6 это гены U94, U42 (ранние) и U25 (поздний). Для ВГЧ-7 это U54 (ранний) и U100 (поздний) гены [10, 22, 24].

В качестве подтверждающего можно использовать вирусологический метод выявления антигенов герпесвирусов в клетках крови на чувствительных клеточных культурах in vitro. Этот метод связан с трудностями выделения вируса: длительный, требует чувствительной культуры клеток и клинического материала, должен быть взят на ранних сроках заболевания, когда высока вероятность нахождения вируса. Последующая идентификация возбудителя проводится на оборудовании, которое доступно только научно-исследовательским лабораториям [22, 27].

Распространенным методом обнаружения специфических антител является иммуноферментный анализ (ИФА). Его чувствительность - 99%, специфичность - 95%. Присутствие IgM-антител свидетельствует об активной форме инфекции, определение IgG-антител диагностической значимости не имеет, но нарастание титра антител в 2-4 раза говорит о реактивации инфекции. Серодиагностика дает ретроспективную информацию о наличии инфекции. К недостаткам использования серологических методов при диагностике оппортунистических инфекций относятся высокая частота вирусоносительства у "здоровых". Наличие антител класса IgG означает лишь ответ на инфекцию в прошлом, но не свидетельствует об активности инфекционного процесса, отсутствие антител не означает отсутствия возбудителя (иммунодефицит вызывает снижение продукции антител). Поскольку титры IgM быстро снижаются, они исчезают из циркуляции через 4-6 нед. Синтез IgM возможен как при первичной, так и при реактивации латентной инфекции ВГЧ-6. Периодическая реактивация и активная персистентная ВГЧ-6-инфекция у пациентов с дефектом иммунного ответа, как и при других герпесвирусных инфекциях, приводит к повышению титра вирусспецифических IgG, зачастую без соответствующего повышения титра IgM [2, 4, 17].

В ранее проведенном авторами исследовании для установления формы инфекции у 37 пациентов с инфекционной патологией определяли ДНК и мРНК к генам U42, U25 для ВГЧ-6 и U100, U42 (ранний) - для ВГЧ-7 в сыворотке крови. Активная форма ВГЧ-6-инфекции выявлена в 30% случаев, ВГЧ-7-инфекция - в 19%. Во всех образцах крови пациентов с активной формой инфекции обнаружена мРНК. Маркером активной формы инфекции также являются IgM-антитела, которые были обнаружены у 11 пациентов с ВГЧ-6-инфекцией и у 7 пациентов с ВГЧ-7-инфекцией. Вирусная нагрузка ДНК герпесвирусов составила >100 копий/реакцию (данные не опубликованы).

Для диагностики персистирующей и латентной формы инфекции общепринято обнаружение ДНК герпесвирусов в лимфоцитах периферической крови или в других тканях методом ПЦР-РВ. Определение серологических маркеров не имеет диагностического значения - IgM, как правило, отсутствуют.

При хромосомно-интегрированной форме постоянно определяется ДНК в высоких титрах. Для этой формы инфекции характерна высокая вирусная нагрузка в 4lg копий/мл или более, наличие ДНК в волосяных фолликулах и ногтях. Кроме того, подтверждением этой формы инфекции является наличие ДНК вируса у родителей.

Ранее проведенные авторами исследования позволили диагностировать хиВГЧ-6 у 2 пациенток. Вирусная нагрузка составляла >500 копий/реакцию и определялась постоянно в течение 3 мес. В отличие от острой формы инфекции при хиВГЧ-6 IgM-антитела, как правило, отсутствуют. В ранее проведенных авторами исследованиях также не выявлено IgM-антител. После лечения этих пациенток препаратами валцикловир и ганцикловир уровень ДНК остался неизменным, и это обстоятельство вместе с регистрируемой высокой вирусной нагрузкой, отсутствием антител класса IgM подтверждает хромосомно-интегрированную форму (данные не опубликованы).

Лечение пациентов с инфекцией, вызванной герпесвирусами человека 6-го и 7-го типов

Лечение пациентов с ВГЧ-6 и ВГЧ-7 представляет собой непростую задачу. Сложная стратегия паразитирования, оппортунистические свойства патогенов, полиорганность поражений, наличие многочисленных осложнений и мультифакторная природа некоторых поражений (например, назофарингеальной карциномы) - вот только некоторые причины, осложняющие терапию. Патофизиология и патоморфология хронических герпесвирусных инфекций, обусловленных β-герпесвирусами, недостаточно изучены, не разработаны четкие методы и стандарты их лечения, что создает определенные трудности в ведении таких пациентов. На современном этапе терапия герпесвирусных инфекций и, в частности, инфекции ВГЧ-6, ВГЧ-7 складываются из двух подходов: прямого противовирусного воздействия и иммуномодулирующей терапии.

Противовирусные препараты

В настоящее время наиболее изученными и эффективными средствами лечения инфекций, вызванных герпесвирусами, являются ациклические нуклеозиды, к которым относятся ацикловир и его производные. Ацикловир конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, приводя к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса. Однако биодоступность ацикловира составляет 30%. Ингибируют репликацию ВГЧ-6 in vitro и такие препараты, как ганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Препаратами выбора являются нециклические гуанозиновые аналоги ганцикловир, валганцикловир, конкурент пирофосфата фоскарнет, нециклический нуклеозид цидофовир и их сочетания. Фоскарнет ингибиторует вирусную ДНК-полимеразу, связывается с пирофосфатом и ингибирует нуклеозидтрифосфат, блокируя репликацию вируса. Показана его эффективность при инфекции ВГЧ-6, ВГЧ-7, но высокая токсичность ограничивает его широкое использование [31, 32].

Новыми и перспективными противогерпесвирусными химиопрепаратами являются цидофовир и бривудин. Несмотря на более высокую эффективность их клиническое применение ограничено в связи с плохой переносимостью. Эти препараты рекомендовано назначать при тяжелых, угрожающих жизни формах герпесвирусных инфекций, а также пациентам со сформированной резистентностью к ацикловиру и ганцикловиру [8, 30, 33].

У детей цидофовир не используется в связи с выраженной нефротоксичностью. При поражении центральной нервной системы, в частности при первичном энцефалите, согласно рекомендациям IHMF (International Herpes Management Forum), показано назначение синтетического аналога 2''-дезоксигуанозина - ганцикловира (цимевена), L-валилового эфира ганцикловира - валганцикловира (вальцита) и/или натриевой соли фосфорно-муравьиной кислоты - фоскарнета. Ганцикловир и валганцикловир ингибируют элонгацию ДНК ВГЧ-6 [28, 34].

Исследования in vitro подтверждают возможность развития устойчивости к вышеуказанным противовирусным препаратам у ВГЧ-6: в очень немногих случаях описывается появление резистентных к лекарственным средствам изолятов, в частности к ганцикловиру, после длительного приема в клинических условиях [31-34].

Показано, что бринцидофовир (или CMX-001) обладает высокой активностью in vitro против ВГЧ-6 и отличается значительной желудочно-кишечной токсичностью, поэтому можно предположить, что разрабатываемая внутривенная форма препарата будет переноситься лучше [29].

Ингибирующий эффект ганцикловира, фоскарнета и цидофовира выявлен и в отношении ВГЧ-7. Ацикловир и другие тимидинкиназозависимые формулы-соединения оказывают незначительный эффект. Однако опубликовано несколько сообщений о случаях лечения пациентов с ВГЧ-7 ганцикловиром и фоскарнетом, когда было выявлено противовирусное действие этих препаратов [35-37].

За последнее десятилетие исследования антивирусного действия некоторых препаратов показали, что ВГЧ-6 и ВГЧ-7 малочувствительны к аналогам нуклеозидов. С определенным успехом в лечении были использованы ганцикловир и фоскарнет. Однако препараты, которые были бы достаточно эффективны в лечении инфекции, вызванной ВГЧ-6 и ВГЧ-7, пока отсутствуют.

Иммуномодулирующая терапия

Нефротоксические и миелосупрессивные свойства используемых доступных препаратов диктуют необходимость разрабатывать новые методы лечения инфекции ВГЧ-6 и ВГЧ-7. Иммунотерапия вирусспецифическими Т-клетками является новым перспективным подходом лечения инфекций ВГЧ-6 и ВГЧ-7. Показано, что адаптивно перенесенные вирусспецифические Т-клетки, полученные от аллогенных доноров, обеспечили широкую противовирусную защиту реципиентам при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Этот подход представляется безопасным и потенциально эффективным. Кроме того, мультиспецифичность Т-клеток обеспечивает эффективность при различных вирусных инфекциях, что облегчает лечение пациентов с множественными инфекциями [38].

Установлено, что клеточные механизмы обеспечивают контроль вируса in situ, а гуморальные предотвращают диссеминацию патогена по биологическим средам. Основу современной иммунотерапии герпесвирусных инфекций составляют препараты интерферонов и иммуноглобулинов. Иммунотерапия не может полностью заменить использование противовирусной химиотерапии, однако добавление иммунобиологических препаратов позволяет повысить эффективность лечения, сократить курс терапии и предотвратить индукцию резистентности к ациклическим аналогам ацикловира.

Литература

1. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес, патогенез и лабораторная диагностика. Санкт-Петербург, 1999. 190 с.

2. Калугина М.Ю. Эпидемиологические характеристики инфекции, вызванной вирусом герпеса 6-го типа : автореф. дис. - канд. биол. наук. Москва, 2009.

3. Харламова Ф.С., Шамшева О.В., Симонова Е.В., Дроздова И.М. Поражение ЦНС при моно- и микст-инфекции герпеса человека 6-го типа // Лечащий врач. 2016. № 12. С. 12-32.

4. Chapenko S., Krumina A., Kozireva S., Nora Z. et al. Activation of human herpesviruses 6 and 7 in patients with chronic fatigue syndrome // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 1. P. 47-51.

5. Salahuddin S.Z., Ablashi D.V., Markham P.D., Josephs S.F. et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders // Science. 1986. Vol. 234. P. 596-601.

6. Пятикова М.В., Кравченко Л.В., Левкович М.А. Клиническая характеристика герпетической инфекции 6 типа у детей // Фундаментальные исследования. 2015. № 1-2. С. 342-345.

7. Ablashi D.V., Handy M., Bernbaum J., Chatlynne L.G. et al. Genomic polymorphism, growth, properties, and immunologic variations in human herpesvirus-6 isolates // Virol. Methods. 1991. Vol. 73. P. 123-140.

8. Flamand L., Lautenschlager I., Krueger G., Ablashi D. Human Herpesviruses HHV-6A, HHV-6B & HHV-7: Diagnosis and Clinical Management. Elsevier, 2014. 341 p.

9. Вашура Л.В., Савенкова М.С. Герпес 6-го типа (эпидемиология, диагностика, клиника) // Лечащий врач. 2014. № 11. С. 18-25.

10. Gompels U.A., Nicholas J., Lawrence G., Jones M. et al. The DNA sequence of human herpesvirus-6: structure, coding content, and genome evolution // Virology. 1995. Vol. 10. P. 29-51.

11. Абатуров А.Е.,. Шостаковец-Корецкая Л.Р. ВГЧ-6-инфекция у детей. Здоровье ребенка. 2007. Т. 3, № 6. С. 121-125.

12. Минакова Е.Ю. Герпесвирусные инфекции и токсоплазмоз в системе эпидемиологического надзора за оппортунистическими инфекциями : автореф. дис. . канд. мед. наук. Омск, 2011.

13. Никольский М.А., Голубцова В.С. Хромосомно-интегрированный вирус герпеса человека 6 типа // Инфекция и иммунитет. 2015. Т. 5, № 1. С. 7-14.

14. Мелехина Е.В., Музыка А.Д., Калугина М.Ю., Чугунова О.Л. и др. Течение инфекции, обусловленной вирусом герпеса 6 типа , у детей с острыми респираторными заболеваниями // Педиатрия. 2016. № 2. С. 30-37.

15. Yamanishi K., Okuno T, Shiraki K, Takahashi M. et al. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum // Lancet. 1988. Vol. 1, N 8594. P. 1065-1067.

16. Lanphear B.P., Hall C.B., Black J., Auinger P. Risk factors for the early acquisition of human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 infections in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998. Vol. 17. P. 792-795.

17. Орлова С.В., Штыров А.А., Карпов И.А., Стома И.О. Дифференциальная диагностика герпесвирусных инфекций 6 и 7 типов // Клиническая инфектология и паразитология. 201. № 4. С. 553-555.

18. Yamada M. Human herpesviruses 6 and 7: effects on hematopoiesis and mode of transmission // J. Infect. Dis. 2001. Vol. 54, N 2. P. 47-54.

19. Labrador J., Aparicio M.A., Santos-Briz A. Kikuchi-Fujimoto disease: a case supporting a role for human herpesvirus 7 involvement in the pathogenesis // Rheumatol. Int. 2012. Vol. 17. P. 12-15.

20. Shara N., Pantry P.G., Medveczky I. Review latency, integration, and reactivation of human herpesvirus-6 // Viruses. 2017. Vol. 9, N 7. P. 194. DOI: https://doi.org/10.3390/v9070194

21. Никольский М.А., Радыш М.В. Роль вирусов герпеса человека 6 и 7-го типов в возникновении фебрильных судорог у детей // Вопросы диагностики и педиатрии. 2012. № 4. С. 46-48.

22. Rotola А., Ravaioli Т., Gonelli А., Gonelli S. et al. U94 of human herpesvirus 6 is expressed in latently infected peripheral blood mononuclear cells and blocks viral gene expression in transformed lymphocytes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 23. P. 13 911-13 916.

23. Wood M.L., Royle N.J. Chromosomally integrated human herpesvirus 6: models of viral genome release from the telomere and impacts on human health // Viruses. 2017. Vol. 9. P. 184. DOI: https://doi.org/10.3390/v9070184

24. Strenger V., Caselli E., Lautenschlager I., Schwinger W. et al. Detection of HHV-6-specific mRNA and antigens in PBMCs of individuals with chromosomally integrated HHV-6 (ciHHV-6) // Clin. Microbiol. Infect. 2014. Vol. 20. P. 1027-1032.

25. Gravel A., Hall C.B., Flamand L. Sequence analysis of transplacentally acquired human herpesvirus 6 DNA is consistent with transmission of a chromosomally integrated reactivated virus // J. Infect. Dis. 2013. Vol. 207, N 10. P. 1585-1589.

26. Huang Y., Hidalgo-Bravo A., Zhang E., Cotton V. et al. Human telomeres that carry an integrated copy of human herpesvirus 6 are often short and unstable, facilitating release of the viral genome from the chromosome // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42, N 1. P. 315327.

27. Prusty В., Gulve N., Rasa S., Murovska М. et al. Possible chromosomal and germline integration of human herpesvirus 7 // J. Gen. Virol. 2017. Vol. 98, N 2. P. 266-274.

28. Prusty B., Krohne G., Rudel T. Reactivation of chromosomally integrated human herpesvirus-6 by telomeric circle formation // PLoS Genet. 2013. Vol. 9. Article ID e1004033.

29. Williams-Aziz S.L., Hartline C.B., Harden E.A., Daily S.L. et al. Comparative activities of lipid esters of cidofovir and cyclic cidofovir against replication of herpesviruses in vitro // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. Vol. 49, N 9. P. 3724-3733.

30. Leibovitch E.C., Brunetto G.S., Caruso B. Coinfection of human herpesviruses 6A (HHV-6A) and HHV-6B as demonstrated by novel digital droplet PCR assay // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 3: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963908/pdf/pone.0092328.pdf

31. Manichanh C., Olivier-Aubron C., Lagarde J., Aubin J. et al. Selection of the same mutation in the U69 protein kinase gene of human herpesvirus-6 after prolonged exposure to ganciclovir in vitro and in vivo // J. Gen. Virol. 2001. Vol. 82, N 11. P. 2767-2776.

32. Piret J., Boivin G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than cytomegalovirus // Rev. Med. Virol. 2014. Vol. 24, N 3. P. 186-218.

33. Prichard M.N., Whitley R.J. The development of new therapies for human herpesvirus 6 // Curr. Opin. Virol. 2014. Vol. 9. P. 148-153.

34. Isegawa Y., Hara J., Amo K., Osugi Y. et al. Human herpesvirus 6 ganciclovir-resistant strain with amino acid substitutions associated with the death of an allogeneic stem cell transplant recipient // J. Clin. Virol. 2009. Vol. 44, N 1. P. 15-19.

35. Bounaadja L., Piret J., Goyette N., Boivin G. et al. Analysis of HHV-6 mutations in solid organ transplant recipients at the onset of cytomegalovirus disease and following treatment with intravenous ganciclovir or oral valganciclovir // J. Clin. Virol. 2013. Vol. 58, N 1. P. 279-282.

36. Yoshida M., Yamada М.,Tsukazaki Т., Chatterjee S. et al. Comparison of antiviral compounds against human herpesvirus 6 and 7 // Antiviral Res. 1998. Vol. 40, N 1-2. P. 73-84.

37. Yoshikawa T., Suga S., Asano Y., Nakashima Т. et al. A prospective study of human herpesvirus-6 infection in renal transplantation // Transplantation. 1992. Vol. 54, N 5. P. 879-883.

38. Tzannou I., Papadopoulou A., Naik S., Leung K. et al. Off-the-Shelf irus-specific T oells to treat BK virus, human herpesvirus 6, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and adenovirus infections after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation // J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 35, N 31. P. 3547-3557.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Медицина сегодня
Конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии"

21-й Всероссийский научно-практический конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии" Этой осенью российские и зарубежные офтальмологи специалисты соберутся в Москве на одном из самых значимых и масштабных профессиональных мероприятий в...

Пост-релиз 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии.

3 дня, 45 симпозиумов и рекордная явка в онлайне: как прошел 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии С 23 по 25 июня в Москве на площадке конгресс-зала Radisson Slavyanskaya проходил 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по...

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»