Внеклеточные везикулы (экзосомы) и паразитарные болезни. Часть 2. Роль экзосомных микровезикулярных структур при паразитарных заболеваниях

Резюме

При взаимодействии хозяина и паразита экзосомальные внеклеточные структуры (ЭМВС) опосредуют взаимную коммуникацию, переносят факторы вирулентности и другие эффекторные и регуляторные молекулы, воздействующие на экспрессию различных генов возбудителя и хозяина. Лучшее понимание формирования и функционирования ЭМВС может индуцировать новые идеи для развития молекулярных диагностических приемов, вакцин и терапевтических методов для паразитарных и, возможно, других заболеваний.

Ключевые слова:паразиты, экзосомальные внеклеточные структуры, паразитарная патология, диагностика, иммунотерапия, вакцинация

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция исследования - Шендеров Б.А.; дизайн исследования - Кузнецова К.Ю., Сергиев В.П.; сбор материала - Шендеров Б.А., Сергиев В.П.; обработка материала - Кузнецова К.Ю.; написание текста - Шендеров Б.А., Кузнецова К.Ю.; редактирование - все авторы.

Для цитирования: Шендеров Б.А., Кузнецова К.Ю., Сергиев В.П. Внеклеточные везикулы (экзосомы) и паразитарные болезни. Часть 2. Роль экзосомных микровезикулярных структур при паразитарных заболеваниях // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. С. 66-74. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-66-74

Организм человека в течение своей жизни сталкивается более чем с 400 различными видами паразитов, при этом около 90 из них потенциально могут вызывать у него ту или иную патологию даже со смертельным исходом. Наиболее распространенными являются паразитарные заболевания, вызываемые простейшими (phylum Apicomplexa), проникающими через кожу, а затем в кровяное русло и в различные органы и ткани организма человека, или трематодами (phylum Platyhelminthes) с пищевым путем заражения. ЭМВС, обнаруживаемые у различных паразитов, их переносчиков и у млекопитающих с острой, хронической формой паразитарной патологии или бессимптомных носителей, образуются путем слияния лизосомальных и внеклеточных везикул. В патогенезе паразитарных заболеваний участвуют как паразитарные экзосомы, так и экзосомы, высвобождающиеся из клеток хозяина после инвазии паразитов [1-4]. Это предполагает, что биологические активные соединения экзосом, секретируемых паразитом, при попадании в клетки хозяина могут модулировать у него иммунные и другие реакции. При определенных условиях это может привести к развитию паразитарной болезни. В то же время хозяин способен высвобождать экзосомы, участвующие в активации его врожденного и приобретенного иммунитета, формируя противоинфекционную защиту в отношении внедрившегося паразитарного агента [2, 3, 5]. Известно более 70 видов патогенных простейших (Plasmodium spp., Trypanosoma spp., Leishmania spp. и др.), ежегодно поражающих сотни миллионов людей. Исследования биоматериала, взятого у больных или умерших от паразитарных инфекций, показали, что в биологических жидкостях (моча или в кровь) этих людей присутствуют не только живые простейшие, но и ЭМВС, секретируемые этими патогенами или инфицированными ими клетками. Обнаруживаемые в ЭМВС антигены, токсины, генетический материал, метаболиты и другие низкомолекулярные соединения, ассоциируемые с этими простейшими, специфическим образом участвуют в патогенезе данных паразитарных инфекций и модулируют различные функции организма хозяина [2, 3, 6-10]. Многие низкомолекулярные молекулы, обнаруженные в экзосомах патогенных простейших, выступают в качестве мессенджеров паразитарной инвазии, повышая чувствительность клеток и тканей будущих хозяев к внедрению этих простейших [4, 10-13]. Молекулярный состав экзосом варьирует в зависимости от типа протист и включает много общих белковых компонентов (аннексины, белки теплового шока, молекулы адгезии, тетраспанины, галектиновые белки и т.д.), липидов (холестерин, гликосфинголипиды, лизофосфатидилхолин, сфингомиелин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и т.д.), нуклеиновых кислот (мРНК, тРНК, рРНК, фрагменты рРНК, микроРНК; одноцепочечная ДНК, ретротранспозонные РНК-транскрипты, митохондриальная ДНК и т.д.) [3, 5].

Трематодозы - гельминтозы, вызываемые паразитическими червями из класса сосальщиков, количество которых в природе достигает 6000 видов. У человека и у животных заболевания, вызываемые гельминтами, преимущественно характеризуются интоксикацией организма и различными аллергическими проявлениями; ими инфицировано более 400 млн человек, а более 10% населения земного шара находится в группе риска. При трематодозах известны 2 типа экзосомных микровезикулярных структур: ЭМВС, продуцируемые внеклеточными паразитами, и ЭМВС, образуемые клетками хозяина, инфицированными этими патогенами. Оба эти варианта выступают в качестве сигнальных молекул в межклеточной коммуникации паразитов и организма хозяина и участвуют в патогенезе заболевания и защите от него [1]. Гельминты и секретируемые ими ЭМВС используют разнообразные стратегии для манипулирования позвоночными хозяевами, однако данные о содержании в ЭМВС специфических белков, липидов, микроРНК и других биоактивных молекул ограничены [1, 3, 5, 14-16].

Экзосомные микровезикулярные структуры плазмодий. Малярия - распространенная антропонозная паразитарная болезнь с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя. Клинические признаки малярии включают периодическую лихорадку, рвоту, усталость и головную боль. Возбудитель малярии человека относятся к отряду Haemosporidia, роду Plasmodium. Известны 4 вида: Plasmodium vivax и P. ovale - возбудители трехдневной малярии, P. falciparum -возбудитель тропической малярии и P. malaria - возбудитель четырехдневной малярии. Присутствие экзосомных микровизикул в периферической крови больных, страдающих малярией, вызванной P.falciparum или P.vivax, было впервые описано еще в 2011 г. В протеоме ЭМВС этих простейших присутствовали такие антигены, как поверхностные белки, лактатдегидрогеназа, энолаза, альдолаза, цистеин протеазы и др. Некоторые из них были вовлечены в развитие системного воспаления у больных малярией [6, 10, 17].

Исследования на модели малярии у крыс показали, что внеклеточные везикулы, выделенные из ретикулоцитов, содержали белковые антигены и специфические липиды, которые не только подавляли протективный иммунный ответ, но и были ответственны за смерть животных [17, 18]. На той же модели малярии было установлено, что дефекты функционирования гена ABCA1 в хромосоме животных резко уменьшали секрецию экзосом, ассоциированных с P. falciparum, что защищало экспериментальных мышей от фенотипических проявлений церебральной малярии. Экзосомы, секретируемые штаммом P. falciparum и другими плазмодиями, способствовали развитию малярийной инфекции, поддерживали высокий уровень паразитемии и выживание паразитов в организме животного, индуцировали ретикулоцитоз, повышали тяжесть течения малярии, подавляли иммунный ответ в отношении возбудителя. ЭМВС вирулентного штамма плазмодия передавали генетический материал в клетки животных, участвовали в презентации паразитарных белковых антигенов, а экзосомные микроРНК ингибировали экспрессию генов в эндотелиальных клетках [5]. У людей, инфицированных P. falciparum, гаплотипы промотора гена ABCA1 также влияли на тяжесть течения и частоту осложнений при малярии. Изучение уровня экзо-сом, образуемых тромбоцитами, позволило предположить, что количественное содержание ЭМВС в крови больных малярией и высокая температура тела могут играть важную роль в развитии воспалительных проявлений, индуцированных P. vivax [5, 6, 18].

Экзосомные микровезикулярные структуры лейшманий. Лейшманиозы - группа трансмиссивных протозойных болезней, вызываемых древнейшими эукариотическими протистами лейшманиями (Leishmania donovani, L. infantum, L. сhagasi, L. major, L. braziliensis и др.), со сложным жизненным циклом, происходящим либо в песчаной мухе, либо в макрофагах хозяина млекопитающих. Выделяют клинические формы лейшманиозов: кожный, слизисто-кожный и висцеральный лейшманиоз [19]. Присутствие экзосом у больных с лейшманиозом впервые было показано в 2010 г. [20]. Авторы установили, что разнообразные белковые компоненты ЭМВС ответственны за вирулентные свойства этих патогенных простейших, участвуют в межклеточной передаче информации от паразитов в клетки иммунной системы больных.

Экзосомная металлопротеаза GP63 лейшманий активно участвует в модуляции иммунного ответа макрофагов, регулируя синтез белковых тирозинфосфатаз и транскрипционных факторов. По способности модулировать иммунный ответ белковые компоненты экзосом, ассоциированных с культурами различных видов лейшманий, были схожи с экзосомами млекопитающих. Они ингибировали иммунные реакции макрофагов, моноцитов, дендритных клеток моноцитарного происхождения и стимулировали образование интерлейкинов (IL) -8, -10 и окиси азота (NO), ингибируя интерферон γ (IFNγ) и фактор некроза опухоли α (TNF-α), цитокины. Экзосомы лейшманий потенциально могли поддерживать или подавлять выживаемость этих паразитов, активировать и модулировать работу генов в различных клетках иммунной системы, что приводило к снижению продукции некоторых воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-12p70 [10, 20]. Провоспалительный эффект экзосом, секретируемых патогенными простейшими (например, L. major), мог проявляться также в виде привлечения в очаг воспаления нейтрофилов и эозинофилов [8].

Помимо белков, ЭМВС, секретируемые L. braziliensis и L. donovani, могут содержать генетический материал, ДНК, РНК, митохондрии и вирусы. Однако функции некодирующих РНК (включая rRNA, tRNA и др.) в экзосомах лейшманий остаются неясными [3, 5]. Биохимический и электронно-микроскопический анализ экзосом, полученных из клеток, инфицированных лейшманиями, несущими РНК-вирус 1 (LRV1), показал, что эти вирусные частицы в составе ЭМВС могли переноситься в другие клетки паразитов, что повышало их инфекционность в организме хозяина. У мышей, коинфицированных паразитами и содержащими LRV1 экзосомы, клинически заболевание имело более тяжелое течение [19].

Экзосомные микровезикулярные структуры трипаносом. Трипаносомоз - это зооантропонозная протозойная болезнь, возбудитель - 2 вида патогенных простейших из рода Trypanosoma (Trypanosoma brucei и T. auzi): первый вызывает африканский трипаносомоз, или сонную болезнь, а второй - американский трипаносомоз (болезнь Шагаса). Трипаносомы проходят сложный цикл развития со сменой хозяев, в процессе которого они находятся в морфологически различных формах. Инвазионной стадией Т. cruzi для переносчика, как и для позвоночного животного и человека, являются трипомастиготы. Люди заражаются T. cruzi преимущественно трансмиссивным механизмом передачи возбудителя, который осуществляется контаминационным путем - при расчесывании укусов триатомовых клопов и втирании их испражнений в поврежденные кожные покровы. Возможно заражение возбудителем трансплацентарно и через амниотическую жидкость (врожденный трипаносоз), при грудном вскармливании, гемотрансфузиях, трансплантации органов, а также пищевым путем при употреблении жидкостей и пищевых продуктов, контаминированных этим паразитом.

Трипаносомы секретируют различные типы внеклеточных везикул, проникновение которых в клетки организма человека модулирует иммунный ответ хозяина, а с другой стороны, способствует выживанию инфицированных паразитов. Внутри клеток различных тканей трипомастиготы проникают в кислые клеточные фаголизосомы, где они в течение 2-4 ч дифференцируются в репликативную форму (амастиготу). В патогенезе этого заболевания участвует большое количество различных молекул и частиц, в том числе и внеклеточные везикулы.

Наличие ЭМВС у эпимастиготных форм T. cruzi впервые было описано в 1979 г. [3]. Проведенные in vitro исследования превращения трипомастигот в амастиготы в фаголизосо-мах при рН 7,4 и 5 и их экзопротеомов позволило идентифицировать соответственно 271 и 483 различных белков, 180 из них были одинаковы по своим химическим характеристикам. У людей с болезнью Шагаса проведенный анализ протеомов внутри- и внеклеточных везикул амастигот показало присутствие повышенного количества муцинов и поверхностных муциносвязанных белков со схожими иммуномодулирующими функциями [3, 13, 21, 22].

ЭМВС, образуемые T. cruzi, содержали транс-сиалидазы, цинкозависимые металлопротеазы (GP63) и амастин (трансмембранный гликопротеин), играющие решающую роль в адгезии, пролиферации, дифференцировке и выживании внутриклеточных форм T. cruzi. Крузипаины (папаиноподобные цистеиновые протеазы) экзосом необходимы для выживания паразита, они генерируют сильный иммунный ответ у инфицированных людей. ЭМВС амастигот T. cruzi содержат белки, РНК и микроРНК, участвующие во взаимодействии хозяина и паразита, в их сигнальном и транспортном взаимодействии, в слиянии их мембран, окислительно-восстановительных и других процессах. Поверхностные мембранные белки имеют решающее значение для адаптации, дифференцировки и выживания паразита в течение его жизненного цикла [3, 22]. Благодаря указанным низкомолекулярным молекулам в ЭМВС, осуществляется инвазия паразитов и реализуется патогенез нарушений в клетках хозяина (например, их внедрение в клетки сердечной мышцы, подавление врожденного иммунитета и комплемент-опосредованного лизиса). Высвобождаемое из ЭМВС большинство секретируемых белков регулирует подвижность патогенных трипаносом, задерживает их продвижение в уже поврежденные клетки и повышает их устойчивость к неблагоприятным факторам окружающей среды. Эти белки регулируют активность snoRNA и mRNA в клетках хозяина, а также участвуют в контроле жизнеспособности этих простейших и превращении их в различные морфологические формы [8].

У человека с болезнью Шагаса ЭМВС вовлечены в усиление паразитизма и воспаления сердечной мышцы [13, 21, 23]. ЭМВС, секретируемые T. cruzi, индуцировали различные эпигенетические изменения в геноме, метаболоме и фенотипе человека, чувствительного к протозойной инфекции. В ЭМВС, ассоциируемых с этими паразитами, присутствуют иммуносупрессивные белки (фосфоглицерат мутаза, эно-лаза, пируваткиназа и др.), активно участвующие в продукции провоспалительных (IL-6, IL-12, IL-1β) и противовоспалительного (IL-10) цитокинов [10]. В результате патогенного действия трипаносом и продуктов их распада, специфической сенсибилизации и аутоаллергии возникают различные воспалительные, инфильтративные и дегенеративные изменения в тканях внутренних органов, центральной и периферической нервной системы [6, 8].

Экзосомы T. cruzi, принимающие участие в трансформации различных морфологических форм этих простейших, повышали восприимчивость клеток хозяина к ним за счет индуцирования изменений в экспрессии некоторых генов клеток макроорганизма. Присутствующие в ЭМВС T. cruzi микроРНК участвуют в межклеточной коммуникации патогена и хозяина, изменяют экспрессию генов в иммунных клетках, в том числе за счет стимуляции мРНК, ассоциированных с провоспалительными генами il-6 и cxcl2 [5, 8, 23].

При инкубации in vitro клеточных линий Vero и HL-1 с экзо-сомами, секретируемых штаммом T. cruzi Pan4, наблюдали изменения клеточной проницаемости и увеличение уровня внутриклеточного Са2+; это приводило к остановке клеточного цикла синтеза ДНК, необходимого для завершения митоза. Имеются предположения, что проникновение ЭМВС T. cruzi в клетки хозяина увеличивает количество клеток, подвергающихся инфицированию трипаносомами, и является причиной характерных клинических проявлений болезни Шагаса. Согласно последним данным научных публикаций, выявление в биологических жидкостях ЭМВС, секретируемых трипаносомами, позволяет оценить тяжесть шагазной кардиомиопатиии, эффективность вакцин и лекарственных средств, используемых при этой паразитарной патологии, и даже предотвращать риск ее возникновения [22, 23].

Экзосомные микровезикулярные структуры трихомонад. Трихомонады - это анаэробные жгутиковые простейшие из класса семейства Trichomonadidae. В организме человека паразитируют 3 вида этих протист: Тгichomonas vaginalis (вагинальная трихомонада), Т. tenax (ротовая трихомонада) и Т. hominis (кишечная трихомонада). Цикл развития этих паразитов включает жгутиковую, амебовидную и цистоподобную стадии.

Трихомониаз - это антропонозная протозойная болезнь, вызываемая Т. vaginalis и характеризующаяся поражением мочеполовой системы. Протеомный анализ ЭМВС, продуцируемых T. vaginalis, показал, что в их составе присутствуют многие белки (тетраспанины, сигнальные белки, метаболические энзимы, поверхностные белки, протеазы и др.), схожие по химическому составу и структуре с протеинами биоматериала, взятого у больного человека или модельных животных [3]. Экзосомные белки, высвобождаемые высокоадгезивными штаммами T. vaginalis, способствуют прилипанию патогенных простейших к эпителиальным клеткам. Помимо активации адгезии, они регулируют межклеточные взаимоотношения трихомонад, а также взаимодействие клеток хозяина и паразита, различным образом модулируют иммунный ответ [10, 12, 17]. Регуляторные молекулы, присутствующие в ЭМВС, вмешиваются в воспалительные процессы в организме хозяина, что проявляется снижением секреции IL-8, ключевого цитокина для привлечения нейтрофилов и в усилении продукции IL-10, ингибировании экспрессии генов, ответственных за синтез цитокинов IL-6, -13 и -17. Экзосомы, секретируемые клетками патогенных штаммов T. vaginalis, участвуют также в подавлении продукции эпителиальными клетками шейки матки цитокина IL-8 и замедляют миграцию нейтрофилов в очаг инфекции [5, 17, 24].

Экзосомные микровезикулярные структуры токсоплазм. Токсоплазмоз - болезнь животных и людей, вызываемая простейшими Toxoplasma gondii и характеризующаяся поражением нервной и лимфатической систем, глаз, скелетных мышц и миокарда. Большинство пациентов не имеют клинических симптомов, в то время как у людей с ослабленной иммунной системой могут развиться тяжелые симптомы. Впервые экзосомы токсоплазм и исследование их протеома было выполнено в 2017 г. [25]. В последующих исследованиях было установлено, что ЭМВС, образуемые T. gondii, имеют средний размер 50 нм и содержат несколько различных белков (например, HSP70, CD63 и P30) [3, 5, 26]. HSP70 и CD63 ранее были уже описаны как белковые маркеры многих паразитарных экзосом; поверхностный белок P30 был специфичен и обнаруживался только в ЭМВС T. gondii [5]. Эти белки и микроРНК, связанные с ЭМВС, у макрофагов повышают продукцию цитокинов IFNγ, IL-12 и TNF-α. ЭМВС, участвующие в двустороннем межклеточном взаимодействии клеток простейших и хозяина, усиливают гуморальный и клеточный иммунный ответы, направленные на усиление защиты хозяина в отношении инфекции T. gondii [5, 26]. Экзосомы токсоплазм повышают пролиферацию спленоцитов, что стимулирует усиление уровня производимых ими Тh1-цитокинов (IL-2 и IFNγ), подавляет экспрессию генов, ответственных за синтез Th2-цитокинов (IL-5 и IL-10) и усиливает продукцию сывороточных и IgA-антител в кишечнике. Активация макрофагов повышает образование IFNγ, IL-12 и TNF-α и стимулирует гуморальные и клеточные специфические и неспецифические иммунные реакции. Анализ ЭМВС, секретированных клетками, инфицированными патогенными паразитами, выявил в них 11 микроРНК, некоторые из них, вероятно, могут регулировать экспрессию генов иммунных и других клеток-хозяев [3, 5].

Экзосомные микровезикулярные структуры шистосом. Шистосомоз - заболевание, вызываемое трематодами из рода Schistosoma, ежегодно поражающее более 200 млн человек в 74 странах мира [27]. В зависимости от вида паразит поражает желудочно-кишечный тракт (S. mansoni и S. japonicum) или мочеполовую систему (S. haematobium). Существование экзосомных микровезикулярных структур у гельминтов впервые было обнаружено у S. mansoni [6, 27, 28]. Геномный и протеомный анализы ЭМВС шистосом и людей, потребляющих пищу, зараженную этими паразитами, позволили идентифицировать в экзосомах паразитов, клетках печени, других органах и тканях, а также в биологических жидкостях больных до 50-80 ключевых белковых антигенов, присущих этим гельминтам. ЭМВС, секретируемые S. mansoni, содержат белки, микроРНК и другие биологически активные молекулы, которые могут быть транспортированы в клетки-хозяина при развитии шистосомной инфекции. Многие белки, обнаруженные в ЭМВС S. mansoni, связаны с процессами гликолиза, агрегацией и активацией тромбоцитов; другие (металлопротеазы, цистеиновые и сериновые протеазы, тетраспанины, катепсины, 14-3-3-белки, циклофилины, карбоксилазы) участвуют в инвазии, миграции, усвоении питательных веществ, иммуномодуляции и контроле гомеостаза [3, 16, 28]. Многие из перечисленных белков в растворенном состоянии или в виде нерастворимых ЭМВС участвуют в развитии токсических реакций в организме инфицированных людей и животных или негативно модулируют их иммунный статус [3, 14, 29].

ЭМВС, продуцируемые паразитом S. japonicum, участвуют в двустороннем межклеточном взаимодействии паразита и клеток хозяина, активируют его иммунный ответ, уменьшают продукцию провоспалительных и стимулируют продукцию противовоспалительных цитокинов, обеспечивают транспорт miRNA к клеткам млекопитающих, участвующим во взаимодействии паразит-хозяин, ослабляют тяжесть и подавляют прогрессирование клинических проявлений воспалительных процессов в кишечнике.

Установлено, что интраперитонеальная инъекция экзосом, секретируемых дендритными клетками, ассоциированных с шистосомами, уменьшала тяжесть и подавляла прогрессирование воспалительных процессов в кишечнике мышей с экспериментальным колитом. Оценка иммунного статуса этих животных выявила снижение у них провоспалительных цитокинов (IL-17, IFNγ, IL-22, IL-12 и TNF-α) и количественный рост противовоспалительного цитокина TGF-α в зависимости от видо- и штаммовой принадлежности паразита [27]. Основываясь на этих данных, рекомендовано ЭМВС, секретируемые шистосомами, использовать в качестве потенциальных иммуносупрессивных средств при различных воспалительных заболеваниях человека [30]. Результаты протеомного и микроРНК-анализов ЭМВС, образуемых шистосомулами и взрослыми червями, позволяют использовать их в качестве специфических маркеров при диагностике различных стадий жизни этих простейших и в оценке динамики протекания паразитозов, вызванных ими [27, 29].

Некоторые специфические экзосомные белки шистосом предлагают рассматривать в качестве потенциальных кандидатов при конструировании вакцин для стимуляции иммунитета у населения, проживающего в регионах с повышенным риском трематодозов [6, 14, 28-30].

Экзосомные микровезикулярные структуры печеночной двуустки. Фасциолезы - зоонозные биогельминтозы из группы трематодозов с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Фасциолез, вызываемый Fasciola hepatica, поражает жвачных животных (овцы и крупный рогатый скот), а иногда и людей, у которых паразит развивается в печени и в желчных путях. ЭМВС, образуемые F. hepatica, участвуют в двусторонней межклеточной коммуникации; их содержимое транспортируется в клетки кишечного тракта [5]. В составе ЭМВС этого гельминта выявлены разнообразные цитоскелетные белки (актин, тубулин, миозин, парамиозин, тропомиозин), гликолитические ферменты (енолаза, альдолаза, GAPDH, PEPCK), кальций-связывающие протеины (кальмодулин, кальпонин), гистоны, факторы удлинения, метаболические ферменты, иммуноглобулины, пероксиредоксины, антистрессовый белок HSPs, CDM-белок и микроРНК с потенциальной иммунорегуляторной активностью [3, 31]. Компоненты ЭМВС при попадании в клетки данного паразита регулируют у них адаптацию к факторам среды, повышают выживаемость этих трематод в организме млекопитающих и вызывают у них выраженную иммуносупрессию [32].

Экзосомные микровезикулярные структуры эхинококков. Кистозный эхинококкоз (КЭ) - зоонозный природно-антропургический биогельминтоз из группы цестодозов, вызываемый эхинококками из рода Echinococcus (E. multilocularis и E. granulosus). Инфицирование человека происходит при реализации фекально-орального механизма передачи возбудителя и поступлением личинок паразита преимущественно с пищей. Личинки эхинококка проникают через стенки кишечника в сосудистое русло и в конечном счете в основном в печень и легкие. Люди заражаются не только через пищу, контаминированную яйцами E. granulosus, но и при попадании яиц возбудителя с загрязненными руками в рот. Во время инфекции эхинококк способен уклоняться от реакций иммунной системы и успешно пребывает в организме человека [33]. Человек и E. granulosus оба могут высвобождать экзосомы, несущие разнообразные биомолекулы, которые облегчают межклеточную коммуникацию и бывают обнаружены в сыворотке больных, страдающих КЭ.

Протеомный анализ содержимого ЭМВС выявил 49 белков, в том числе 45 белков человека (карбоангидраза, основной белок тромбоцитов, тубулин, каталаза, богатый гистидином гликопротеин, глутатионпероксидаза, фруктозе-бисфосфатальдолаза, пероксиредоксин, α- и β-гемоглобины, пируваткиназа, сывороточный альбумин, триозофосфатизомераза и др.) и 4 белка паразитарного происхождения (антиген-5, белок, ответственный за транспорт специфического липида, α-маннозидаза, малатдегидрогеназа). Большинство белков человеческого происхождения, присутствующих в ЭМВС больных КЭ, связаны со структурой цитоскелета; некоторые из них обладали антимикробной активностью. Их образование индуцируется в клетках хозяина под воздействием сигналов со стороны паразитов.

Специфические паразитарные белки, присутствующие в ЭМВС, участвуют в таких процессах, как агрегация тромбоцитов, регулируемый экзоцитоз и др., что подтверждает их важную роль в патогенезе КЭ и в двусторонней коммуникации между E. granulosus и клетками хозяина. Многие белки, обнаруженные в ЭМВС, обладают различными патогенными свойствами (включая высокоиммуногенные и толерогенные антигены и пептидазы), подавляют синтез оксида азота клетками хозяина и связаны с выживаемостью кисты в организме. Сывороточные экзосомы больных с КЭ экспрессировали в клетках хозяина те гены, которые были связаны с его реакцией на паразитарную инфекцию (включая подвижность, пролиферацию, выживание клеток, активацию тромбоцитов, трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов, подавление воспаления) [3, 33-35]. ЭМВС обоих видов Echinococcus spp. оказывали модулирующее влияние на активность макрофагов, участвовали в межклеточной коммуникации клеток этого паразита и его взаимодействие с клетками иммунной системы хозяина [36, 37]. В содержимом ЭМВС обнаружена miR-71, регулирующая экспрессию различных генов макрофагов [5]. Имеющиеся в ЭМВС поверхностные тетраспанины и микроРНК, участвующие в поддержании инвазии и сохранении паразитов в организме хозяина, в настоящее время предлагают рассматривать как потенциальную мишень при конструировании вакцины для лечения и иммунизации населения в регионах с повышенной опасностью КЭ [3, 33, 35, 38].

Использование паразитарных экзосомных микровезикулярных структур как источник биоинформативных метаболитов и транспортное средство специфических эффекторов и/или ингибиторов в медицинских технологиях диагностики, профилактики и лечения. До настоящего времени диагностика паразитарных инфекций преимущественно использует микроскопию препаратов биоматериала. Молекулярных приемов и инструментов специфической диагностики протозойных заболеваний в России не существует. Это связано с разнообразием патогенных паразитов и с высоким уровнем сложности их обнаружения. Полный паразитарный анализ доступен лишь в нескольких учреждениях и требует существенных финансовых затрат и высокой квалификации специалистов. Ограниченные исследования ЭМВС паразитарного генеза показали, что в их составе присутствует множество низкомолекулярных соединений, обладающих негативными или позитивными эффектами на организм человека. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что паразитарные ЭМВС могут играть центральную роль в поддержании гомеостаза человека, его эпигенетических, иммунных и других функций и биохимических реакций. Оказалось, в частности, что патогенные простейшие и нематоды, продуцируя разнообразные ЭМВС с множеством специфических белков, липидов, микроРНК и других низкомолекулярных соединений, способны существенно модулировать врожденные и приобретенные иммунные реакции в отношении этих паразитов [2, 39]. Наличие специфических рецепторов позволяет ЭМВС избирательно осуществлять межклеточные информационные взаимодействия клеток паразита с клетками-мишенями организма хозяина.

В неблагоприятных условиях организмы животных и человека не могут успешно противостоять воздействию вирулентных факторов патогенных простейших и гельминтов, что проводит к паразитарному заболеванию и даже к смерти больного. При определенных условиях у здоровых людей или у больных в процессе восстановления организм синтезирует необходимые количества ЭМВС, компоненты которых позитивно участвуют во внеклеточных взаимодействиях паразита и организма хозяина, благоприятных для здоровья хозяина и подавляющих рост или элиминирующих патогенные паразитарные агенты. Меняя позитивно поверхностные рецепторы и модифицируя состав ЭМВС, можно конструировать и персонифицированно доставлять соответствующие специфические низкомолекулярные нутриенты, лекарственные препараты, другие эффекторы и ингибиторы в клетки-мишени или в секреторную систему организма хозяина для профилактики и лечения конкретных паразитарных инфекций [40, 41].

Специфические низкомолекулярные соединения на мембранах и внутри полости паразитарных ЭМВС рассматриваются как чувствительные молекулярные биомаркеры при диагностике инфекций, вызванных патогенными простейшими и гельминтами [2, 11, 28, 42-45]. Экзосомные белки и микроРНК начинают использовать в качестве супрессивных средств при иммунотерапии таких аутоимунных заболеваний, как ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа, астма, аллергия [3, 46-48], а также хронических воспалительных патологий кишечника [49, 50].

Специфические белки и микроРНК паразитарных ЭМВС находят применение и при изготовлении новых вакцинных препаратов [2, 26, 39]. К настоящему времени известно несколько приемов введения в экзосомы различных биологически активных соединений (электропорация, пассивная диффузия, трансфекция) [7, 51]. Исследования линейных мышей, которым вводили внутривенно и интраперитонеально на протяжении 3 нед 10 доз (8,5 мкг белка на дозу) модифицированных ЭМВС с повышенными количествами miRNA-199a-3p и определенных белков, не выявили у модельных животных никаких существенных признаков токсичности, иммуногенности и метаболомных нарушений. В крови не менялись уровень цитокинов и количество эритроцитов; гистопатологические изменения тканей/органов (вилочковая железа, сердце, легкие, печень, почки, селезенка, мозговая ткань, мочевой пузырь и др.) также отсутствовали. На основе этих данных был сделан вывод: ЭМВС можно безопасно использовать в качестве носителя лекарственных соединений при терапии различных заболеваний [41]. Эффективность терапии паразитарных и других заболеваний с включением в нее ЭМВС зависит не только от происхождения и сроков хранения, но и от способов их введения в организм (инъекции, оральное или интраназальное применение), а также от множества других факторов и условий. Медицинское использование экзо-сом находится еще только на первых этапах своего развития [2, 35, 38, 52].

Заключение

Паразитарные болезни являются одной из важнейших причин экономических и людских потерь в мире. Более 1 млрд человек во всем мире страдают от этих заболеваний [2]. Открытие ЭМВС произошло еще в начале 1980-х гг. Все эукариотические и прокариотические клетки могут выделять ЭМВС; они обнаруживаются практически во всех жидкостях организма, естественно высвобождаются и не способны к репликации.

В составе ЭМВС может присутствовать множество разнообразных низкомолекулярных биологически активных соединений, участвующих в межклеточной коммуникации, регуляции эпигенетических, метаболических, иммунных, нейроэндокринных и других процессов как у здоровых, так и у больных людей. Это свидетельствует о том, что в природе ЭМВС имеют несомненное эволюционное и биологическое значение [5, 52-55].

В 2013 г. Д. Ротман, З. Шекман и Т. Зюдоф за работы по изучению везикулярного транспорта были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине "Везикулярный транспорт - основа транспортной системы в наших клетках". Исследования ЭМВС, образуемых различными мультиклеточными гельминтов и простейшими, ведутся лишь на протяжении последних нескольких лет. Их роль в патогенезе паразитарных инфекций и других состояний человека пока находится лишь на первых этапах экспериментального и клинического изучения. ЭМВС обладают рядом преимуществом при использовании в качестве диагностических маркеров из-за наличия в них большого количества специфических биомолекул и достаточно длительной сохранности последних в различных условиях [28]. ЭМВС, высвобождаемые как паразитами, так и клетками хозяина, способны существенно модифицировать врожденный, приобретенный, гуморальный и клеточный иммунитет. В медицине ЭМВС могут найти прикладное применение в качестве иммуносупрессивных препаратов для снижения тяжести и прогрессирования паразитарных, аутоиммунных, воспалительных и раковых заболеваний [2, 5, 6, 8, 10, 30, 42, 56]. Низкомолекулярные соединения, связанные с ЭМВС, могут стать основой для изготовления паразитарных вакцин и выступать в качестве новых биомаркеров при диагностике различных паразитарных инфекций и нового транспортного средства для иммунных, лекарственных и других медицинских препаратов [2, 14-16, 23].

Лучшее понимание основ и механизмов возникновения и функционирования внутри- и внеклеточных микровезикулярных структур у эукариотических паразитов и млекопитающих, включая человека, позволит лучше представить, как эти молекулярные субклеточные образования могут быть использованы в практической медицине.

Литература/References

1. Riaz R, Cheng G. Exosome-like vesicles of helminths: implication of pathogenesis and vaccine development. Ann Trans Med. 2017; 5 (7): 175. DOI: https://atm.amegroups.com/article/view/13953/14561

2. Khosravi M., Mirsamadi E.S., Mirjalali H., Zali M.R. Isolation and functions of extracellular vesicles derived from parasites: the promise of a new era in immunotherapy, vaccination, and diagnosis. Int J Nanomed. 2020; 15: 2957-69. DOI: https://doi.org/10.2147/IJN.S250993

3. Hessvik N.P., Llorente A. Current knowledge on exosome biogenesis and release. Cell Mol Life Sci. 2018; 75: 193-208. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-017-2595-9

4. Silveira J.F., Abrahamsohn P.A., Colli W. Plasma membrane vesicles isolated from epimastigote forms of Trypanosoma cruzi. Biochim Bio-phys Acta Biomembr. 1979; 550 (2): 222-32.

5. Wu Z., Wang L., Li J., Wang L., Wu Z., Sun X. Extracellular vesicle-mediated communication within host-parasite interactions. Front Immunol. 2019; 9: 3066. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.03066

6. Skotland T., Sandvig K., Llorente A. Lipids in exosomes: current knowledge and the way forward. Prog Lipid Res. 2017; 66: 30-41. DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28342835/

7. Hartjes T.A., Mytnyk S., Jenster G.W., van Steijn V., van Royen M.E. Extracellular vesicle quantification and characterization: common methods and approaches. Bioengineering. 2019; 6: 7. DOI: https://doi.org/10.3390/bioengineering6010007

8. Malloci M., Perdomo L., Veerasamy M., Andriantsitohaina R., Si-mard G., Martinez M.C. Extracellular vesicles: mechanisms in human health and disease. Antioxid Redox Signal. 2019; 30: 813-56. DOI: https://doi.org/10.1089/ars.2017.7265

9. Nawaz M., Malik M.I., Hameed M., Zhou L. Research progress on the composition and function of parasite-derived exosomes. Acta Trop. 2019; 196: 30-6. DOI: https://doi.org/10.1016/J.actatropica.2019.05.004

10. Yanez-Mo M., Siljander P.R.-M., Andreu Z., Zavec A.B., Borras F.E., et al. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions. J Extracell Vesicles. 2015; 4: 27066. DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25979354/

11. Mekonnen G.G., Pearson M., Loukas A., Sotillo J. Extracellular vesicles from parasitic helminths and their potential utility as vaccines. Expert Rev Vaccines. 2018; 17: 197-205. DOI: https://doi.org/10.1080/14760584.2018.1431125

12. Vidal M. Exosomes: revisiting their role as "garbage bags". Traffic. 2019; 20: 815-28. DOI: https://doi.org/10.1111/tra.12687

13. Woith E., Fuhrmann G., Melzig M.F. Extracellular vesicles - connecting kingdoms. Int J Mol Sci. 2019; 2019: 205695. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20225695

14. Sedgwick A.E., D’Souza-Schorey C. The biology of extracellular microvesicles. Traffic. 2018; 19 (5): 319-27. DOI: https://doi.org/10.1111/tra.12558

15. Tian J., Casella G., Zhang Y., Rostami A., Li X. Potential roles of extracellular vesicles in the pathophysiology, diagnosis, and treatment of autoimmune diseases. Int J Biol Sci. 2020; 16 (4): 620-32. DOI: https://doi.org/10.7150/ijbs.39629

16. Devhare P.B., Ray R.B. Extracellular vesicles: Novel mediator for cell to cell communications in liver pathogenesis. Mol Aspects Med. 2018; 60: 115-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mam.2017.11.001

17. Record M., Silvente-Poirot M., Wakelam M.J.O. Extracellular vesicles: lipids as key components of their biogenesis and functions. J Lipid Res. 2018; 2018: 5913161323. DOI: https://doi.org/10.1194/jlr.E086173

18. Kuipers M.E., Hokke C.H., Smits H.H., Hoene E.N.M.N. Pathogen-derived extracellular vesicle-associated molecules that affect the host immune system: an overview. Front Microbiol. 2018; 9: 2182. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02182

19. Wang Y., Yuan W., Kimber M., Lu M., Dong L. Rapid differentiation of host and parasitic exosome vesicles using microfluidic photonic crystal biosnsor. ACS Sens. 2018; 3 (9): 1616-21. DOI: https://doi.org/10.1021/acssensors.8b00360

20. Buck A.H., Coakley G., Simbari F., McSorley H.J., Quintana J.F., Le Bihan T., et al. Exosomes secreted by nematode parasites transfer small RNAs to mammalian cells and modulate innate immunity. Nat Commun. 2014; 5: 5488. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms6488

21. Atayde V.D., Lira A., Chaparro V., et al. Explotation of the Leish-mania exosomal pathway by Leishmania RNA virus 1. Nat Microbiol. 2019; 4 (4). DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-018-0352-y

22. Zhang W., Jiang X., Bao J., Wang Y., Liu H., Tang L. Exosomes in pathogen infections: a bridge to deliver molecules and link functions. Front Immunol. 2018; 9: 90. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00090

23. Montaner S., Galiano A., Trelis M., Martin-Jaular L. Del Portillo H.A., Bernal D., et al. The role of extracellular vesicles in modulating the host immune response during parasitic infections. Front Immunol. 2014; 5: 433. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00433

24. Bayer-Santos E., Aguilar-Bonavides C., Rodrigues S.P., Cordero E.M., Marques A.F., Varela-Ramirez A., et al. Proteomic analysis of Trypanosoma cruzi secretome: characterization of two populations of extracellular vesicles and soluble proteins. J Proteome Res. 2013; 12 (2): 883-97. DOI: https://doi.org/10.1021/pr300947g

25. Twu O., de Miguel N., Lustig G., Stevens G.C., Vashisht A.A., Wohlschlegel J.A., et al. Trichomonas vaginalis exosomes deliver cargo to host cells and mediate hostratioparasite interactions. PLoS Pathog. 2013; 9 (7): e1003482. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003482

26. Mandacaru S.C., Queiroz R.M.L., Alborghetti M.R., de Oliveira L.S., de Lima C.M.R., Bastos I.M.D., et al. Exoproteome profiling of Trypanosoma cruzi during amastigogenesis early stages. PLoS One. 2019; 14 (11): e0225386. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225386

27. Gazzinelli-Guimarars P.H., Nutman T.B. Helminth parasites and immune regulation. F1000 Research. 2018; 7: 1685. DOI: https://doi.org/10.12688/f1000research.15596.1

28. Marti M., Johnson PJ. Emerging roles for extracellular vesicles in parasitic infections. Curr Opin Microbiol. 2016; 32: 66-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mib.2016.04.008

29. Chow F.W.-N., Kotsovoulos G., Ovando-Vazquez C., Neophytou K., Bermudez-Barrientos J.R., et al. Secretion of an Argonaute protein by a parasitic nematode and the evolution of its siRNA guides. Nucleic Acids Res. 2019; 47 (7).

30. Campos F.M., Franklin B.S., Teixeira-Carvalho A., Filho A.L., de Paula S.C., Fontes C.J., et al. Augmented plasma microparticles during acute Plasmodium vivax infection. Malaria J. 2010; 9: 327. DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2875-9-327

31. Silverman J.M., Clos J., Horakova E., Wang A.Y., Wiesgigl M., Kelly I., et al. Leishmania exosomes modulate innate and adaptive immune responses through effects on monocytes and dendritic cells. J Immunol. 2010; 185 (9): 5011-22. DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20881185/

32. Buschiazzo A., Muia R., Larrieux N., Pitcovsky T., Mucci J., Campe-tella O. Trypanosoma cruzi trans-sialidase in complex with a neutralizing antibody: structure/function studies towards the rational design of inhibitors. PLoS Pathog. 2012; 8: e1002474. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002474

33. Pech-Canul A.C., Monteon V., Solis-Oviedo R.L. A brief view of the surface membrane proteins from Trypanosoma cruzi. J Parasitol Res. 2017; 2017: 3751403. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3751403

34. Moreira L., Serrano .F, Osuna A. Extracellular vesicles of Trypanosoma cruzi tissue-culture cell-derived trypomastigotes: Induction of physiological changes in non-parasitized culture cells. PLoS Negl Trop Dis. 2019; 13 (2): e0007163. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007163

35. Olmos-Ortiz L.M., Barajas-Mendiola M.A., Barrios-Rodiles M., Castellano L.E., Arias-Negrete S., Cuellar-Mata P., et al. Trichomonas vaginalis exosome-like vesicles modify the cytokine profile and reduce inflammation in parasite infected mice. Parasite Immunol. 2017; 39: e12426. DOI: https://doi.org/10.1111/pim.12426

36. Bautista-Lopez N.L., Ndao M., Camargo F.V., et al. Characterization and diagnostic application of Trypanosoma cruzi trypomastigote excreted-secreted antigens shed in extracellular vesicles released from infected mammalian cells. J Clin Microbiol. 2017; 55 (3): 744-58. DOI: https://doi.org/10.1128/jcm.01649-16

37. Wowk P.F., Zardo M.L., Miot H.T., Goldenberg S., Carvalho P.C., Morking P.A. Proteomic profiling of extracellular vesicles secreted from Toxoplasma gondii. Proteomics. 2017; 17: 1600477. DOI: https://doi.org/10.1002/pmic.201600477

38. Li Y., Liu Y., Xiu F.,Wang .J, Cong H., He S., et al. Characterization of exosomes derived from Toxoplasma gondii and their functions in modulating immune responses. Int J Nanomed. 2018; 13: 467-77. DOI: https://doi.org/10.2147/IJN.S151110

39. Samoil V., Dagenais M., Ganapathy V., Jerry Aldridge J., Glebov A., Ardim A., Paula Ribeiro P. Vesicle-based secretion in schistosomes: analysis of protein and microRNA (miRNA) content of exosome-like vesicles derived from Schistosoma mansoni. Sci Rep. 2018; 8: 3286. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-21587-4

40. Ibsen S.D., Wright J., Lewis J.M., Kim S., Ko S.-Y., et al. Rapid isolation and detection of exosomes and associated biomarkers from plasma. ACS Nano. 2017; 11 (7): 6641-51. DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28671449/

41. Toledo R., Bernal M.D., Marcilla A. Proteomics of foodborne trematodes. J Proteomics. 2011; 74: 1485-503. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jprot.2011.03.029

42. Wang L., Yu Z., Wan S., Wu F., Chen W., Zhang B., et al. Exosomes derived from dendritic cells treated with Schistosoma japonicum soluble egg antigen attenuate DSS-induced colitis. Front Pharmacol. 2017; 8: 651. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00651

43. Meningher T., Lerman G., Regev-Rudzki N., Gold D., Ben-Dov I.Z., Sidi Y., et al. Schistosomal MicroRNAs isolated from extracellular vesicles in sera of infected patients: a new tool for diagnosis and follow-up of human schistosomiasis. J Infect Dis. 2017; 215: 378-86. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw539

44. Fromm B., Ovchinnikov V., Hoye E., Bernal D., Hackenberg M., Marcilla A. On the presence and immunoregulatory functions of extracellular mi-croRNAs in the trematode Fasciola hepatica. Parasite Immunol. 2017; 39: e12399. DOI: https://doi.org/10.1111/pim.12399

45. Cwiklinski K., de la Torre-Escudero E., Trelis M., Bernal D., Dufresne P., Robinson J., et al. The Extracellular vesicles of the helminth pathogen, Fasciola hepatica: biogenesis pathways and cargo molecules involved in parasite pathogenesis. Mol Cell Proteomics. 2015; 14: 3258-73. DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26486420/

46. Roig J., Saiz M.L., Galiano A., et al. Extracellular vesicles from the helminth Fasciola hepatica prevent DSS-induced acute ulcerative colitis in a T-lymphocyte independent mode. Front Microbiol. 2018; 9: 1036. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01036

47. Smallwood T.B., Giacomin P.R., Loukas A., et al. Helminth immu-nomodulation in autoimmune disease. Front Immunol. 2017; 8: 453. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00453

48. Maizels R.M. Parasitic helminth infections and the control of human allergic and autoimmune disorders. Clin Microbiol Infect. 2016; 22: 481-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2016.04.024

49. Wang W., Zhou X., Cui F., Shi C., Wang Y., Men Y., et al. Proteomic analysis of exosomes derived from patients sera infected with Echinococcus granulosus. Korean J Parasitol. 2019; 57 (5): 489-97. DOI: https://doi.org/10.3347/kjp.2019.57.5.489

50. Siles-Lucas M. Sanchez-Ovejero C., Gonzalez-Sanchez M., Gonzalez E., Falcon-Perez J.M., Boufana B., et al. Isolation and characterization of exosomes derived from fertile sheep hydatid cysts. Vet Parasitol. 2017; 236: 22-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2017.01.022

51. Zhou X., Wang W., Cui F., Shi C., Ma Y., Yu Y., et al. Extracellular vesicles derived from Echinococcus granulosus hydatid cyst fluid from patients: isolation, characterization and evaluation of immunomodulatory functions on T cells. Int J Parazitol. 2019; 49 (13-14): 1029-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpara.2019.08.003

52. Coakley G., Maizels R.M., Buck A.H. Exosomes and other extracellular vesicles: the new communicators in parasite infections. Trends Parasitol. 2015; 31: 477-89. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pt.2015.06.009

53. Zheng Y., Guo X., He W., Shao Z., Zhang X., Yang J., et al. Effects of Echinococcus multilocularis miR-71 mimics on murine macrophage RAW264.7 cells. Int Immunopharmacol. 2016; 34: 259-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2016.03.015

54. Contreras-Naranjo J.C., Wu H.-J., Ugaz V.M. Microfluidics for exosome isolation and analysis: enabling liquid biopsy for personalized medicine. Lab Chip. 2017; 17 (21): 3558-77. DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28832692/

55. Chen B.-Y.,Sung C.W.-H., Chen C., Cheng C.-M., Lin D.P.-C., Huang C.-T., et al. Advances in exosomes technology. Clin Chim Acta. 2019; 493: 14-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.02.021

56. Zhu G., Chen X. Aptamer-based targeted therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2018; 134: 65-78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.addr.2018.08.005

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Медицина сегодня
Конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери и ребенка"

Уважаемые коллеги! 31 мая - 1 июня 2021 г. с целью обмена опытом и знаниями между российскими и зарубежными специалистами широкого спектра смежных областей будет проведена Международная научно-практическая конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери...

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года Подмосковье в настоящее время - это регион, переживающий бурный прирост населения и активную урбанизацию. Эти процессы требуют изменений в организации оказания медицинской помощи, в первую очередь,...

Конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии".

Приглашаем вас принять активное участие в работе XII Международной конференции "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии". Мероприятие пройдет 28-29 мая 2021 года в онлайн-формате. Конференция организована при поддержке Министерства...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»