В настоящей статье приведен редкий клинический случай первичной Эпштейна-Барр вирусной инфекции (острого мононуклеоза) у 80-летней пациентки, представленный H.M. Babiker, T. Wiedenbeck, R.S. Robetorye, U. Acharya, S. Wilansky, S. Kusne в статье "Acute Systemic Viral Infection Masquerading as an Infiltrating Lymphoma in an Elderly Patient: A Case Report and Review of the Literature", опубликованной в журнале "Case Rep. Med." (2013:318358).
Женщина, 80 лет, с тромбоцитопенической пурпурой и спленэктомией в анамнезе поступила в клинику с жалобами на лихорадку в ночное время, сопровождающуюся ознобом, усиленным потоотделением и похуданием, появившихся у нее неделю назад. За неделю до настоящего заболевания была здорова и активна.
При поступлении больная выглядит изнуренной, кожные покровы с выраженной желтушностью. Надключичные лимфатические узлы увеличены. Гепатомегалия. При пальпации живот болезненный в правом верхнем квадранте. В клиническом анализе крови: лейкоциты 19,7Ч109/л, нейтрофилы 31%, лимфоциты 58%, моноциты 11%. Биохимический анализ крови: ЩФ 595 μ/л, АсАТ 281 μ/л, АлАТ 200 μ/л, общий билирубин 2 мг/дл. При УЗИ живота выявлены множественные увеличенные лимфатические узлы ворот печени и признаки холедохолитиаза. При магнитно-резонансной холангиопанкреатикографии камней в желчных путях нет, желчные протоки не расширены, обнаружены многочисленные увеличенные лимфатические узлы между аортой и полой веной, в воротах печени и вокруг общей печеночной артерии. При КТ грудной клетки отмечается двустороннее увеличение подмышечных лимфатических узлов, значительное увеличение лимфатических узлов переднего и заднего средостения, характерное для лимфомы. Обследование на маркеры вирусных гепатитов, инфекционный мононуклеоз (исследование на наличие гетерофильных антител), кокцидиомикоз, эрлихиоз, риккетсиоз, туберкулез (с помощью тест-системы QuantiFERON-TB Gold In-Tube), гистоплазмоз, бластомикоз, ЦМВИ, токсоплазмоз также дало отрицательный результат. При исследовании ткани шейного лимфатического узла, взятой путем эксцизионной биопсии справа, выявлена атипичная лимфоидная пролиферация. Хирурги сначала предложили выполнить медиастиноскопию с биопсией увеличенных лимфатических узлов, считая, что это исследование более информативно, однако после консилиума было решено выполнить чрескожную биопсию печени и перипортальных лимфатических узлов с помощью иглы под ультразвуковым контролем как диагностически более информативное исследование. При биопсии печени и забрюшинных лимфатических узлов выявлена атипичная лимфоидная инфильтрация (рис. 1а, 2а). Титр антител к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) и капсидному антигену вируса (VCA IgG/IgM) не повышен, однако отмечено повышение уровня ДНК ВЭБ в сыворотке крови (146 500 копий/мл) при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), что свидетельствовало об острой системной ВЭБ-инфекции. Кроме того, методом гибридизации in situ биопсийного материала печени и перипопортальных лимфатических узлов было выявлено диффузное распределение РНК, кодируемой ВЭБ (рис. 1б, 2б), что также подтверждало ВЭБ-инфекцию как причину симптомов у данной серонегативной больной. Иммунопероксидазное окрашивание образцов ткани выявило атипичную лимфоидную инфильтрацию B- и T-лимфоцитами. Окрашивание препарата Ki-67 показала, что инфильтрация носит пролиферативный характер. По результатам иммунофенотипирования методом проточной цитометрии на долю лимфоцитов приходится 78% всех клеток, при этом на 66% они состоят из фенотипически непримечательных T-лимфоцитов, на 32% - из политипичных B-лимфоцитов и на 2% из NK-клеток. Атипичного окрашивания лимфоцитов CD4 и CD8 не выявлено. Результаты гистологического исследования и иммунофенотипирования методом проточной цитометрии не были характерны ни для B- или T-клеточной лимфомы, ни для лимфогранулематоза. Назначен ганцикловир, который при выписке был заменен на валганцикловир в виде 3-недельного курса. При амбулаторном наблюдении (через 1 нед после выписки и в дальнейшем) симптомов заболевания не было, отмечено улучшение функции печени.
Рис. 1. Биопсия печени: a) при исследовании под большим увеличением срезов ткани печени, окрашенных гематоксилином и эозином, обнаружена выраженная очаговая смешанная инфильтрация мелкими лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами, редко встречающимися крупными клетками с неровным контуром ядер, местами ядрами эозинофилов. Стрелками указаны атипичные лимфоциты (увеличение Ч100); б) ВЭБ гибридизация in situ: анализ на выявление РНК, закодированных в геноме ВЭБ выявил большое количество позитивных клеток с окрашенным, темным ядром, свидетельствующим об инфицировании ВЭБ. Стрелкой показана крупная атипичная ВЭБ-позитивная клетка (увеличение Ч50)
Рис. 2. Биопсия лимфатического узла: а) в гистологическом препарате, окрашенном гематоксилином и эозином, под малым увеличением выявлено диффузное сглаживание нормальной архитектоники и замещение смешанным инфильтратом из малых лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, рассеянно расположенными крупными клетками с везикулярным хроматином, видны ядрышки (увеличение Ч10); б) ВЭБ гибридизация in situ: анализ на выявление РНК, закодированных в геноме ВЭБ выявил большое количество позитивных клеток с окрашенным, темным ядром, свидетельствующим об инфицировании ВЭБ. Стрелки указывают на крупные атипичные ВЭБ-позитивные клетки (увеличение Ч100)
Сущность проблемы
С каждым годом в России, как и в большинстве экономически развитых стран, все актуальнее становится вопрос о лечении и профилактике заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста. Связано это прежде всего со старением населения мира. По прогнозам ВОЗ, к 2050 г. доля населения в возрасте старше 60 лет достигнет 22% (около 2 млрд человек) [1]. Прогрессирующее ухудшение адаптивных возможностей организма пожилого человека создает условия для развития различной патологии, встречающейся в 2-6 раз чаще, чем в молодом возрасте. Как правило, пациенты старше 60 лет страдают от нескольких проблем со здоровьем одновременно, и в среднем на одного больного приходится 2-4 заболевания [2, 3]. Все исследователи сходятся во мнении, что самыми распространенными заболеваниями среди этой возрастной группы являются неинфекционные болезни (болезни системы кровообращения, онкологические болезни, сахарный диабет и др.).
Однако возрастающая роль инфекционных болезней в современном мире ставит перед мировым здравоохранением все новые задачи. На рубеже XXI в. из-за отсутствия сведений о бремени инфекционных болезней и инфекционно-опосредованной патологии у пациентов старше 60 лет у врачей возникают сложные проблемы в лечении больных пожилого и старческого возраста. Проблему усугубляют болезни преморбидного фона, изменяющие классические проявления даже хорошо известных болезней, и особенности течения патологических процессов в пожилом возрасте (субклиническое течение, атипичность проявлений, склонность к хронизации и вялотекущим процессам) [4, 5].
Большинство исследований инфекционной направленности в группе населения старше 60 лет касается вопросов иммунизации против гриппа [6-9]. Однако, как показывает практика, особый интерес у клиницистов вызывает течение хронических герпесвирусных инфекций у больных пожилого и старческого возраста, в частности ВЭБ-инфекции на фоне возрастающей значимости как первичной инфекции, так и ВЭБ-ассоциированных заболеваний в популяции в целом.
Известно, что в большинстве случаев заражение ВЭБ происходит в младшем детском и подростковом возрасте. По мнению P.G. Auwaerter (1999), острая ВЭБ-инфекция в виде инфекционного мононуклеоза диагностируется лишь у 3-10% больных старше 35 лет, что составляет 2-4 случая на 100 000 населения в год [10]. Однако истинная заболеваемость неизвестна из-за отсутствия эпидемиологических исследований в этой возрастной группе больных [11].
Описания течения первичной ВЭБ-инфекции у пациентов старше 65 лет в доступной нам литературе не найдено. Обзор литературы, посвященной описанию случаев инфекционного мононуклеоза у пожилых людей, представлен в таблице.
В отличие от детей у взрослых лихорадочный период инфекционного мононуклеоза длится дольше, длительное время сохраняются желтуха, лимфаденопатия и гепатомегалия [12, 13]. C.A. Horwitz и соавт. (1983) описали 27 случаев инфекционного мононуклеоза у больных в возрасте 40-72 лет. У 93% из них наблюдалась лихорадка, более чем в трети случаев (37%) продолжающаяся 2 нед. Более половины больных (52%) пришлось госпитализировать на длительный срок. Увеличение задней группы шейных лимфатических узлов обнаружили у 40% пожилых больных, передней группы - у 16%. В 44% случаев увеличения шейных лимфатических узлов не наблюдалось. Однако S.P. Dourakis и соавт. (2006) сообщили об острой ВЭБ-инфекции у 2 престарелых больных, протекающей без лихорадки, лимфаденопатии, фарингита и спленомегалии [11]. Ангина при первичной ВЭБ-инфекции в пожилом возрасте практически не встречается. В крайне редких случаях сроки ее появления сдвинуты на 3-6-е сутки болезни.
Выявляемое у трети пожилых больных повышение уровня билирубина крови (>2 мг/дл) и отклонение биохимических показателей функции печени вводят в заблуждение врачей, приводя к необоснованной диагностике желчнокаменной болезни [12, 14-16]. Некоторые авторы описывали случаи развития холестатического гепатита [15, 16]. В редких случаях как проявление острого тяжелого заболевания печени на фоне ВЭБ-инфекции может развиться фульминантная печеночная недостаточность с летальностью свыше 70%.
У пожилых больных инфекционным мононуклеозом обычно отсутствует лимфоцитоз, а число больных, в крови которых отсутствуют гетерофильные антитела, с возрастом увеличивается [12, 17-20]. A.S. Evans (1969) сообщил об обнаружении гетерофильных антител в крови 7,5% больных инфекционным мононуклеозом старше 40 лет. По данным C.A. Horwitz и соавт. (1983), у пожилых больных инфекционным мононуклеозом анти-EBV-VCA IgM, антиEBV-VCA IgG, анти-EBV EA-IgG и анти-EBV-EBNA выявлялись соответственно в 55,6; 88,9; 85,2 и 92,6% случаев.
У пациентов пожилого возраста изменения в крови появляются позже и сохраняются дольше - до 1-3 лет. Атипичные мононуклеары могут выявляться в крови в течение 3-6 мес, реже - в течение нескольких лет. Лейкопения выявляется у 10% больных. Нередко наблюдаются умеренная транзиторная тромбоцитопения, нормальная СОЭ.
Таким образом, у больных старше 40 лет инфекционный мононуклеоз протекает атипично, что нередко является основанием для расширенного, более глубокого обследования и выполнения зачастую неоправданных диагностических исследований, в том числе инвазивных [11-13, 18, 19]. Наиболее часто встречающимися ошибочными входящими диагнозами у пожилых и престарелых больных инфекционным мононуклеозом являются лейкоз, лимфома, холецистит, желчнокаменная болезнь, бронхопневмония, эндокардит, гепатит и синдром Гийена-Барре [10, 14, 18].
ВЭБ-инфекция ассоциирована с развитием B- и T-клеточной лимфомы и лимфогранулематоза, рака носоглотки и посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний [22, 23]. У части больных развивается хроническая активная форма ВЭБ-инфекции, проявляющаяся прогрессированием или рецидивами симптомов инфекционного мононуклеоза с вовлечением в процесс различных органов, высокой нагрузкой ВЭБ, сохраняющейся в течение длительного периода [24].
Лечение инфекционного мононуклеоза обычно симптоматическое. В большинстве случаев гепатит разрешается спонтанно. Мнения о целесообразности назначения глюкокортикостероидов при острой ВЭБ-инфекции противоречивы. Назначение противовирусных препаратов и глюкокортикостероидов вызывает лишь временное уменьшение выделения вируса из носоглотки без изменения клинической картины по сравнению с приемом плацебо [25].
Рекомендации в отношении данной больной
Назначение больной противовирусного лечения привело к быстрому исчезновению симптомов заболевания. Литературные данные свидетельствует о том, что поддерживающая терапия лежит в основе лечения пожилых больных инфекционным мононуклеозом (см. таблицу). Предположительный диагноз лимфомы, лейкоза, холедохолитиаза или лихорадки неясного генеза может отсрочить установление правильного диагноза и послужить основанием для выполнения неоправданных инвазивных исследований (эксцизионная биопсия, аспирационная биопсия костного мозга, биопсия лимфатических узлов и др. органов, бронхоскопия, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатикография) [12, 14]. В тех случаях, когда у пожилого больного подозревают лимфому, хронический лимфолейкоз, холестатическую желтуху и лихорадку неясного генеза, необходимо исключить инфекционный мононуклеоз. Следует выполнить анализ крови на антитела к ВЭБ, и если результат окажется отрицательным, а подозрение на инфекционный мононуклеоз сохранится, необходимо определить вирусную (ВЭБ) нагрузку с помощью ПЦР.
Приведенный случай доказывает эффективность противовирусной терапии тяжело протекающего заболевания у больных с ослабленным иммунитетом. У демонстрируемой больной выздоровление наступило в течение 1 недели. Наше наблюдение подчеркивает важную роль мультидисциплинарного подхода к обследованию пожилых больных с необычной клинической картиной.