БЕЗОПАСНОСТЬ И ИММУНОГЕННОСТЬ ИНАКТИВИРОВАННОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ SARS-CoV-2 BBIBP-CorV: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФАЗЫ I/II
Источник: Xia S., Zhang Y., Wang Y., Wang H., Yang Y, Gao G.F., et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, doubleblind, placebocontrolled, phase ½ trial. Lancet Infect Dis. 2021; 21 (1): 39-51.
DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30831-8
PMID: 33069281
PMCID: PMC7561304
Продолжающаяся пандемия COVID-19 требует ускоренной оценки потенциальных вакцин.
Цель - оценка безопасности и иммуногенности экспериментальной инактивированной вакцины против нового коронавируса (SARS-CoV-2) BBIBP-CorV у человека.
Методы. В Центре по контролю и профилактике заболеваний района Лянъюань городского округа Шанцю провинции Хэнань (Китай) проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы I/II.
В I фазе здоровых добровольцев в возрасте 18-80 лет без специфичных IgM/IgG антител к SARS-CoV-2 в сыворотке крови на момент скрининга делили на 2 возрастные группы (18-59 и ≥60 лет), после чего случайным образом распределяли по группам вакцины или плацебо по схеме с двумя дозами 2, 4 или 8 мкг в 0-й и 28-й дни.
Во II фазе здоровых взрослых (в возрасте 18-59 лет) случайным образом распределяли (1:1:1:1) по группам вакцины или плацебо по схеме с однократным введением в дозе 8 мкг в 0-й день или по схеме с двукратным введением в дозе 4 мкг в 0-й и 14-й, 0-й и 21-й или 0-й и 28-й дни.
В каждой когорте участников случайным образом посредством стратифицированной блоковой рандомизации (размер блока - 8) распределяли по группам вакцины или плацебо в отношении 3:1. Участники, исследователи и те, кто оценивал исходы, не знали о том, кто в какую группу распределен. Первичными конечными точками были безопасность и переносимость. Вторичной конечной точкой была иммуногенность, которую оценивали по уровню нейтрализующих антител к SARS-CoV-2. Исследование зарегистрировано на сайте www.chictr.org.cn под номером ChiCTR2000032459.
Результаты. В I фазе в исследование были включены 192 участника [средний возраст 53,7 года (SD 15,6)], которые были случайным образом распределены по группам вакцины [2 мкг (n=24), 4 мкг (n=24) или 8 мкг (n=24) для обеих возрастных групп (18-59 и ≥60 лет)] или плацебо (n=24).
По крайней мере одна нежелательная реакция отмечена в первые 7 дней после введения у 42 (29%) из 144 участников, получивших вакцину. Наиболее частой системной нежелательной реакцией была лихорадка [18-59 лет: 1 (4%) участник в группе 2 мкг, 1 (4%) участник в группе 4 мкг и 2 (8%) участника в группе 8 мкг; ≥60 лет: 1 (4%) участник в группе 8 мкг].
Все нежелательные реакции были легкой или умеренной степени тяжести. Серьезных нежелательных явлений в первые 28 дней после вакцинации не отмечено.
Геометрическое среднее титра нейтрализующих антител было выше на 42-й день в возрастной группе 18-59 лет [87,7 (95% доверительный интервал (ДИ) 64,9-118,6), группа 2 мкг; 211,2 (158,9-280,6), группа 4 мкг; и 228,7 (186,1-281,1), группа 8 мкг] и в возрастной группе 60 лет и старше [80,7 (65,4-99,6), группа 2 мкг; 131,5 (108,2-159,7), группа 4 мкг; и 170,87 (133,0219,5), группа 8 мкг] по сравнению с группой плацебо [2,0 (2,0-2,0)].
Во II фазе в исследование были включены 448 участников [средний возраст 41,7 года (SD 9,9)], которые были случайным образом распределены по группам вакцины [9 мкг в 0-й день (n=84] либо 4 мкг в 0-й и 14-й дни (n=84), 0-й и 21-й дни (n=84) или 0-й и 28-й дни (n=84)] либо плацебо по тем же графикам введения (n=112).
По крайней мере одна нежелательная реакция отмечена в первые 7 дней после введения у 76 (23%) из 336 участников, получивших вакцину [33 (39%, 8 мкг в 0-й день; 18 (21%), 4 мкг в 0-й и 14-й дни; 15 (18%), 4 мкг в 0-й и 21-й дни; и 10 (12%), 4 мкг в 0-й и 28-й дни]. 1 участник, получивший плацебо в группе 4 мкг, 0-й и 21-й дни, сообщил о лихорадке III степени, но она прошла сама. Все другие нежелательные реакции были легкой или умеренной тяжести. Наиболее частой систематической нежелательной реакцией была лихорадка [1 (1%) участник, 8 мкг в 0-й день; 1 (1%) участник, 4 мкг в 0-й и 14-й дни; 3 (4%) участника, 4 мкг в 0-й и 21-й дни; 2 (2%) участника, 4 мкг в 0-й и 28-й дни].
Титры нейтрализующих антител, вырабатываемых в ответ на вакцину, на 28-й день были статистически значимо выше в группах 4 мкг в 0-й и 14-й дни (169,5, 95% ДИ 132,2-217,1), 0-й и 21-й дни (282,7, 221,2-361,4) и 0-й и 28-й дни (218,0, 181,8-261,3), чем в группе 8 мкг в 0-й день (14,7, 11,6-18,8; все p<0,001).
Заключение. Инактивированная вакцина против SARS-CoV-2 BBIBP-CorV безопасна и хорошо переносилась при всех исследованных дозах в обеих возрастных группах. Гуморальный ответ против SARS-CoV-2 к 42-му дню отмечался у всех участников, получивших вакцину. Иммунизация двумя дозами по 4 мкг вакцины в 0-й и 21-й дни или в 0-й и 28-й дни приводила к более высоким титрам нейтрализующих антител, чем иммунизация 1 дозой 8 мкг или 2 дозами по 4 мкг в 0-й и 14-й дни.
Финансирование. Национальная программа по ключевым исследовательским проектам Китая, национальные мегапроекты Китая по основным инфекционным заболеваниям, национальные мегапроекты Китая по созданию новых лекарственных препаратов и Научно-технологический план Пекина.
© 2020 Elsevier Ltd. Все права защищены.
БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНЫ BNT162b2 ПРОТИВ COVID-19 НА ОСНОВЕ мРНК
Источник: Polack F.P., Thomas S.J., Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020; 383 (27): 2603-15.
DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
PMID: 33301246
PMCID: PMC7745181
Заражение новым коронавирусом (SARS-CoV-2) и коронавирусной инфекцией (COVID-19) затронуло десятки миллионов человек в ходе общемировой пандемии. Срочно нужны безопасные, эффективные вакцины.
Методы. В продолжающемся международном плацебо-контролируемом, маскированном для наблюдателя опорном исследовании эффективности случайным образом распределяли людей в возрасте 16 лет и старше в отношении 1:1 по группам, которые получали 2 дозы с интервалом 21 день, либо плацебо, либо экспериментальную вакцину BNT162b2 (30 мкг на дозу).
BNT162b2 представляет собой вакцину на основе заключенной в липидные наночастицы модифицированной по нуклеозидам РНК, кодирующей стабилизированный в конформации, предшествующий слиянию, заякоренный на мембране полноразмерный белок шипа капсида SARS-CoV-2. Первичными конечными точками были эффективность вакцины против подтвержденного лабораторными исследованиями COVID-19 и безопасность.
Результаты. В общей сложности 43 548 участников прошли рандомизацию, из них 43 448 получили инъекции: 21 720 вакцину BNT162b2 и 21 728 плацебо. Среди участников, получивших BNT162b2, было отмечено 8 случаев COVID-19 с началом по крайней мере через 7 дней после второй дозы вакцины; среди тех, кто получил плацебо, - 162 случая; BNT162b2 обладала 95% эффективностью в предотвращении COVID-19 (95% доверительный интервал 90,3-97,6). Сходная эффективность вакцины (в совокупности от 90 до 100%) отмечена в группах, выделенных по возрасту, полу, расовой и этнической принадлежности, индексу массы тела в исходный момент и наличию сопутствующих заболеваний.
Из 10 случаев тяжелого COVID-19 с началом после первой дозы 9 относились к группе плацебо и 1 отмечен у участника, получившего BNT162b2. Профиль безопасности BNT162b2 характеризовался кратковременной, незначительной или умеренной болью в месте введения, утомляемостью и головной болью. Частота серьезных нежелательных явлений была низкой и сходной в группах вакцины и плацебо.
Заключение. Схема с 2 дозами вакцины BNT162b2 обеспечивала 95% защиту против COVID-19 у людей в возрасте 16 лет и старше. Безопасность (медиана наблюдения 2 мес) была сходной с безопасностью других вирусных вакцин.
Финансирование. Исследование финансировали компании BioNTech и Pfizer.
Регистрационные данные. Исследование зарегистрировано на сайте CLinicaLTriaLs.gov: NCT04368728.
© 2020 Медицинское общество Массачусетса. Все права защищены.
ОТКРЫТОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕФАЗЫ 2A ФАРМАКОКИНЕТИКИ С ПОВЫШЕНИЕМ ДОЗЫ ФАВИПИРАВИРА (T-705) В КОМБИНАЦИИ С ОСЕЛЬТАВИМИРОМ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ ГРИППОМ
Ключевые слова: COVID-19, концентрация, тяжелое состояние, фавипиравир, грипп, интенсивная терапия, фармакокинетика
Источник: Wang Y., Zhong W., Salam A., Tarning J., Zhan Q., Huang J.A., et al. Phase 2a, open-label, doseescalating, multi-center pharmacokinetic study of favipiravir (T-705) in combination with oseltamivir in patients with severe influenza. EBioMedicine. 2020; 62: 103125.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.103125
PMID: 33232871
PMCID: PMC7689521
Фармакокинетика и должный режим дозирования фавипиравира у госпитализированных пациентов с гриппом неизвестны; эти данные нужны для выбора дозы фавипиравира при терапии COVID-19.
Методы. В исследовании с повышением дозы оценивали фармакокинетику и переносимость фавипиравира у пациентов с гриппом в крайне тяжелом состоянии. Участников относили к 1 из 2 схем дозирования: зарегистрированная в Японии (1600 мг 2 раза в 1-й день и 600 мг 2 раза в сутки в следующие дни) и более высокая доза (1800 мг/800 мг 2 раза в сутки) при неосложненном гриппе. Первичной фармакокинетической конечной точкой была доля пациентов с минимальной наблюдаемой концентрацией в плазме (Ctrough) ≥20 мг/л во всех временных точках измерения после второй дозы препарата.
Результаты. В группу низкой дозы были включены 16 пациентов, а в группу высокой дозы -19 пациентов. Ctrough фавипиравира с течением времени статистически значимо (р<0,01) снижалась в обеих группах. По сравнению с днем 2 (48 ч) концентрации были на 91,7 и 90,3% ниже в группе 1600/600 мг и на 79,3 и 89,5% ниже в группе 1800/800 мг в дни 7 и 10 соответственно. Концентрации осельтамивира, в отличие от фавипиравира, с течением времени статистически значимо не менялись. Наблюдаемые данные по зависимости концентрации фавипиравира от времени хорошо описывались 2-компартментной моделью распределения с кинетикой всасывания и элиминации первого порядка. Модель показывала, что менее чем у 50% пациентов достигалась Ctrough ≥20 мг/л в течение >80% времени лечения при 2 оценивавшихся схемах терапии (18,8 и 42,1% из пациентов для групп низкой и высокой дозы соответственно).
Увеличение дозы фавипиравира приводило к тому, что больше пациентов достигали порогового значения 20 мг/л, это позволяет считать, что для достижения достаточной концентрации может быть необходима схема с приемом в дозах ≥3600/2600 мг. 2 схемы приема препарата хорошо переносились пациентами с гриппом в крайне тяжелом состоянии.
Заключение. 2 схемы приема препарата, предложенные для применения при неосложненном гриппе, не приводили к достижению заранее выбранного порогового значения.
© 2020 Авторы. Опубликовано ELsevier B.V. Все права защищены.
БЕЗОПАСНОСТЬ И ИММУНОГЕННОСТЬ ДВУХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА ОСНОВЕ РНК ПРОТИВ COVID-19
Источник: Walsh E.E., Frenck R.W. Jr, Falsey A.R., Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., et al. Safety andimmunogenicity of two RNA-based Covid-19 vaccine candidates. N Engl J Med. 2020; 383 (25): 2439-50.
DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027906
PMID: 33053279
PMCID: PMC7583697
Заражение новым коронавирусом (SARS-CoV-2) и коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19) в результате этого поразили миллионы человек по всему миру. Разрабатывается целый ряд экспериментальных вакцин, но в настоящий момент ни одна из них пока выпущена на рынок. Ранее были опубликованы промежуточные данные по безопасности и иммуногенности экспериментальной вакцины BNT162b1 у молодых взрослых из исследований, проведенных в Германии и США.
Методы. В продолжающемся в США плацебо-контролируемом, маскированном для наблюдателя исследовании I фазы с увеличением дозы случайным образом распределяли здоровых взрослых в возрасте от 18 до 55 и от 65 до 85 лет по группам, получавшим либо плацебо, либо одну из двух экспериментальных вакцин на основе заключенной в липидные наночастицы модифицированной по нуклеозидам РНК: BNT162b1, кодирующей секретируемый тримеризованный участок SARS-CoV-2, связывающийся с рецептором; или BNT162b2, кодирующей заякоренный на мембране полноразмерный белок шипа капсида SARS-CoV-2, стабилизированный в конформации, предшествующей слиянию. Первичной конечной точкой являлась безопасность (например, местные и системные реакции и нежелательные явления); иммуногенность была вторичной конечной точкой. Группы исследования определяли в соответствии с экспериментальной вакциной, возрастом участников и дозой вакцины (10, 20, 30 и 100 мкг). Во всех группах, кроме 1-й, участники получали 2 дозы вакцины с интервалом 21 день; в 1-й группе (100 мкг BNT162b1) участники получали 1 дозу.
Результаты. В общей сложности 195 участников прошли рандомизацию. В каждой из 13 групп по 15 участников 12 участников получали вакцину, а 3 - плацебо. BNT162b2 была связана с более низкой частотой и меньшей тяжестью системных реакций по сравнению с BNT162b1, особенно у взрослых старшего возраста. Как у более молодых, так и у взрослых старшего возраста экспериментальные вакцины приводили к сходным, зависевшим от дозы средним геометрическим значениям титра нейтрализующих антител к SARS-CoV-2, которые были сходны с геометрическими средними значениями титра антител в выборке образцов сыворотки крови переболевших SARS-CoV-2, или превосходили их.
Заключение. Данные по безопасности и иммуногенности из проведенного в США исследования I фазы, посвященного двум экспериментальным вакцинам у более молодых и пожилых взрослых, дополнили более ранние промежуточные данные по безопасности и иммуногенности вакцины BNT162b1 у молодых взрослых, полученные в исследованиях, проведенных в Германии и США, и поддерживают выбор вакцины BNT162b2 для перехода к опорному исследованию безопасности и эффективности II-III фазы.
Финансирование. Исследование финансировали компании BioNTech и Pfizer.
Регистрационные данные. Номер на сайте CLinicaLTriaLs.gov: NCT04368728.
© 2020 Медицинское общество Массачусетса. Все права защищены.
ОЖИРЕНИЕ УСИЛИВАЕТ ТЯЖЕСТЬ ТЕЧЕНИЯ ГРИППА И COVID-19 И СМЕРТНОСТЬ ОТ НИХ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ
Ключевые слова: COVID-19, грипп, смертность, ожирение, неблагоприятный исход
Источник: Zhao X., Gang X., He G., Li Z., Lv Y., Han Q., et al. Obesity increases the severity and mortalityof influenza and COVID-19: a systematic review and metaanalysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11:595109. eCollection 2020.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.595109
PMID: 33408692
PMCID: PMC7779975
С декабря 2019 г. COVID-19 привлекает к себе всеобщее внимание. Исследования говорят о связи между ожирением и неблагоприятными исходами гриппа и COVID-19. Поэтому целью исследования было сравнение влияния ожирения на тяжесть течения гриппа и COVID-19 и смертность от них посредством метаанализа. Был проведен систематический поиск в базах данных MEDLINE, EMASE, CLinicaLTriaLs.gov и Web of Science с января 2009 г. по июль 2020 г. Протокол был зарегистрирован в базе данных PROSPERO (CRD42020201461). После отбора в данный метаанализ были включены 46 исследований. Анализировали обобщенные отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ).
Установлено, что ожирение являлось фактором риска тяжести течения гриппа и летального исхода от него (ОШ для тяжелого течения - 1,56, ДИ 1,28-1,90; ОШ для летального исхода - 1,99, ДИ 1,15-3,46). В случае COVID-19 ожирение было статистическим значимым фактором риска только для тяжелого течения заболевания (ОШ 2,07, ДИ 1,53-2,81), но не для летального исхода
(ОШ 1,57, ДИ: 0,85-2,90). По сравнению с более легкими стадиями ожирения патологическое ожирение было связано с более высоким риском тяжелого течения и смерти как в случае гриппа (ОШ 1,40, ДИ 1,10-1,79), так и в случае COVID-19 (ОШ 3,76, ДИ 2,67-5,28).
Таким образом, следует рекомендовать включить ожирение в перечень факторов риска при оценке прогноза при COVID-19. В случае пациентов с ожирением и COVID-19 необходимы особый мониторинг и более раннее начало терапии.
© 2020 Zhao, Gang, He, Li, Lv, Han и Wang.
ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ (IVIg) НА ТЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ СЛУЧАЕВ COVID-19: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Ключевые слова: COVID-19, коронавирус, IVIg, иммуноглобулин для внутривенного введения, легочная инфекция
Источник: Tabarsi P., Barati S., Jamaati H., Haseli S., Marjani M., Moniri A., et al. Evaluating the effects of Intravenous Immunoglobulin (IVIg) on the management of severe COVID-19 cases: A randomized controlled trial. Int Immunopharmacol. 2021; 90: 107205.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107205
PMID: 33214093
PMCID: PMC7665876
Новый коронавирус обернулся пандемией коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19), носящей беспрецедентный размах. С учетом результатов предшествующих исследований по применению иммуноглобулина для внутривенного введения (IVIg) при лечении тяжелого гриппа H1N1 и удовлетворительных результатов по снижению вирусной нагрузки и смертности целью исследования было изучение возможной пользы IVIg при лечении тяжелых случаев COVID-19.
Методы. В данное рандомизированное контролируемое исследование были включены 84 пациента: 52 в группу IVIg и 32 в контрольную группу. Пациенты в группе вмешательства получали IVIg в дозе 400 мг/кг внутривенно в течение 3 дней. Обе группы получали гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и поддерживающую терапию. Регистрировали и сравнивали в этих 2 группах демографические данные, летальность, потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность госпитализации и пребывания в отделении неотложной терапии (ОИТ), результаты визуализирующих исследований.
Результаты. Среднее время от госпитализации до начала введения IVIg составляло 3,84+3,35 дня. Статистически значимых различий между 2 группами числа летальных исходов (р=0,8) и в потребности в ИВЛ не выявлено (р=0,39). Продолжительность госпитализации была статистически значимо меньше в контрольной группе, чем в группе вмешательства (р=0,003). Была найдена статистически значимая положительная связь между временем от госпитализации до начала терапии IVIg и продолжительностью госпитализации и пребывания в ОИТ среди выживших (р<0,001 и 0,01 соответственно).
Заключение. Полученные результаты не поддерживают использование IVIg в комбинации с гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром при тяжелом течении COVID-19.
© 2020. Опубликовано Elsevier B.V.