Новости (№ 4, 2020)

БЕЗОПАСНОСТЬ, ПЕРЕНОСИМОСТЬ И ФАРМАКОКИНЕТИКА РЕМДЕСИВИРА, АНТИВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ

Источник: Humeniuk R., Mathias A., Cao H., et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of Remdesivir, an antiviral for treatment of COVID-19, in healthy subjects. Clin Transl Sci. 2020; 13 (5): 896-906. DOI: https://doi.org/10.1111/cts.12840

PMID: 32589775

Ремдесивир (RDV) - единственное пролекарство, ингибирующее полимеразы вирусных РНК, обладающее противовирусной активностью in vitro в отношении нового коронавируса (SARS-CoV-2). Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выдало экстренное разрешение на применение RDV в США, а в Японии препарат был одобрен для лечения пациентов с тяжелой формой инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19). В настоящем отчете описаны 2 исследования фазы I, в которых оценивали безопасность и фармакокинетику (ФК) RDV (раствора или лиофилизированной лекарственной формы) при однократном введении в возрастающих дозах и при многократном введении здоровым участникам. Лиофилизи-рованную лекарственную форму исследовали для дальнейшего потенциального использования в клинических исследованиях ввиду ее стабильности при хранении в условиях ограниченных ресурсов. Все нежелательные явления имели I или II степень тяжести. В диапазоне доз от 3 до 225 мг RDV в целом характеризовался линейным профилем после однократного 2-часового внутривенного введения лекарственной формы в виде раствора. И лиофилизированный препарат, и лекарственная форма в виде раствора характеризовались сопоставимыми ФК-параметрами. Высокая внутриклеточная концентрация активного трифосфата (в ~220-370 раз более высокая, чем полумаксимальная концентрация, эффективная in vitro против клинического изолята SARS-CoV-2) была достигнута после инфузии 75 или 150 мг лиофилизированной лекарственной формы на протяжении 30 мин или 2 ч. После многократного введения RDV в дозе 150 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 или 14 дней ФК-профиль RDV оставался сходным с профилем после однократного введения. При ежедневном введении отмечали кумуляцию метаболита GS-441524 с повышением его концентрации в ~1,9 раза. В целом RDV характеризовался благоприятным профилем безопасности и ФК профилем, что подтверждает возможность введения препарата 1 раз в сутки.

© 2020 Авторы. Clinical and Translational Science публикуется издательством Wiley Periodicals LLC от лица Американского общества клинической фармакологии и терапии.



РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИНТЕРФЕРОНА β-1a ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЫ COVID-19

Ключевые слова: COVID-19, клинический ответ, интерферон, смертность

Источник: Davoudi-Monfared E., Rahmani H., Khalili H., Hajiabdolbaghi M., et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of interferon p-1a in treatment of severe COVID-19. antimicrob agents chemother. 2020; 64 (9): e01061-20. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.01061-20

PMID: 32661006

Насколько известно, публикации, описывающие применение интерферона β-1a (ИФН β-1a) для лечения тяжелой формы COVID-19, отсутствуют. В настоящем рандомизированном клиническом исследовании эффективность и безопасность ИФН β-1a оценивали у пациентов с тяжелой формой COVID-19. В группе терапии интерфероном (ИФН) 42 пациента получали ИФН β-1a в дополнение к препаратам, предусмотренным национальным протоколом (гидроксихлорохин + лопинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир). Каждую дозу 44 мкг/мл (12 млн ЕД/мл) ИФН β-1a вводили подкожно 3 раза в неделю на протяжении 2 последовательных недель. Контрольная группа состояла из 39 пациентов, которые получали только препараты, предусмотренные национальным протоколом. Первичной конечной точкой исследования было время достижения клинического ответа. Вторичными конечными точками были длительность госпитализации, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, 28-дневная смертность, влияние раннего или позднего введения ИФН на смертность, нежелательные эффекты и осложнения во время госпитализации. C 29 февраля по 3 апреля 2020 г. были включены 92 пациента; в общей сложности 42 пациента из группы ИФН и 39 пациентов из контрольной группы завершили исследование. Первичная конечная точка не имела значимых различий между группами ИФН и контрольной (9,7±5,8 в сравнении с 8,3±4,9 сут соответственно, p=0,95). На 14-й день были выписаны 66,7% пациентов из группы ИФН и 43,6% пациентов контрольной группы [отношение шансов (ОШ), 2,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,05-6,37). Показатель 28-дневной смертности в группе пациентов, получавших ИФН, был значимо ниже, чем в контрольной группе (19 и 43,6% соответственно, p=0,015). Раннее назначение сопровождалось значимым снижением смертности (ОШ 13,5; 95% ДИ 1,5-118). Хотя ИФН не изменял время достижения клинического ответа, добавление его к национальному протоколу значимо повышало частоту выписки на 14-й день и снижало 28-дневную смертность.

Регистрационные данные исследования: это исследование находится в Иранском регистре клинических исследований, идентификационный номер - IRCT20100228003449N28.

© 2020, Американское общество микробиологии.



ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГИПЕРИММУННОГО ВНУТРИВЕННОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА (ВВИГ) ПРИ COVID-19 ДЛЯ ПАССИВНОЙ ИММУНИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ ИЛИ КРАЙНЕ ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ COVID-19: СТРУКТУРИРОВАННОЕ РЕЗЮМЕ ПРОТОКОЛА РАНДОМИЗИРОВАННОГО КОНТРОЛИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Ключевые слова: внутривенное введение гипериммунного иммуноглобулина, ВВИГ, COVID-19, рандомизированное контролируемое исследование, ВВИГ против COVID-19, реконвалесцентная плазма, пассивная иммунизация, протокол, однократное введение

Источник: Ali S., Luxmi S., Anjum F., Muhaymin S.M., et al. Hyperimmune anti-COVID-19 IVIG (C-IVIG) therapy for passive immunization of severe and critically Ill COVID-19 patients: a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020; 21 (1): 905. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-020-04839-5

PMID: 33138867

Цель - изучить безопасность и клиническую эффективность пассивной иммунизации путем внутривенного введения гипериммунного иммуноглобулина против SARS-CoV-2 (ВВИГ: жидкая лекарственная форма, 5%) пациентам с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19.

Дизайн исследования. Одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование превосходства фазы I/II в параллельных группах с последовательным распределением. Участники будут рандомизированы для получения ВВИГ и стандартной терапии или только стандартной терапии (4:1).

Участники. В этом одноцентровом исследовании участвуют пациенты с COVID-19 [подтвержденной РНК SARS-CoV-2 по результатам анализа мазков из носо- или ротоглотки в полимеразной цепной реакции (ПЦР)], поступающие в институт, аффилированный с Университетской клиникой Доу, Медицинский университет Доу, Карачи, Пакистан. Подписавшие согласие пациенты будут старше 18 лет и отнесены лечащим врачом к тяжелой степени течения болезни: имеющие симптомы пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 (одышка, частота дыхания ≥30/мин, сатурация кислородом <93%, PaO2/FiO2 <300 и легочные инфильтраты >50% по результатам рентгенографии органов грудной клетки) или находящиеся критическом состоянии (с признаками дыхательной недостаточности, септическим шоком и полиорганной дисфункцией или полиорганной недостаточностью). Пациенты с установленной недостаточностью IgA, аутоиммунными нарушениями, тромбоэмболическими нарушениями и аллергической реакцией на лечение иммуноглобулином будут исключены из исследования. Также в исследовании не могут участвовать беременные, пациенты, требующие применения 2 или более инотропных препаратов для поддержания артериального давления, и пациенты с острой и хронической патологией почек/почечной недостаточностью.

Виды лечения и параметры сравнения. Исследование предполагает наличие 4 групп экспериментальной терапии и 1 группы сравнения. Все участники получают стандартную медицинскую помощь, которая включает респираторную поддержку, применение противовирусных препаратов, антибиотиков, инфузионную терапию, гемодинамическую поддержку, применение глюкокортикоидов, анальгетиков и антипиретиков. Рандомизированные для исследования пациенты однократно получат ВВИГ в одной из 4 доз: 1-я группа - 0,15 г/кг со стандартной терапией, 2-я группа - 0,2 г/кг со стандартной терапией, 3-я группа - 0,25 г/кг со стандартной терапией, 4-я группа - 0,3 г/кг со стандартной терапией; 5-я группа (сравнения) будет получать только стандартную терапию.

Основные конечные точки. Определены следующие конечные точки: частота 28-дневной смертности; частота и продолжительность вспомогательной вентиляции легких во время госпитализации; количество дней до перевода из отделения интенсивной терапии в изолированный бокс; количество дней до выписки из стационара, нежелательные явления [почечная недостаточность, гиперчувствительность с кожными или гемодинамическими проявлениями, асептический менингит, гемолитическая анемия, нейтропения, острое трансфузионное поражение легких (TRALI)] во время госпитализации; изменение уровня C-реактивного белка (ОРБ); изменение соотношения "нейтрофилы/лимфоциты" с целью мониторинга воспаления.

Рандомизация. Давшие согласие на участие пациенты, соответствующие критериям включения, распределяются в группы экспериментальной терапии или в группу сравнения в соотношении 4:1 путем простой рандомизации с использованием последовательно пронумерованных непрозрачных запечатанных конвертов. Участники, распределенные к вмешательству, будут последовательно включены в группы дозирования 1-4 в восходящем порядке. Участников будут набирать в следующую группу дозирования лишь после достижения заданного количества (10) участников в одной группе.

Маскировка. Исследование с односторонней маскировкой, в котором участники не осведомлены о назначенном лечении.

Количество, подлежащее рандомизации. Рандомизации подлежат 50 пациентов. Пул экспериментальной терапии состоит из 40 участников, разделенных на 4 группы по 10 участников, в то время как группа сравнения будет состоять из 10 пациентов.

Статус исследования. Текущая версия протокола является версией 2 от 29 сентября 2020 г. Участники на тот момент были в процессе включения в исследование. Включение в исследование было начато в июне 2020 г. и, предположительно, будет продолжаться до конца января 2021 г.

Регистрационные данные исследования: это исследование было зарегистрировано на ресурсе CLinicaLTriaLs.gov, NCT04521309 20 августа 2020 г.; оно является ретроспективно зарегистрированным.



ИССЛЕДОВАНИЕ КОМБИНАЦИИ ФАВИПИРАВИРА И ГИДРОКСИХЛОРОХИНА У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ, ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ С УМЕРЕННО ТЯЖЕЛОЙ ИЛИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ COVID-19: СТРУКТУРИРОВАННОЕ РЕЗЮМЕ ПРОТОКОЛА РАНДОМИЗИРОВАННОГО КОНТРОЛИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Ключевые слова: COVID-19, фавипиравир, гидроксихлорохин, рандомизированное контролируемое исследование, Саудовская Аравия, протокол

Источник: Bosaeed M., Mahmoud E., Hussein M., Alharbi A., et al. A trial of Favipiravir and Hydroxychloroquine combination in adults hospitalized with moderate and severe Covid-19: a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020; 21 (1): 904. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-020-04825-x

PMID:33129363

Цель - доказать клиническую эффективность комбинации фавипиравира и гидроксихло-рохина в качестве средства терапии COVID-19. Выбор комбинации основывался на ограниченных данных, свидетельствовавших о клинической и in vitro эффективности фавипиравира и гидроксихлорохина при инфекции SARS-CoV-2. Эти 2 препарата указаны во многих руководствах в качестве вариантов терапии; в настоящее время проводится ряд исследований по оценке их безопасности и эффективности.

Дизайн исследования. Открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности новейших терапевтических препаратов у госпитализированных взрослых пациентов с диагнозом COVID-19. В данном многоцентровом исследовании будет выполнено сравнение комбинации фавипиравира и гидроксихлорохина (экспериментальная группа) с контрольной группой.

Участники. Все процедуры исследования будут проводиться в 8 центрах в Саудовской Аравии: медицинском центре Управления национальной гвардии по вопросам здравоохранения имени короля Абдулазиза в Эр-Рияде; Клинике короля Абдулазиза - Аль-Ахса; Главной клинике Аль-Мадина, Медина; Центральной клинике Аль-Катиф; Клинике имама Абдулрахмана Аль-Фейзала, Даммам; Медицинском центре короля Абулазиза, Джедда; Клинике короля Абдулазиза, Мекка; Клинике имама Абдулрахмана Аль-Фейзала, Эр-Рияд.

Критерии включения: не моложе 18 лет; мужчины или небеременные женщины; подтвержденный выявлением РНК SARS-CoV-2 в поимеразной цепной реакции диагноз COVID-19; способность подписать форму информированного согласия и согласие на взятие клинических образцов (или наличие законных представителей участника, если участник не способен или станет неспособным подписать информированное согласие); умеренно тяжелая или тяжелая инфекция COVID-19, определяемая как сатурация кислородом (Sa02), ≤94% при дыхании атмосферным воздухом либо выраженные клинические симптомы, которые требуют госпитализации. Пациенты должны быть включены в исследование в течение 10 дней с момента начала заболевания.

Критерии исключения: беременные или кормящие грудью пациентки; подлежащие переводу в другую клинику, которая не участвует в исследовании, или выписке из клиники в течение 72 ч; известная чувствительность/аллергия к гидроксихлорохину или фавипиравиру; текущее использование гидроксихлорохина по другим показаниям; предшествующий диагноз ретинопатии; предшествующий диагноз недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G6PD); серьезная сопутствующая патология, повышающая риск использования исследуемого препарата [гемобластозы, поздняя стадия (4-5-я) хронической болезни почек или диализная терапия, желудочковые аритмии в анамнезе, текущее использование препаратов, которые удлиняют интервал QT, тяжелое поражение печени (класс по Чайлду-Пью ≥C, уровень аспартатаминотранс-феразы в 5 раз больше верхней границы нормы (ВГН), ВИЧ-инфекция]; исследователь считает, что участие в исследовании не соответствует интересам пациента, или считает его не подходящим для включения (ввиду наличия непрогнозируемых рисков или проблем с приверженностью терапии со стороны участника); неблагоприятный в отношении выживаемости клинический прогноз, паллиативная терапия или глубокая кома без отклика на поддерживающую терапию в течение 3 ч с момента поступления; нарушение сердечного ритма; инфаркт миокарда в анамнезе; внезапная смерть от сердечного приступа в возрасте до 50 лет в семейном анамнезе; прием других препаратов, способных вызвать удлинение интервала QT; получение иммуносупрессивной терапии (циклоспорин), которая не может быть заменена другим препаратом или скорректирована на время использования исследуемого препарата; подагра в настоящее время/подагра в анамнезе или гиперурикемия (выше ВГН), наследственная ксантинурия или наличие ксантиновых камней в мочевыводящих путях.

Экспериментальная терапия и препарат сравнения. Экспериментальная терапия должна быть начата не позднее чем через 10 дней с момента рандомизации, ее проводят по следующей схеме: фавипиравир на протяжении 10 дней, применение в дозе 1800 мг (9 таблеток) перорально 2 раза в день на протяжении 1 дня с последующим приемом в дозе 800 мг (4 таблетки) 2 раза в день (общая длительность терапии составляет 10 дней). Гидроксихлорохин в течение 5 дней: 400 мг 2 раза в 1-й день; со 2-го по 5-й день - 200 мг 2 раза в день. Эталонная терапия сравнения: стандарт оказания медицинской помощи определяется следующим образом - схема терапии, одобренная медицинскими экспертами в качестве надлежащего лечения COVID-19. Стандартная терапии включает при необходимости кислородную поддержку, неинвазивную или инвазивную вентиляцию легких, антибиотикотерапию, вазопрессорную поддержку, заместительную почечную терапию, экстракорпоральную мембранную оксигенацию и применение противовирусной терапии, за исключением фавипиравира. Также она может включать внутривенное введение жидкостей и препаратов симптоматической терапии.

Основные исходы. Первичной конечной точкой является время до наступления клинического улучшения, определяемое как время от рандомизации до улучшения на 2 пункта (относительно статуса при рандомизации) по семикатегориальной порядковой шкале или выписка выжившего пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит ранее (14 дней от момента рандомизации).

Рандомизация. Соответствующие критериям включения участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группу комбинированной терапии (фавипиравир и гидроксихлорохин) или в контрольную группу. Пациенты будут рандомизированы с использованием веб-системы ввода данных со стратификацией на основании исследовательского центра и поступления в отделение интенсивной терапии.

Маскировка. Это открытое исследование, и во время его проведения маскировка будет сохраняться лишь в отношении эксперта, выполняющего анализ результатов.

Количество рандомизированных (размер выборки). В соответствии с классическим дизайном с 2 параллельными группами общий эффективный объем выборки составляет 472 участника (по 236 человек в группе).

Статус исследования: версия протокола 3.1 (от 11 августа 2020 г.), в настоящее время включение в исследование продолжается. Датой начала включения в исследование было 21 мая 2020 г., при этом исследователи предполагают, что включение завершится к концу декабря 2020 г.

Регистрационные данные исследования: идентификатор CLinicaLTriaLs.gov: NCT04392973, 19 мая 2020 г.



ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕМДЕСИВИРА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОЙ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗВАННОЙ SARS-COV-2, В ОТДЕЛЕНИИ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ (ОРИТ) И ВНЕ ОРИТ ПО ЖИЗНЕННЫМ ПОКАЗАНИЯМ: КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ И РАЗЛИЧИЯ В СТАТУСЕ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ТЕРАПИИ

Ключевые слова: COVID-19, ремдесивир, SARS-CoV-2

Источник: Antinori S., Cossu M.V., Ridolfo A.L., Rech R., et al. Compassionate remdesivir treatment of severe COVID-19 pneumonia in intensive care unit (ICU) and non-ICU patients: Clinical outcome and differences in post-treatment hospitalisation status. Pharmacol Res. 2020; 158: 104899. DOI: https://doi.org/10.1016/j. phrs.2020.104899

PMID: 32407959

Количество смертей, вызванных SARS-CoV-2, возрастает по всему миру ввиду отсутствия в настоящее время эффективного лечения этой инфекции. Ремдесивир обладал активностью против коронавирусов в условиях in vitro и, вероятно, может использоваться в качестве препарата противовирусной терапии инфекции SARS-CoV-2. Это проспективное (препарат назначался по жизненным показаниям) открытое исследование ремдесивира, которое было выполнено в Клинике Луиджи Сакко (Милан, Италия) с 23 февраля по 20 марта 2020 г. В нем участвовали пациенты с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, в возрасте ≥18 лет, находящиеся на искусственной вентиляции легких или с уровнем сатурации кислородом ≤94% при дыхании атмосферным воздухом либо с показателем в баллах по Национальной шкале раннего предупреждения 2 из ≥4. Первичной конечной точкой исхода было изменение клинического статуса по 7-балльной порядковой шкале (1 - не госпитализирован; возобновил обычную повседневную деятельность; 7 - умер). С 23 февраля по 20 марта 2020 г. были включены 35 пациентов, в том числе 18 - в отделении интенсивной терапии (ОРИТ) и 17 - в инфекционном отделении. Курс 10-дневной терапии ремдесивиром был завершен 22 (63%) пациентами и отменен 13 пациентам, 8 (22,8%) из которых прекратили лечение из-за возникновения нежелательных явлений. Медиана периода последующего наблюдения составила 39 дней (интерквартильный диапазон - 25-44). На 28-й день из инфекционных боксов были выписаны 14 (82,3%) пациентов, 2 оставались в больнице и 1 (5,9%) умер, в то время как из ОРИТ были выписаны 6 (33,3%) пациентов, 8 (44,4%) умерли, 3 (16,7%) оставались на искуственной вентиляции и у 1 (5,6%) было отмечено улучшение, однако он оставался госпитализированным. Наиболее часто встречающимися тяжелыми нежелательными явлениями были гипертрансаминаземия и острое поражение почек (42,8 и 22,8% случаев соответственно). Полученные данные свидетельствуют о том, что ремдесивир может быть эффективен у пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, которым не требуется госпитализация в ОРИТ: клинические исходы у таких пациентов оказались более благоприятными, а нежелательные явления наблюдались реже. По результатам выполняемых в настоящее время рандомизированных контролируемых исследований будут установлены реальная эффективность и безопасность этого препарата, а также то, какие пациенты и в каких случаях могут получать лечение этим препаратом.

© 2020 Elsevier Inc. Все права защищены.



ВЛИЯНИЕ КАЛЬЦИФЕДИОЛА И ОПТИМАЛЬНОЙ ДОСТУПНОЙ ТЕРАПИИ В СРАВНЕНИИ С ОПТИМАЛЬНОЙ ДОСТУПНОЙ ТЕРАПИЕЙ НА ЧАСТОТУ ПЕРЕВОДА В ОТДЕЛЕНИЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И СМЕРТНОСТЬ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ, ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ С COVID-19: ПИЛОТНОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Ключевые слова: 1α, 25(OH)2D или 1α, 25-дигидроксивитамин D или кальцитриол, острый респираторный дистресс-синдром, COVID-19, кальцифедиол или 25-гидроксивитамин D3, пептид кателицидин, хлорохин, ковидиол, кубовидные альвеолоциты 2-го типа, цитокин/цитокиновый шторм, дефензин, гидроксихлорохин, гиперкоагуляция, активность нейтрофилов, ренин-ан-гиотензиновая система, SARS-CoV-2, Толл-подобный корецептор CD14, витамин D, витамин D-эндокринная система, рецептор витамина D, витамин D3 или холекальциферол

Источник: Entrenas Castillo M., Entrenas Costa L.M., Vaquero Barrios J.M., Alcala Diaz J.F., Lopez Miranda J., Bouillon R., et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020; 203: 105751. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751

PMID: 32871238

Цель - оценка влияния терапии кальцифедиолом на частоту перевода в отделение интенсивной терапии и показатель смертности среди пациентов-испанцев, госпитализированных с COVID-19. Витамин D-эндокринная система может оказывать ряд эффектов на клетки и ткани, участвующие в прогрессировании COVID-19, особенно за счет снижения острого респираторного дистресс-синдрома. Кальциферол может быстро повышать концентрацию 25-OH-D в сыворотке крови.

Дизайн. Рандомизированное пилотное открытое исследование в параллельных группах с двойной маскировкой.

Условия проведения. Университетская клиника королевы Софии, Кордова, Испания.

Участники. 76 пациентов с COVID-19 были последовательно госпитализированы на фоне клинической картины острой респираторной инфекции с рентгенографическими признаками вирусной пневмонии и положительным результатом на РНК SARS-CoV-2 в ПЦР с использованием шкалы тяжести CURB65 (где госпитализация рекомендована при общем балле >1).

Процедуры. Все госпитализированные пациенты в качестве оптимальной доступной терапии получали стандартную терапию в соответствии с протоколом клиники - комбинацию гидроксихлорохина (400 мг каждые 12 ч в 1-й день и 200 мг каждые 12 ч на протяжении последующих 5 дней), азитромицин (500 мг перорально на протяжении 5 дней). В день госпитализации годные пациенты были распределены в соотношении 2 (группа кальцифедиола) к 1 (группа не получавших кальцифедиол) путем электронной рандомизации, при этом пациенты в группе кальцифедиола перорально получили 0,532 мг кальцифедиола. Пациенты из группы терапии кальцифедиолом продолжили пероральный прием кальцифедиола (0,266 мг) в день 3-й и 7-й, а затем еженедельно до момента выписки или перевода в ОРИТ. Конечными точками эффективности были частота перевода в ОРИТ и смертность.

Результаты. Из 50 пациентов, получавших кальцифедиол, перевод в ОРИТ потребовался 1 (2%) человеку, в то время как из 26 пациентов, не получавших кальцифедиол, перевод в ОРИТ потребовался 13 (50%), p-значение критерия χ2 Фишера <0,001. Отношение шансов одномерного расчетного риска перевода в ОРИТ пациентов, получавших кальцифедиол, в сравнении с пациентами, которые не получали кальцифедиол, составило 0,02 (95% ДИ 0,002-0,17). Отношение шансов многофакторного расчетного риска перевода в ОРИТ (с поправкой на гипертензию и сахарный диабет 2-го типа) пациентов, получавших кальцифедиол, в сравнении с пациентами, которые не получали кальцифедиол, составило 0,03 (95% ДИ 0,003-0,25). Среди пациентов, получавших лечение кальцифедиолом, ни один не умер, и все были выписаны без осложнений. 13 пациентов, которые не получали кальцифедиол и которых не перевели в ОРИТ, были выписаны. Из 13 пациентов, поступивших в ОРИТ, 2 умерли, а 11 были выписаны.

Заключение. В пилотном исследовании было показано, что применение кальцифедиола или 25-гидроксивитамина D, основного метаболита витамин D-эндокринной системы, в высокой дозе значимо снижает необходимость перевода в ОРИТ пациентов, которым потребовалась госпитализация в связи с подтвержденным COVID-19. Предполагается, что кальцифедиол способен снизить тяжесть заболевания, однако для получения определенного ответа требуются более масштабные исследования с соответствующим образом подобранными группами.

© 2020 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd. Все права защищены.



ВЛИЯНИЕ РЕМДЕСИВИРА НА КЛИНИЧЕСКИЙ СТАТУС ПАЦИЕНТОВ СО СРЕДНЕЙ СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ COVID-19 ЧЕРЕЗ 11 ДНЕЙ В СРАВНЕНИИ СО СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИЕЙ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Источник: Spinner C.D., Gottlieb R.L., Criner G.J., Arribas Lopez J.R., Cattelan A.M., Soriano Viladomiu A., et al. Effect of Remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020; 324 (11): 1048-57. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.16349

PMID: 32821939

Ремдесивир характеризуется клинической эффективностью в плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой инфекцией, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, однако его эффект у пациентов с заболеванием средней степени тяжести неизвестен.

Цель - определить эффективность 5- или 10-дневной терапии ремдесивиром в сравнении со стандартной терапией на основании клинического статуса через 11 дней после начала лечения.

Дизайн, условия и участники. Рандомизированное открытое исследование, в котором участвовали госпитализированные в 105 клиник США, Европы и Азии пациенты с подтвержденной инфекцией, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19) и пневмонией (с легочными инфильтратами и сатурацией кислородом >94% при дыхании атмосферным воздухом), включенные в исследование с 15 марта по 18 апреля 2020 г. Датой заключительного контрольного наблюдения было 20 мая 2020 г.

Экспериментальная терапия. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения 10-дневного курса лечения ремдесивиром (n=197), 5-дневного курса лечения ремдесивиром (n=199) или стандартной терапии (n=200). Ремдесивир вводили внутривенно в дозе 200 мг в 1-й день с последующим введением в дозе 100 мг/сут.

Основные исходы и показатели. Первичной конечной точкой был клинический статус на 11-й день по 7-балльной порядковой шкале (от смерти - категория 1 до выписки - категория 7). Различия между группами лечения ремдесивиром и стандартной терапии рассчитывали с использованием модели пропорциональных шансов и выражали через отношение шансов. Отношение шансов >1 свидетельствовало о различиях в клиническом статусе больных со смещением как групп терапии ремдесивиром, так и группы стандартной терапии в сторону категории 7.

Результаты. Из 596 рандомизированных пациентов 584 начали участвовать в исследовании и получали ремдесивир или продолжили получать стандартную терапию [медиана возраста - 57 (межквартильный диапазон, 46-66) лет; 227 (39%) женщин; 56% пациентов имели сердечнососудистые заболевания, 42% - гипертензию и 40% - диабет]; 533 (91%) пациента завершили исследование. Медиана продолжительности лечения составила 5 дней у пациентов в группе 5-дневной терапии ремдесивиром и 6 дней у пациентов в группе 10-дневной терапии ремдесивиром. На 11-й день пациенты из группы 5-дневной терапии ремдесивиром имели статистически значимо более высокие шансы на лучшее распределение клинического статуса, чем получавшие стандартную терапию (отношение шансов - 1,65; 95% доверительный интервал: 1,09-2,48; p=0,02). Распределение клинического статуса на 11-й день между группами 10-дневной терапии ремдесивиром и группой стандартной терапии не имело статистически значимых различий (p=0,18 по критерию суммы рангов Вилкоксона). На 28-й день наблюдения 9 пациентов умерли: 2 (1%) в группе 5-дневной терапии ремдесивиром, 3 (2%) в группе 10-дневной терапии ремдесивиром и 4 (2%) в группе стандартной терапии. Тошнота (10 и 3%), гипокалиемия (6 и 2%) и головная боль (5 и 3%) чаще встречались у пациентов, получавших ремдесивир, чем в группе стандартной терапии.

Заключение и значимость. Клинический статус пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, которые были рандомизированы для 10-дневного курса терапии ремдесивиром, через 11 дней после начала лечения не имел статистически значимых отличий от клинического статуса группы стандартной терапии. Клинический статус пациентов, рандомизированных для 5-дневного курса терапии ремдесивиром, статистически значимым образом отличался от клинического статуса группы стандартной терапии, однако клиническая значимость этого различия не установлена.

Регистрационные данные исследования: CLinicaLTriaLs.gov, идентификатор: NCT04292730.



ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ПЛАЗМОЙ РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ COVID-19 НА ВРЕМЯ ДОСТИЖЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО УЛУЧШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ ИЛИ УГРОЖАЮЩИМ ЖИЗНИ ТЕЧЕНИЕМ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Источник: Li L., Zhang W., Hu Y., Tong X., Zheng S., Yang J., et al. Effect of convalescentplasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threateningCOVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020; 324 (5): 460-70. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044

PMID: 32492084

Плазма реконвалесцентов COVID-19 является потенциальным вариантом лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией, однако для подтверждения этого необходимы дополнительные данные, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований.

Цель - оценить эффективность и нежелательные эффекты терапии плазмой реконвалесцентов у пациентов с COVID-19.

Дизайн, условия проведения и участники. Открытое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, проводившееся в 7 медицинских центрах в Ухане (Китай) с 14 февраля по 1 апреля 2020 г., с контрольным наблюдением по 28 апреля 2020 г. В исследование были включены 103 участника с подтвержденной лабораторными данными COVID-19 тяжелой (респираторный дистресс-синдром и/или гипоксемия) или жизнеугрожающей (шок, полиорганная недостаточность или потребность в искусственной вентиляции легких) степени течения. Исследование было прекращено досрочно после включения 103 из запланированных 200 пациентов.

Экспериментальная терапия. Плазму реконвалесцентов назначали в дополнение к стандартной терапии (n=52) и сравнивали с группой стандартной терапии (контроль; n=51) со стратификацией по степени тяжести заболевания.

Основные исходы и показатели. Первичной конечной точкой исхода было время до наступления клинического улучшения в течение 28 дней, определяемое как выписка живого пациента или снижение на 2 пункта по 6-балльной шкале определения степени тяжести заболевания [градуированной от 1 (выписка) до 6 (смерть)]. Вторичными конечными точками исхода были смертность в течение 28 дней, время до выписки и изменение результата тестирования на вирус с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) с положительного на исходном этапе на отрицательный в течение периода продолжительностью до 72 ч.

Результаты. Из 103 рандомизированных пациентов [медиана возраста 70 лет; 60 (58,3%) мужчины], исследование завершил 101 (98,1%) участник. Клиническое улучшение наступило в течение 28 дней у 27 (51,9%) из 52 пациентов из группы получавших плазму реконвалесцентов и у 22 (43,1%) из 51 в контрольной группе [различие - 8,8% (95% доверительный интервал (ДИ): от -10,4 до 28,0%); отношение рисков (ОР): 1,40 (95% ДИ 0,79-2,49); р=0,26]. Среди пациентов с тяжелым течением заболевания первичной конечной точки достигли 21 (91,3%) из 23 пациентов из группы получавших плазму реконвалесцентов и 15 (68,2%) из 22 пациентов контрольной группы [ОР 2,15 (95% ДИ 1,07-4,32); р=0,03]; среди пациентов с угрожающим жизни течением заболевания первичной конечной точки достигли 6 (20,7%) из 29 пациентов из группы получавших плазму реконвалесцентов и 7 (24,1%) из 29 пациентов контрольной группы [ОР 0,88 (95% ДИ 0,30-2,63); р=0,83] взаимодействия = 0,17). Статистически значимых различий в показателе 28-дневной смертности не выявлено [15,7 и 24,0%; ОШ 0,59 (95% ДИ 0,22-1,59); p=0,30] или времени от рандомизации до выписки [на 28-й день были выписаны 51,0 и 36,0%; ОР 1,61 (95% ДИ 0,88-2,95); р=0,12]. Лечение плазмой реконвалесцентов было ассоциировано с уровнем отрицательной конверсии результата тестирования на вирус с помощью ПЦР через 72 ч, равным 87,2% в группе, получавшей плазму реконвалесцентов, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 37,5% [ОШ 11,39 (95% ДИ 3,91-33,18); р<0,001]. У 2 пациентов из группы, получавшей плазму реконвалесцентов, в течение нескольких часов после трансфузии развились нежелательные явления, которые разрешились на фоне проведения поддерживающей терапии.

Заключение. У пациентов с тяжелым или угрожающим жизни течением COVID-19 добавление плазмы реконвалесцентов от этой болезни к схеме стандартной терапии не сопровождалось статистически значимым изменением показателей клинического улучшения в течение 28 дней наблюдения. Интерпретация результатов затруднена в связи с досрочным прекращением исследования, что могло снизить его мощность и воспрепятствовать обнаружению клинически значимых различий.

Регистрационные данные исследования: Китайский реестр клинических исследований, ChiCTR2000029757.



ВЛИЯНИЕ ИНАКТИВИРОВАННОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ SARS-COV-2 НА КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ БЕЗОПАСНОСТИ И ИММУНОГЕННОСТИ: ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ 2 РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Источник: Xia S., Duan K., Zhang Y., Zhao D., Zhang H., Xie Z., et al. Effect of an Inactivated vaccine against SARS-CoV-2 on safety and immunogenicity outcomes: interim analysis of 2 randomized clinical trials. JAMA. 2020; 324 (10): 951-60. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.15543

PMID: 32789505

Существует неотложная потребность в вакцине против новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Цель - оценить безопасность и иммуногенность экспериментальной инактивированной цельновирионной вакцины против COVID-19 в Китае.

Экспериментальная вакцинация. В исследовании I фазы 96 участников были распределены в 1 из 3 групп дозирования (2,5; 5 и 10 мкг/доза), а также в группу получавшей только адъювант - гидрооксид алюминия ("алюминий") по 24 человека в каждой группе, после чего им выполнили 3 внутримышечных инъекции на 0-й, 28-й и 56-й дни.

Во II фазе исследования 224 взрослых пациента были рандомизированы для вакцинации в дозе 5 мкг в 2 группы, выделенные на основании графика вакцинации: вакцину вводили на 0-й и 14-й дни (n=84) в сравнении с введением только "алюминия" (n=28) или вводили на 0-й и 21-й дни (n=84) в сравнении с введением только "алюминия" (n=28).

Дизайн, условия проведения и участники. Промежуточный анализ продолжающихся рандомизированных двойных слепых клинических исследований фазы I и II с плацебо-контролем, которые проводятся с целью оценки инактивированной вакцины против COVID-19. Исследования проводились в провинции Хэнань (Китай) с участием 96 (I фаза) и 224 (II фаза) здоровых взрослых в возрасте от 18 до 59 лет. Включение в исследование было начато 12 апреля 2020 г. Промежуточный анализ был выполнен 16 июня 2020 г. и обновлен 27 июля 2020 г.

Основные исходы и показатели. Первичной конечной точкой безопасности была совокупность нежелательных реакций через 7 дней после каждой инъекции, а первичной конечной точкой иммуногенности - образование нейтрализующих антител через 14 дней после полного курса вакцинации, что определялось 50% нейтрализацией бляшкообразования при использовании живого коронавируса SARS-CoV-2.

Результаты. Среди 320 рандомизированных пациентов [средний возраст - 42,8 года, 200 женщин (62,5%)] все завершили наблюдение в течение 28 дней после прохождения полного курса вакцинации. Нежелательные реакции в течение 7-дневного периода возникли у 3 (12,5%), 5 (20,8%), 4 (16,7%) и 6 (25,0%) пациентов в группах, получавших только "алюминий", вакцину в низкой и высокой дозе соответственно в рамках исследования I фазы. Также они выявлены у 5 (6,0%) и 4 (14,3%) пациентов, которые получили инъекции на 0-й и 14-й дни и у 16 (19,0%) и 5 (17,9%) пациентов, которые получали инъекции на 0-й и 21-й дни (в группах, получавших вакцину и "алюминий" соответственно) в рамках исследования II фазы. Наиболее частыми нежелательными реакциями были боль в месте инъекции с последующим повышением температуры тела, которые имели легкую выраженность и купировались самостоятельно; серьезных нежелательных реакций не отмечено.

Среднее геометрическое число титра нейтрализующих антител в исследовании I фазы в группах низкой, средней и высокой дозы на день 14-й после выполнения 3 инъекций составляло 316 (95% ДИ 218-457), 206 (95% ДИ 123-343) и 297 (95% ДИ 208-424) соответственно. В исследовании II фазы этот показатель составил 121 (95% ДИ 95-154) и 247 (95% ДИ 176-345) на 14-й день после 2 инъекций у участников, которые получили вакцину на 0-й и 14-й и на 0-й и 21-й дни соответственно. В группе, получавшей только алюминиевый адъювант, антитела не обнаружили.

Заключение и значимость. В данном промежуточном отчете исследований I и II фазы инактивированной вакцины против COVID-19 частота нежелательных реакций у пациентов была низкой, при этом продемонстрирована ее иммуногенность. Исследование продолжается. Для оценки эффективности и долгосрочных нежелательных явлений потребуется проведение исследований III фазы.

Регистрационные данные исследования: идентификатор Китайского реестра клинических исследований: ChiCTR2000031809.



ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФАЗЫ III С ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЕМ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АДСОРБИРОВАННОЙ (ИНАКТИВИРОВАННОЙ) ВАКЦИНЫ ПРОТИВ COVID-19 ПРОИЗВОДСТВА КОМПАНИИ SINOVAC ПРИ ВВЕДЕНИИ ЕЕ СПЕЦИАЛИСТАМ В ОБЛАСТИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (PROFISCOV): СТРУКТУРИРОВАННОЕ РЕЗЮМЕ ПРОТОКОЛА РАНДОМИЗИРОВАННОГО КОНТРОЛИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Ключевые слова: Бразилия, COVID-19, вакцина против COVID-19, инактивированныевакцины, клиническое исследование фазы III, рандомизированное контролируемоеисследование, протокол

Источник: Palacios R., Patino E.G., de Oliveira Piorelli R., Conde M.T.R.P., Batista A.P., et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled phase III clinical trial to evaluate the efficacy and safety of treating healthcare professionals with the adsorbed COVID-19 (inactivated) vaccine manufactured by sinovac - PROFISCOV: a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020; 21 (1): 853. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-020-04775-4

PMID: 33059771

Цель - оценить эффективность 2 доз адсорбированной (инактивированной) вакцины против COVID-19 производства компании Sinovac у людей с симптомами и вирусологическим подтверждением инфекции COVID-19 через 2 нед после завершения вакцинации, предполагающей введение 2 доз вакцины участникам в возрасте 18 лет или старше, которые работают в качестве специалистов в области здравоохранения, оказывая помощь пациентам с возможной или подтвержденной инфекцией COVID-19. Описать возникновение нежелательных реакций, связанных с введением каждой из 2 доз адсорбированной (инактивированной) вакцины COVID-19 производства компании Sinovac в период продолжительностью до 1 нед после вакцинации взрослых (18-59 лет) и пожилых (60 лет и старше) участников.

Дизайн исследования. Это рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III, длительность которого определяется достижением конечной точки, проводящееся с целью оценки эффективности и безопасности адсорбированной (инактивированной) вакцины против COVID-19 производства компании Sinovac. Адсорбированная (инактивированная) вакцина COVID-19 производства компании Sinovac (исследуемая вакцина) будет сравниваться с плацебо. Добровольные участники будут рандомизированы к получению 2 доз исследуемой вакцины или плацебо внутримышечно в соотношении 1:1 со стратификацией по группам разного возраста (от 18 до 59 лет и 60 лет и старше), с последующим наблюдением в течение 1 года путем активного эпидемиологического надзора за случаями возникновения COVID-19. Будут учреждены 2 базы данных в соответствии с возрастными группами: 1 для людей в возрасте 18-59 лет, а 2-я для пожилых (60 лет и старше) участников. Порогом учета эффективности вакцины будет достижение как минимум 50% защитного уровня, как предложено Всемирной организацией здравоохранения и FDA. Успешное достижение этого критерия будет определяться путем последовательного мониторинга с поправкой на нижний предел 95% доверительного интервала первичной конечной точки эффективности, превышающий 30%.

Участники. Здоровые участники и/или участники с клинически контролируемым заболеванием, обоих полов, в возрасте 18 лет или старше, занятые в качестве специалистов в области здравоохранения в отделениях, которые специализируются на непосредственном контакте с людьми с подтвержденной или заподозренной инфекцией COVID-19. Участие беременных и кормящих женщин, а также тех, кто планирует забеременеть в течение 3 мес после вакцинации, не допускается. Участники будут включены в исследование лишь после подписания формы добровольного информированного согласия и подтверждения того, что они прошли скрининговую оценку и соответствуют всем критериям включения и исключения. Все клинические исследовательские центры находятся в Бразилии.

Экспериментальная вакцина и препарат сравнения. Экспериментальная вакцина была произведена компанией Sinovac Life Sciences (Пекин, Китай). Она содержит 3 мкг/0,5 мл (эквивалент 600 SU в дозе) инактивированного вируса SARS-CoV-2 и гидрооксид алюминия в качестве адъюванта. Контрольный препарат сравнения: плацебо, содержащее гидрооксид алюминия в 0,5 мл раствора. График введения обоих препаратов, экспериментального и плацебо - 2 дозы по 0,5 мл внутримышечно (в дельтовидную мышцу) с 2-недельным интервалом.

Основные исходы. Первичной конечной точкой эффективности является частота возникновения сопровождающихся симптоматикой случаев вирусологически подтвержденного COVID-19 через 2 нед после 2-й вакцинации. Вирусологически диагноз будет подтвержден путем определения нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 в клиническом образце. Первичной конечной точкой безопасности является частота полученных по запросу и спонтанно сообщений о местных и системных нежелательных реакциях в течение 1 нед после вакцинации в разных по возрасту группах взрослых (18-59 лет) и пожилых (60 лет и старше) участников. Согласно определению, нежелательными реакциями являются те, которые имеют объяснимую причинно-следственную связь с вакцинацией.

Рандомизация. Будут подготовлены 2 рандомизационных списка, по одному для каждой группы, на основании исследуемых препаратов, подлежащих введению, т.е. вакцины или плацебо, в соотношении 1:1. Каждый рандомизационный список будет предусматривать возможность включения до 11 800 (18-59 лет) взрослых и до 1260 пожилых (60 лет и старше) участников, максимальное количество участников, необходимое в каждой возрастной группе. Для назначения исследуемого препарата, который должен получить каждый участник, будет использоваться централизованная электронная система рандомизации.

Маскировка. Для того чтобы избежать искажения оценки эффективности, безопасности и иммуногенности, это исследование разработано в качестве двойного слепого. Клиническая группа, специалисты, ответственные за вакцинацию, и участники не будут осведомлены о том, какой исследуемый препарат будет введен. Доступ к незамаскированной информации будут иметь только фармацевты или средний медицинский персонал исследования, ответственный за рандомизацию, разделение и маскировку исследуемого препарата. Оперативная группа спонсора также будет оставаться в неведении.

Количество участников, подлежащих рандомизации (объем выборки). Общее количество участников, необходимое для оценки эффективности, составило 13 060 человек, что соответствует необходимому расчетному размеру выборки для оценки безопасности. Таким образом, общее количество участников, включенное для оценки эффективности, будет соответствовать их количеству, необходимому для проведения исследования. Ожидается, что в исследование будут включены до 13 060 участников, при этом 11 800 участников - в возрасте от 18 до 59 лет, 1260 участников - пожилые люди в возрасте 60 лет и старше. Половина участников в каждой группе будет получать экспериментальную вакцину, а половина плацебо. Включение участников может быть изменено в соответствии с рекомендациями комитета по мониторингу данных о безопасности во время промежуточного открытого анализа или слепой оценки показателя заболеваемости COVID-19 во время исследования.

Статус исследования: версия протокола 2.0 от 24 августа 2020 г. Включение участников было начато 21 июля 2020 г. Предполагается, что включение в исследование будет завершено в октябре 2020 г.

Регистрационные данные исследования: CLinicaLTriaLs.gov, идентификатор: NCT0445659. Зарегистрировано 2 июля 2020 г.



БЕЗОПАСНОСТЬ, ПЕРЕНОСИМОСТЬ И ИММУНОГЕННОСТЬ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ COVID-19 НА ОСНОВЕ ВЕКТОРОВ РЕКОМБИНАНТНОГО АДЕНОВИРУСА ТИПА 5: ОТКРЫТОЕ НЕРАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ, ВПЕРВЫЕ ПРОВОДЯЩЕЕСЯ С УЧАСТИЕМ ЧЕЛОВЕКА

Источник: Zhu F.C., Li Y.H., Guan X.H., Hou L.H., Wang W.J., Li J.X., et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020; 395 (10240): 1845-54.DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3

PMID: 32450106

Существует неотложная потребность в вакцине против COVID-19.

Цель исследования - оценка безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины против COVID-19 на основе векторов рекомбинантного аденовируса типа 5 (Ad5), экспрессирующего гликопротеин "шипа" штамма нового коронавируса SARS-CoV-2.

Методы. Проведено одноцентровое открытое нерандомизированное исследование I фазы с повышением дозы вакцины против COVID-19 на основе векторов Ad5 в Ухане, Китай. Здоровые взрослые в возрасте от 18 до 60 лет были последовательно включены и распределены в 1 из 3 дозовых групп (5х1010, 1Х1011 и 1,5x1011 вирусных частиц) для введения внутримышечной инъекции вакцины. Первичной конечной точкой были нежелательные явления в течение 7 дней после вакцинации. Безопасность оценивали в течение 28 дней после вакцинации. Специфические антитела определяли с помощью ИФА, а нейтрализующие антитела, индуцированные вакцинацией, определяли путем нейтрализации псевдовируса или вируса SARS-CoV-2. T-клеточный иммунный ответ оценивали методами иммуноферментных пятен и проточной цитометрии.

Результаты. С 16 по 27 марта 2020 г. был проведен скрининг 195 участников для определения соответствия критериям включения. Из них 108 участников (51% мужчин, 49% женщин; средний возраст 36,3 года) были включены и получили вакцину в низкой (n=36), средней (n=36) или высокой дозе (n=36). В анализ были включены все участники исследования. Как минимум 1 нежелательная реакция в течение первых 7 дней после вакцинации была отмечена у 30 (83%) участников в группе низкой дозы, у 30 (83%) участников в группе средней дозы и у 27 (75%) участников в группе высокой дозы. Наиболее частой нежелательной реакцией в месте инъекции была боль, отмеченная у 58 (54%) человек, получивших вакцину, а наиболее часто возникшими системными нежелательными реакциями были лихорадка [50 (46%)], утомляемость [47 (44%)], головная боль [(42 (39%)] и боль в мышцах [18 (17%)]. Большинство нежелательных реакций, отмечавшихся во всех группах дозирования, были легкими или умеренной степени выраженности. Серьезных нежелательных явлений в течение 28 дней после вакцинации не отмечали. Уровень обнаруженных в ИФА антител и нейтрализующих антител значимо повышался на 14-й день и достигал максимального значения через 28 дней после вакцинации. Специфический T-клеточный иммунный ответ достигал максимальной выраженности на 14-й день после вакцинации.

Заключение. Вакцина против COVID-19 на основе векторов Ad5 характеризуется удовлетворительной переносимостью и иммуногенностью через 28 дней после вакцинации. Гуморальный ответ против вируса SARS-CoV-2 у здоровых взрослых добровольцев достигал максимума через 28 дней после вакцинации, а быстрая специфическая T-клеточная иммунная реакция возникала через 14 дней после вакцинации. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения вакцины против COVID-19 на основе векторов Ad5.

Финансирование. Программа НИОКР по ключевым технологиям, Национальный основной научно-технический проект и CanSino Biologies.

Регистрационные данные исследования: это исследование зарегистрировано в базе данных клинических исследований CLinicaLTriaLs.gov, NCT04313127.

© 2020 ELsevier Inc. Все права защищены.



БЕЗОПАСНОСТЬ И ИММУНОГЕННОСТЬ ГЕТЕРОЛОГИЧНОЙ ПЕРВИЧНОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ COVID-19 НА ОСНОВЕ ВЕКТОРОВ rAd26 И rAd5 В ДВУХ СОСТАВАХ: ПРОВЕДЕННЫЕ В РОССИИ ДВА ОТКРЫТЫХ НЕРАНДОМИЗИРОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАЗЫ I/II

Источник: Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Zubkova O.V., Tukhvatullin A.I., Shcheblyakov D.V., Dzharullaeva A.S., et al. Safety and immuno-genicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020; 396 (10255): 887-97. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31866-3

PMID: 32896291

Разработана гетерологичная вакцина против COVID-19, состоящая из 2 компонентов: вектора рекомбинантного аденовируса 26-го типа (rAd26) и вектора рекомбинантного аденовируса 5-го типа (rAd5), оба переносят ген спайкового гликопротеина (rAd26-S и rAd5-S) нового коро-навируса, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2). Оценивали безопасность и иммуногенность 2 составов (замороженной и лиофилизированной) этой вакцины.

Методы. Проведены 2 открытых нерандомизированных исследования фазы I/II в 2 клиниках РФ. В оба исследования включили здоровых взрослых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте от 18 до 60 лет. В фазе I каждого исследования вводили внутримышечно на 0-й день 1 дозу rAd26-S или 1 дозу rAd5-S и оценивали безопасность 2 компонентов на протяжении 28 дней. В фазе II исследования, которая была начата не ранее чем через 5 дней после вакцинации в рамках фазы I, вводили вакцину внутримышечно в режиме прайм-буст с использованием rAd26-S на 0-й день и rAd5-S на 21-й день. Первичными конечными точками исхода были антиген-специфический ответ гуморального иммунитета (уровень специфических SARS-CoV-2-антител определяли методом ИФА на 0, 14, 21, 28 и 42-й дни) и безопасность (мониторинг количества участников с нежелательными явлениями осуществляли в течение всего исследования). Вторичными конечными точками исхода были антиген-специфический клеточный иммунитет (T-клеточная иммунная реакция и концентрация интерферона y), а также определение уровня нейтрализующих антител (осуществляемое с помощью реакции нейтрализации SARS-CoV-2).

Результаты. C 18 июня по 3 августа 2020 г. 76 участников были включены в 2 исследования (по 38 участников в каждое). В каждом исследовании 9 добровольцев получали rAd26-S в фазе I, 9 получали rAd5-S в фазе I, 20 получали rAd26-S и rAd5-S в фазе II. Оба компонента вакцины были безопасными и хорошо переносились. Наиболее частыми нежелательными явлениями были боль в месте инъекции [44 (58%)], гипертермия [38 (50%)], головная боль [32 (42%)], астения [21 (28%)], а также боль в мышцах и суставах [18 (24%)]. Большинство нежелательных явлений имели легкую степень тяжести, серьезных нежелательных явлений не возникало. У всех участников выработались антитела к гликопротеину SARS-CoV-2. На 42-й день титры IgG, специфичного в отношении рецептор-связующего домена, составили 14 703 на фоне применения замороженной формы вакцины и 11 143 - на фоне применения лиофилизированной формы; титр нейтрализующих антител составил 49,25 при использовании замороженной формы и 45,95 - при использовании лиофилизированной формы вакцины. Уровень сероконверсии составил 100%. Клеточный иммунный ответ определяли у всех участников на день 28-й: медиана пролиферации клеток составила 2,5% CD4+ и 1,3% CD8+ на фоне применения замороженной формы, а медиана пролиферации клеток на фоне использования лиофилизированной формы составила 1,3% CD4+ и 1,1% CD8+.

Заключение. Гетерологичная вакцина против COVID-19, состоящая из векторов rAd26 и rAd5, характеризовалась хорошим профилем безопасности, индуцировала выраженный гуморальный и клеточный иммунный ответ у участников. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этой вакцины для профилактики COVID-19.

Финансирование: Министерство здравоохранения Российской Федерации.

© 2020 Elsevier Inc. Все права защищены.

Регистрационные данные исследования: эти исследования зарегистрированы в базе данных ClinicalTrials.gov, NCT04436471 и NCT04437875.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Медицина сегодня
XV Международный конгресс по репродуктивной медицине.

XV Международный конгресс по репродуктивной медицине 19-21 января 2021 года в онлайн-формате состоится XV Международный конгресс по репродуктивной медицине . Цель конгресса по репродуктивной медицине - улучшение качества оказания помощи в планировании семьи и рождении детей...

Проект "Школы РОАГ" выходит на общероссийский уровень.

Проект "Школы РОАГ" выходит на общероссийский уровень В 2021 году Школы РОАГ выходят на новый - всероссийский уровень. География проекта охватит все федеральные округа! Школы пройдут в 18 городах, а онлайн-технологии помогут присоединиться к образовательному процессу...

Научная программа Рождественской встречи Школы Отта

Рады сообщить, что научная программа Рождественской встречи Школы Отта, которая состоится 18-19 декабря, сформирована! В первый день особое внимание будет уделено обсуждению больших акушерских синдромов, тактике лечения генитального эндометриоза, синдрома поликистозных...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»